MAVACAMTEN
**Φαρμακοδυναμική** Mavacamten είναι ένας αναστολέας της μυοσίνης για την πρόληψη της μυϊκής υπερσυστολής. Συνδέεται με τη μυοσίνη και αναστέλλει την αλληλεπίδραση μυοσίνης με ακτίνη σε διάφορα στάδια του θερμομηχανικού κύκλου. Μελέτες μηχανισμού δείχνουν ότι η mavacamten μπορεί …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Mavacamten είναι ένας αναστολέας της μυοσίνης για την πρόληψη της μυϊκής υπερσυστολής. Συνδέεται με τη μυοσίνη και αναστέλλει την αλληλεπίδραση μυοσίνης με ακτίνη σε διάφορα στάδια του θερμομηχανικού κύκλου. Μελέτες μηχανισμού δείχνουν ότι η mavacamten μπορεί να αναστείλει τη μυοσίνη τόσο στην ενεργή όσο και στην χαλαρή της μορφή, ανακουφίζοντας έτσι αποτελεσματικά την υπερβολική ισχύ του σαρκομεριδίου, ένα χαρακτηριστικό της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.
Στη μελέτη EXPLORER-HCM, οι ασθενείς πέτυχαν μειώσεις στην μέση συστολική πίεση κατά την ηρεμία και την προκλητή (Valsalva) κλίση LVOT (απόφραξη αριστεράς κοιλιακής εξόδου) εντός 4 εβδομάδων, οι οποίες διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της 30-εβδομάδης μελέτης. Στην 30η εβδομάδα, οι μέσες (Τυπική Απόκλιση) αλλαγές από την αρχική γραμμή στις κλίσεις LVOT κατά την ηρεμία και Valsalva ήταν -39 (29) mmHg και -49 (34) mmHg, αντίστοιχα, για την ομάδα CAMZYOS και -6 (28) mmHg και -12 (31) mmHg, αντίστοιχα, για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι μειώσεις στην κλίση Valsalva LVOT συνοδεύτηκαν από μειώσεις στο LVEF (κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας), γενικά εντός του φυσιολογικού εύρους. Οκτώ εβδομάδες μετά τη διακοπή του CAMZYOS, το μέσο LVEF και οι κλίσεις Valsalva LVOT ήταν παρόμοιες με την αρχική γραμμή.
Οι ηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις της καρδιακής δομής έδειξαν μια μέση (Τυπική Απόκλιση) μείωση από την αρχική γραμμή στην 30η εβδομάδα στη δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας (LVMI) στην ομάδα mavacamten (-7.4 [17.8] g/m²) σε σύγκριση με αύξηση στο LVMI στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (8.9 [15.3] g/m²). Υπήρξε επίσης μια μέση (Τυπική Απόκλιση) μείωση από την αρχική γραμμή στον δείκτη όγκου αριστερού κόλπου (LAVI) στην ομάδα mavacamten (-7.5 [7.8] mL/m²) σε σύγκριση με καμία αλλαγή στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (-0.1 [8.7] mL/m²). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Παρατηρήθηκε μείωση σε έναν βιοδείκτη καρδιακής πίεσης, το NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), εντός 4 εβδομάδων, η οποία διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της θεραπείας. Στην 30η εβδομάδα σε σύγκριση με την αρχική γραμμή, η μείωση στο NT-proBNP μετά τη θεραπεία με mavacamten ήταν 80% μεγαλύτερη από ό,τι για το εικονικό φάρμακο (αναλογία γεωμετρικών μέσων μεταξύ των δύο ομάδων, 0.20 [95% Διάστημα Εμπιστοσύνης: 0.17, 0.24]). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν πολλαπλές δόσεις mavacamten, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTc ανάλογη με τη συγκέντρωση σε δόσεις έως 25 mg μία φορά την ημέρα. Δεν έχουν παρατηρηθεί οξείες αλλαγές QTc σε παρόμοιες εκθέσεις κατά τη διάρκεια μελετών εφάπαξ δόσης. Ο μηχανισμός της επίδρασης παράτασης του QT είναι άγνωστος. Μια μετα-ανάλυση σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με HCM (Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια) δεν υποδηλώνει κλινικά σχετικές αυξήσεις στο διάστημα QTc στο θεραπευτικό εύρος έκθεσης. Στην HCM, το διάστημα QT μπορεί να είναι εγγενώς παρατεταμένο λόγω της υποκείμενης νόσου, σε συνδυασμό με κοιλιακή βηματοδότηση, ή σε συνδυασμό με φάρμακα με δυνατότητα παράτασης του QT που χρησιμοποιούνται συχνά στον πληθυσμό HCM. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης mavacamten με φάρμακα που παρατείνουν το QT ή σε ασθενείς με μεταλλάξεις στα κανάλια καλίου που οδηγούν σε μακρύ διάστημα QT δεν έχει χαρακτηριστεί.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μυοσίνη είναι μια οικογένεια ενζύμων που μπορεί να παράγει μηχανική ισχύ μέσω μιας ATP-ρυθμιζόμενης κυκλικής αλληλεπίδρασης με την ακτίνη. Όταν το ATP συνδέεται στην κεφαλή της μυοσίνης, υδρολύεται σε ADP και οργανοφωσφορικό άλας μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας της μυοσίνης ATPase, και η ενέργεια που παράγεται από την αντίδραση αποθηκεύεται στην κεφαλή της μυοσίνης. Καθώς το οργανοφωσφορικό άλας διαχωρίζεται από τη μυοσίνη, αυτή μετατοπίζεται σε μια ισχυρή κατάσταση σύνδεσης με την ακτίνη, δημιουργώντας έτσι ένα σύμπλεγμα μυοσίνης-ακτίνης, γνωστό και ως “διασταύρωση”. Ο διαχωρισμός του οργανοφωσφορικού αλάτος προκαλεί επίσης μια διαμορφωτική αλλαγή στη μυοσίνη που δημιουργεί τάση στη γέφυρα ακτίνης-μυοσίνης, η οποία μπορεί να απελευθερωθεί μόνο αφού τα νήματα ακτίνης και μυοσίνης ολισθήσουν το ένα πάνω στο άλλο, κονταίνοντας έτσι το σαρκομερίδιο και προκαλώντας μυϊκή σύσπαση. Μόλις ολοκληρωθεί η ολίσθηση, το ADP απελευθερώνεται για να προκαλέσει περαιτέρω κίνηση της κεφαλής της μυοσίνης. Παρόλο που αυτή η κίνηση που προκαλείται από την απελευθέρωση ADP είναι μικρή και απίθανο να συμβάλλει στην κίνηση του σαρκομεριδίου, οι ερευνητές έχουν υποθέσει ότι αυτή η κίνηση είναι πιθανώς απαραίτητη για τον περιορισμό της ταχύτητας ολίσθησης της ακτίνης. Τέλος, η μυοσίνη συνδέεται με ένα νέο μόριο ATP για να ξεκινήσει ξανά ο χημικομηχανικός κύκλος.
Mavacamten μειώνει την υπερσυστολή του σαρκομεριδίου δρώντας ως αλλοστερικός και αναστρέψιμος ρυθμιστής της βήτα-καρδιακής ισομορφής της μυοσίνης για να μειώσει την ATPase δραστηριότητά της, μειώνοντας έτσι τη διασταύρωση ακτίνης-μυοσίνης. Συγκεκριμένα, η mavacamten αναστέλλει την απελευθέρωση φωσφορικού, το βηματοδότη του κύκλου, χωρίς να επηρεάζει τον ρυθμό απελευθέρωσης ADP στην ακτίνη-συνδεδεμένη μυοσίνη. Επιπλέον, η mavacamten αναστέλλει τη σύνδεση της ADP-συνδεδεμένης μυοσίνης με την ακτίνη, καθώς και την απελευθέρωση ADP, για να προετοιμάσει την κεφαλή της μυοσίνης για έναρξη κύκλου. Πρόσφατα, ανακαλύφθηκε επίσης ότι όταν η μυοσίνη δεν βρίσκεται στην ενεργή της κατάσταση για αλληλεπίδραση με την ακτίνη, υπάρχει σε ισορροπία μεταξύ 2 ενεργειακά αποταμιευτικών καταστάσεων: μια διαταραγμένη χαλαρή κατάσταση, όπου η αλληλεπίδραση μεταξύ ακτίνης και μυοσίνης ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες του λεπτού νηματίου, και μια υπερ-χαλαρή κατάσταση, όπου η σημαντική αλληλεπίδραση κεφαλή-με-κεφαλή της μυοσίνης επιμηκύνει τον ρυθμό κύκλου εργασιών του ATP. Η σύνδεση της mavacamten με τη μυοσίνη μπορεί να μετατοπίσει την ισορροπία προς την υπερ-χαλαρή κατάσταση, ασκώντας αποτελεσματικά τόσο βασική όσο και ακτινικά ενεργοποιημένη αναστολή ATP.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η mavacamten έχει εκτιμώμενη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα τουλάχιστον 85% και Tmax (χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης) 1 ώρας.
Οι εκθέσεις mavacamten (AUC) αυξήθηκαν έως και 220% σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική ανεπάρκεια. Η επίδραση της σοβαρής (Child-Pugh C) ηπατικής ανεπάρκειας είναι άγνωστη.
Μετά από εφάπαξ δόση 25 mg ραδιοσημασμένης mavacamten, ανακτήθηκε το 7% της δόσης στα κόπρανα (1% αμετάβλητο) και το 85% στα ούρα (3% αμετάβλητο).
Μέσω της χρήσης μιας απλής 4-ειδών (ποντίκι, αρουραίος, σκύλος και μακάκος cynomolgus) αλλομετρικής κλιμάκωσης του όγκου κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας στο αίμα, ο ανθρώπινος όγκος κατανομής της mavacamten προβλέπεται να είναι 9.5 L/kg.
Mavacamten εμφανίζει μακρύ τελικό χρόνο ημίσειας ζωής και επομένως χαμηλή κάθαρση, με εκτιμώμενη κάθαρση πλάσματος χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ηπατοκύτταρα μικρότερη από 4.9 mL/min/kg. Υποθέτοντας ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος, χρησιμοποιώντας απλή αλλομετρική κλιμάκωση της κάθαρσης του αίματος χωρίς δέσμευση από ποντίκι, αρουραίο, σκύλο και μακάκο cynomolgus, η κάθαρση πλάσματος στον άνθρωπο της mavacamten εκτιμάται σε 0.51 mL/min/kg.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της mavacamten με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 97% και 98%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Mavacamten μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%), και CYP2C9 (8%).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Mavacamten έχει μεταβλητό τελικό t1/2 (χρόνο ημίσειας ζωής) που εξαρτάται από τη μεταβολική κατάσταση του CYP2C19. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της mavacamten είναι 6-9 ημέρες σε φυσιολογικούς μεταβολιστές CYP2C19 (NMs), ο οποίος παρατείνεται σε CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές (PMs) σε 23 ημέρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
- Κωδικός: QX45B99R3J
- Όνομα: MAVACAMTEN
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]: Αναστολείς Καρδιακής Μυοσίνης
Mavacamten είναι ένας Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης. Ο μηχανισμός δράσης της mavacamten είναι ως Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης.
- Όνομα: MAVACAMTEN
- Κατηγορίες: Αναστολείς Καρδιακής Μυοσίνης [MoA]; Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης [EPC]