SIKLOS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05.

Μηχανισμός δράσης

Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο. Η HbF παρεμβαίνει στον πολυμερισμό της HbS και έτσι αναστέλλει τη δρεπάνωση του ερυθρού αιμοσφαιρίου και με τη σειρά της μειώνει τα αγγειοαποφρακτικά επεισόδια και την αιμόλυση. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, υπήρξε σημαντική αύξηση της HbF σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά τη χρήση υδροξυκαρβαμίδης. Η αυξημένη HbF αυξάνει επίσης την επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα επίπεδα συνολικής αιμοσφαιρίνης και έτσι μειώνει την αναιμία σε αυτούς τους ασθενείς.

Αποδείχθηκε ότι η υδροξυκαρβαμίδη συνδέεται με τη δημιουργία νιτρικού οξειδίου, γεγονός που υποδηλώνει ότι το νιτρικό οξείδιο διεγείρει την παραγωγή της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί μια πρωτεϊνοκινάση και αυξάνει την παραγωγή της HbF. Άλλες γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις της υδροξυκαρβαμίδης, οι οποίες ενδέχεται να συμβάλλουν στις ωφέλιμες επιδράσεις της στο δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περιλαμβάνουν μείωση των ουδετεροφίλων, αύξηση του υδατικού περιεχομένου των ερυθροκυττάρων, αυξημένη παραμόρφωση των δρεπανοκυττάρων και αλλοιωμένη συγκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθήλιο.

Επιπλέον, η υδροξυκαρβαμίδη προκαλεί άμεση αναστολή στη σύνθεση του DNA δρώντας ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Εκτός από τη μη συνεπή συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του ποσοστού κρίσεων και στην αύξηση της HbF, η κυτταρομειωτική επίδραση της υδροξυκαρβαμίδης, ιδιαίτερα η μείωση των ουδετεροφίλων, ήταν ο παράγοντας με την ισχυρότερη συσχέτιση με το μειωμένο ποσοστό κρίσεων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε όλες σχεδόν τις κλινικές μελέτες που διεξάγονται για το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η υδροξυκαρβαμίδη μείωσε τη συχνότητα αγγειοαποφρακτικών επεισοδίων κατά 40% έως 80% σε παιδιά και ενήλικες. Η ίδια μείωση παρατηρήθηκε και στον αριθμό των εισαγωγών σε νοσοκομείο και στον αριθμό των ημερών νοσηλείας στις ομάδες ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Σε αρκετές μελέτες ήταν επίσης μειωμένη και η ετήσια συχνότητα του οξέος θωρακικού συνδρόμου κατά 25 έως 68% με υδροξυκαρβαμίδη. Το οξύ θωρακικό σύνδρομο είναι μια συχνή, απειλητική για τη ζωή επιπλοκή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου και χαρακτηρίζεται από πόνο στο θώρακα ή πυρετό ή δύσπνοια με πρόσφατη διήθηση στην ακτινογραφία θώρακα.

Παρατηρήθηκε παρατεταμένη κλινική ωφέλεια σε όσους ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη για περισσότερο από 8 έτη.

Στους 1 906 ασθενείς που συμπεριλαμβάνονται στη μελέτη κοόρτης ESCORT HU, μετά από δώδεκα και είκοσι τέσσερις μήνες θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη και σε σύγκριση με την έναρξη, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του επιπέδου Hb (+1,4 g/dL και 1,5 g/dL) και του ποσοστού HbF (+14,65% και 15%). Παράλληλα, μετά από ένα έτος θεραπείας, υπήρχε σημαντική μείωση στον αριθμό επώδυνων κρίσεων με διάρκεια >48 ωρών (-40% σε παιδιά και -50% σε ενήλικες), επεισοδίων ACS (-68% σε παιδιά και -57% σε ενήλικες) και νοσηλειών (44% σε παιδιά και -45% σε ενήλικες), ενώ το ποσοστό των ασθενών στους οποίους απαιτήθηκε μετάγγιση αίματος μειώθηκε κατά 50%. Το προφίλ ασφαλείας της υδροξυκαρβαμίδης σε ενήλικες και παιδιά που παρατηρήθηκε στην ESCORT-HU συνάδει με προηγούμενα δημοσιευμένα δεδομένα χωρίς νέο κίνδυνο (Montalembert 2021).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη δοκιμή NOHARM (Opoka 2017), παιδιά μέσης ηλικίας 2,2 ετών (από 1 έως 3,99 ετών) τυχαιοποιήθηκαν σε υδροξυκαρβαμίδη (n=104) ή εικονικό φάρμακο (n=104). Η θεραπεία χορηγούνταν μία φορά ημερησίως στα 20 ± 2,5 mg/kg για 12 μήνες. Μια σύνθετη κλινική έκβαση που σχετίζεται με τη ΔΑ (επώδυνη αγγειοαποφρακτική κρίση, δακτυλίτιδα, οξύ θωρακικό σύνδρομο, εγκλωβισμός σπλήνα ή μετάγγιση αίματος) ήταν λιγότερο συχνή με την υδροξυουρία (45%) από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (69%, p=0,001). Όσον αφορά τον κίνδυνο αυξημένης λοίμωξης σε παιδιά με φαρμακευτικά προκαλούμενη ουδετεροπενία, ήταν σπάνια στην NOHARM και δεν διέφερε μεταξύ της θεραπείας με υδροξυουρία και της θεραπείας με το εικονικό φάρμακο.

Στο τέλος της δοκιμής NOHARM, τα παιδιά εγγράφηκαν στη δοκιμή επέκτασης NOHARM (John 2020) και αντιστοιχίστηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 να λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή τυπική δόση (μέση [±SD], 20±5 mg ανά κιλό ανά ημέρα) ή να αυξάνεται κλιμακωτά η υδροξυκαρβαμίδη στη μέγιστη ανεκτή δόση. Τυχαιοποιήθηκαν 187 παιδιά: 94 (ηλικίας 4,6 ± 1.0) στην ομάδα σταθερής δόσης (19,2±1,8 mg /kg/d) και 93 (ηλικίας 4,8 ± 0,9) στην ομάδα κλιμάκωσης της δόσης (29,5±3,6 mg/kg/d). Μετά από 18 μήνες, στην ομάδα κλιμάκωσης βρέθηκε αύξηση του επιπέδου Hb (+0,3 g/dL) και του ποσοστού HbF (+8%).

Τα κλινικά ανεπιθύμητα συμβάντα οποιουδήποτε βαθμού ήταν σημαντικά πιο συχνά στην ομάδα σταθερής δόσης, συμπεριλαμβανομένων όλων των συμβάντων που σχετίζονται με το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (245 έναντι 105) και συγκεκριμένων συμβάντων: επώδυνες αγγειοαποφρακτικές κρίσεις (200 έναντι 86) και οξύ θωρακικό σύνδρομο ή πνευμονία (30 έναντι 8). Ο αριθμός των βασικών ιατρικών παρεμβάσεων ήταν επίσης μικρότερος στην ομάδα κλιμάκωσης της δόσης από ό,τι στην ομάδα σταθερής δόσης, τόσο για τις μεταγγίσεις (34 έναντι 116) όσο και για τις νοσηλείες (19 έναντι 90).

Στα βρέφη με SS/Sb0 ηλικίας 9-23 μηνών, αναφέρθηκε μείωση των επεισοδίων πόνου (-52%, 177 συμβάντα έναντι 375), της δακτυλίτιδας (-80%, 24 έναντι 123), του οξέος θωρακικού συνδρόμου (8 έναντι 27) και των νοσηλειών (- 28%, 232 έναντι 324) με την υδροξυκαρβαμίδη (n=96) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=97) αντίστοιχα στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή Baby Hug. Σε 25 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 1 έτος στην μη ελεγχόμενη ESCORT HU για 1 έτος σε σύγκριση με 1 έτος πριν από τη συμμετοχή (n=25), μείωση των επώδυνων αγγειοαποφρακτικών κρίσεων: -42% και των νοσηλειών -55%.

Ο λόγος οφέλους-κινδύνου σε αυτόν τον πληθυσμό και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια μένει να επιβεβαιωθούν.

Στην μη ελεγχόμενη κοόρτη ESCORT HU, ένα υποσύνολο 27 παιδιατρικών ασθενών με σοβαρή χρόνια αναιμία που έλαβαν Υδροξυκαρβαμίδη για 12 μήνες είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 7 g/dL κατά την έναρξη. Από αυτούς, μόνο 6 (22%) ασθενείς είχαν επίπεδα κάτω των 7 g /dL τον 12ο Μήνα. Ενώ υπήρχε η πλειονότητα των ασθενών (56%) που είχαν αλλαγή από την αρχική τιμή ίση με ή περισσότερο από 1 g/dL, λόγω του μεγάλου ποσοστού ελλιπών δεδομένων, πιθανότητας παλινδρόμησης στο μέσο όρο και του γεγονότος ότι δεν μπορούσε να αποκλειστεί ένα αποτέλεσμα μεταγγίσεων, δεν μπορούν να εξαχθούν ισχυρά συμπεράσματα αποτελεσματικότητας από αυτήν την μη ελεγχόμενη μελέτη.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/L να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mg.h/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mg.h/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυκαρβαμίδης είναι σχεδόν πλήρης όπως μετράται σε ενδείξεις άλλες πλην του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου.

Κατανομή

Η υδροξυκαρβαμίδη κατανέμεται ταχέως σε όλο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται στο περιτοναϊκό υγρό και τον ασκίτη και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και στα ερυθροκύτταρα. Ο υπολογιζόμενος όγκος κατανομής της υδροξυκαρβαμίδης προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος. Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης που ρυθμίζεται για τη βιοδιαθεσιμότητα είναι 0,57 L/kg σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (που αντιστοιχεί περίπου σε 72 και 90 L σε παιδιά και ενήλικες, αντίστοιχα). Ο βαθμός σύνδεσης της υδροξυκαρβαμίδης σε πρωτεΐνες δεν είναι γνωστός.

Βιομετασχηματισμός

Οι οδοί βιομετασχηματισμού καθώς και οι μεταβολίτες δεν έχουν χαρακτηριστεί απολύτως. Η ουρία είναι ένας μεταβολίτης της υδροξυκαρβαμίδης.

Η υδροξυκαρβαμίδη στα 30, 100 και 300 µM δεν μεταβολίζεται in vitro από τα κυτοχρώματα P450 των μικροσωμάτων του ανθρώπινου ήπατος. Σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 µM, η υδροξυκαρβαμίδη δεν διεγείρει την in vitro δράση της ATPάσης της ανθρώπινης ανασυνδυασμένης γλυκοπρωτεΐνης P (PGP), υποδηλώνοντας ότι η υδροξυκαρβαμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα της PGP. Επομένως, δεν θα πρέπει να αναμένεται αλληλεπίδραση στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με ουσίες που είναι υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P450 ή της γλυκοπρωτεΐνης P.

Αποβολή

Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περίπου 60% της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης ανιχνεύτηκε στα ούρα σε σταθερή κατάσταση. Σε ενήλικες η συνολική κάθαρση που ρυθμίστηκε για βιοδιαθεσιμότητα ήταν 9,89 L/ώρα (0,16 L/ώρα/kg) εκ των οποίων 5,64 και 4,25 L/ώρα με νεφρική και μη νεφρική κάθαρση, αντίστοιχα. Η αντίστοιχη αξία για τη συνολική κάθαρση σε παιδιά ήταν 7,25 L/ώρα (0,20 L/ώρα/kg) με 2,91 και 4,34 L/ώρα μέσω των νεφρικών και μη νεφρικών οδών.

Σε ενήλικες με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η μέση αθροιστική απέκκριση της υδροξυκαρβαμίδης από τα ούρα ήταν 62% της χορηγούμενης δόσης στις 8 ώρες και επομένως υψηλότερη από ότι σε καρκινοπαθείς (35-40%).

Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο η αποβολή της υδροξυκαρβαμίδης έγινε με ημίσεια ζωή περίπου έξι έως επτά ωρών, δηλαδή μεγαλύτερη από ότι αναφέρεται σε άλλες ενδείξεις.

Γηριατρικοί ασθενείς, φύλο, φυλή

Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω της ηλικίας (εκτός των παιδιατρικών ασθενών), του φύλου ή της φυλής.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η συστηματική έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια όπως με την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα και ο φανερός όγκος κατανομής που σχετιζόταν με το σωματικό βάρος ήταν καλά ανεκτά ανάμεσα στις ηλικιακές ομάδες. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και η ποσοστιαία αναλογία της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ήταν αυξημένα στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η ημίσεια ζωή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη και η συνολική κάθαρση που σχετιζόταν με το βάρος του σώματος ελαφρώς υψηλότερη από ότι στους ενήλικες ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς είναι οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται η μείωση της δοσολογίας του Υδροξυκαρβαμίδη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανοιχτή μελέτη μίας μόνο δόσης σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (YanJHatal, 2005), αποτιμήθηκε η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υδροξυκαρβαμίδης. Ασθενείς με φυσιολογική (κάθαρση κρεατινίνης CrCl > 80 mL/λεπτό), ήπια (CrCl 60 - 80 mL/λεπτό), μέτρια (CrCl 30 - 60 mL/λεπτό), ή σοβαρή (<30 mL/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν υδροξυκαρβαμίδη ως μία μονή δόση των 15 mg/kg σωμ. βάρους χρησιμοποιώντας καψάκια των 200 mg, των 300 mg ή των 400 mg. Σε ασθενείς των οποίων η CrCl ήταν κάτω από 60 mL/λεπτό ή ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη ήταν περίπου κατά 64% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όπως αξιολογήθηκε σε μια περαιτέρω μελέτη, σε ασθενείς με CrCl <60 mL/λεπτό η περιοχή κάτω από την καμπύλη ήταν περίπου κατά 51% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με CrCl ≥60 mL/λεπτό, κάτι που υποδηλώνει ότι μείωση της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης κατά 50% ενδέχεται να είναι κατάλληλη σε ασθενείς με CrCl < 60 mL/λεπτό. Η αιμοδιύλιση μείωσε την έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη κατά 33% (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν ειδική καθοδήγηση για ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά, λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Υδροξυκαρβαμίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις). Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05. ### Μηχανισμός δράσης Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η…

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/L να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με…