MAVACAMTEN
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για την θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, λοιπά καρδιολογικά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB24 ### Μηχανισμός δράσης Το mavacamten είναι ένας **εκλεκτικός, αλλοστερικός και αναστρέψιμος αναστολέας της καρδιακής μυοσίνης**.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
I42 Μυοκαρδιοπάθεια
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς γεύματα, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
- Δόση έναρξης: 5 mg άπαξ ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Η τιτλοποίηση καθοδηγείται από την κλινική ανταπόκριση (μείωση της κλίσης πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva) και τη διατήρηση LVEF ≥ 50%. Για τους ασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας CYP2C19, η μέγιστη δόση είναι 5 mg. Για άλλους φαινότυπους CYP2C19, η μέγιστη δόση είναι 15 mg. Η αξιολόγηση της ανταπόκρισης γίνεται στις 4, 8 και 12 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 3 ή 6 μήνες, ανάλογα με το LVEF. Εάν το LVEF < 50%, η θεραπεία διακόπτεται για 4 εβδομάδες και επανεκκινείται με τη χαμηλότερη δόση μόλις το LVEF επανέλθει σε ≥ 50%. Οριστική διακοπή εάν LVEF < 50% δύο φορές με 2,5 mg ημερήσια δόση. Δεν συνιστώνται αυξήσεις της δόσης σε ασθενείς με συνοδό νόσημα που μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της συστολικής λειτουργίας.
-
Άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19Δόση2,5 mg άπαξ ημερησίωςΜέγ. δόση5 mg άπαξ ημερησίωςΗ δόση έναρξης είναι 2,5 mg από στόματος άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι 5 mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί για πρώιμη κλινική ανταπόκριση μέσω μέτρησης της κλίσης πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) με χειρισμό Valsalva 4 και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
-
Άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19Δόση5 mg άπαξ ημερησίωςΜέγ. δόση15 mg άπαξ ημερησίωςΗ δόση έναρξης είναι 5 mg από στόματος άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι 15 mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί για πρώιμη κλινική ανταπόκριση μέσω μέτρησης της κλίσης πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva 4 και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
-
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στην τυπική δόση και σχήμα τιτλοποίησης.
-
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (eGFR 30-89 ml/min/1,73 m2).
-
Νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση, καθώς δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
-
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)Δόση2,5 mgΗ δόση έναρξης πρέπει να είναι 2,5 mg (Child-Pugh A και B), καθώς η έκθεση στο mavacamten είναι πιθανό να είναι αυξημένη.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή)Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δόση, καθώς δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Παιδιά (<12 ετών)Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται λόγω πιθανών ανησυχιών για την ασφάλεια.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
-
Μη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψηςΠληθυσμόςγυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
-
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4Πληθυσμόςασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 και μη προσδιορισμένο φαινότυπο CYP2C19
-
Συγχορήγηση με συνδυασμό ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Συστολική δυσλειτουργία που ορίζεται ως LVEF < 50% με παρουσία συμπτωμάτωνΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρό συνοδό νόσημα (π.χ. λοίμωξη, αρρυθμία) ή που υποβάλλονται σε μείζονα καρδιακή χειρουργική επέμβασηΤο mavacamten μειώνει το LVEF και μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια. Μπορεί να καταστεί αναγκαία η προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
-
Κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας ή απώλειας της ανταπόκρισης λόγω αλληλεπιδράσεωνΗ έναρξη ή αύξηση δόσης ισχυρού/μέτριου αναστολέα CYP3A4 ή αναστολέα CYP2C19 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Η διακοπή ή μείωση δόσης αναστολέα CYP3A4/CYP2C19 μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια ανταπόκρισης. Η έναρξη επαγωγέα CYP3A4/CYP2C19 μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια ανταπόκρισης. Η διακοπή επαγωγέα CYP3A4/CYP2C19 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
Αλληλεπιδράσεις με CYP3A4/CYP2C19αντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 και μη προσδιορισμένο φαινότυπο CYP2C19 που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4Η συγχορηγούμενη θεραπεία αντενδείκνυται.
-
Αλληλεπιδράσεις με CYP3A4/CYP2C19αντένδειξηΗ συγχορηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 αντενδείκνυται.
-
Προσαρμογή δόσης και παρακολούθηση λόγω αλληλεπιδράσεωνπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που ξεκινούν, διακόπτουν ή αλλάζουν δόση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C19 ή του CYP3A4Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mavacamten και/ή στενή παρακολούθηση. Δεν συνιστάται η διαλείπουσα χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
-
Ταυτόχρονη χρήση αρνητικών ινοτρόπωνπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν δισοπυραμίδη ή β-αποκλειστές σε συνδυασμό με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί.
-
ΕμβρυοτοξικότητααντένδειξηΠληθυσμόςέγκυες γυναίκεςΥπόνοιες για τοξικότητα στο έμβρυο. Το Mavacamten αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
-
ΕμβρυοτοξικότητααντένδειξηΠληθυσμόςγυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΟι γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο, να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΤο φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ανά καψάκιο και θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Νέο αρνητικό ινότροπο ή αύξηση δόσης αρνητικού ινοτρόπουπαρακολούθησηΑπαιτείται στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση LVEFΣύστασηΕφαρμογή στενής ιατρικής επίβλεψης με παρακολούθηση του LVEF μέχρι την επίτευξη σταθερών δόσεων και κλινικής ανταπόκρισης.
-
Συνδυασμένη χρήση ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ισχυρού αναστολέα του CYP3A4αντένδειξηΑντενδείκνυταιΣύστασηΑντενδείκνυται.
-
Ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. τικλοπιδίνη, φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπαρακολούθησηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης mavacamtenΣύστασηΠαρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. τικλοπιδίνη, φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19προσοχήΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΞεκινήστε τη χορήγηση mavacamten με δόση 2,5 mg. Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 15 mg στα 5 mg και από τα 10 mg και 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, σεριτινίμπη, ιδελαλισίμπη, τουκατινίμπη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποαντένδειξηΑντενδείκνυταιΣύστασηΑντενδείκνυται.
-
Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, σεριτινίμπη, ιδελαλισίμπη, τουκατινίμπη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, ομεπραζόλη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπαρακολούθησηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, ομεπραζόλη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19προσοχήΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 5 mg. Εάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριου αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα επίπεδο δόσης ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπροσοχήΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΕάν ο ασθενής λαμβάνει κάποιο φάρμακο κατά την έναρξη του mavacamten, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg. Εάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριου αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: εάν οι ασθενείς λαμβάνουν δόση mavacamten των 5 mg, η δόση τους θα πρέπει να μειωθεί σε 2,5 mg ή εάν λαμβάνουν δόση 2,5 mg θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία για 4 εβδομάδες. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ασθενής αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. σιμετιδίνη, σιταλοπράμη, ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπαρακολούθησηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ασθενής αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. σιμετιδίνη, σιταλοπράμη, ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΕάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ασθενής αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. σιμετιδίνη, εσομεπραζόλη, ομεπραζόλη, παντοπραζόλη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπροσοχήΑύξηση συγκέντρωσης mavacamtenΣύστασηΕάν ο ασθενής λαμβάνει κάποιο φάρμακο κατά την έναρξη του mavacamten, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg. Εάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: εάν οι ασθενείς λαμβάνουν δόση mavacamten των 5 mg, η δόση τους θα πρέπει να μειωθεί σε 2,5 mg ή εάν λαμβάνουν δόση 2,5 mg θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία για 4 εβδομάδες. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ασθενής αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. σιμετιδίνη, εσομεπραζόλη, ομεπραζόλη, παντοπραζόλη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης mavacamtenΣύστασηΕάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Ισχυρός επαγωγέας του CYP2C19, ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, εφαβιρένζη, υπερικό το διάτρητο)αντένδειξηΜειωμένη αποτελεσματικότητα mavacamten, δεν συνιστάται συγχορήγησηΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται. Εάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία). Η μέγιστη δόση είναι 5 mg (για φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας). Εάν διακοπή ή μείωση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα: Για ανεπαρκείς μεταβολιστές, μειώστε τη δόση mavacamten από 5 mg σε 2,5 mg ή διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Για άλλους φαινότυπους, μειώστε το mavacamten κατά ένα επίπεδο δόσης εάν οι χορηγούμενες δόσεις είναι 5 mg ή υψηλότερες. Διατηρήστε τη δόση του mavacamten εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Σε όλες τις περιπτώσεις παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP2C19 (π.χ. λετερμοβίρη, νορεθινδρόνη, πρεδνιζόνη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπαρακολούθησηΜειωμένη αποτελεσματικότητα mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP2C19 (π.χ. λετερμοβίρη, νορεθινδρόνη, πρεδνιζόνη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΜειωμένη αποτελεσματικότητα mavacamtenΣύστασηΕάν έναρξη της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία). Εάν διακοπή ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα: Μειώστε το mavacamten κατά ένα επίπεδο δόσης εάν οι χορηγούμενες δόσεις είναι 5 mg ή υψηλότερες. Διατηρήστε τη δόση του mavacamten εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP3A4 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 ή άγνωστο φαινότυποπαρακολούθησηΜειωμένη αποτελεσματικότητα mavacamtenΣύστασηΕάν έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία). Εάν διακοπή ή μείωση της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα: Μειώστε τη δόση του mavacamten σε 2,5 mg ή διακόψτε τη θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP3A4 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19παρακολούθησηΜειωμένη αποτελεσματικότητα mavacamtenΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Δοσολογία).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ζάλη
- Συγκοπή
- Συστολική δυσλειτουργία (LVEF < 50% με ή χωρίς συμπτώματα)
- Δύσπνοια
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνήΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνήΖάληΝευρικό
-
ΣυχνήΣυγκοπήΝευρικό
-
ΣυχνήΣυστολική δυσλειτουργία (LVEF < 50% με ή χωρίς συμπτώματα)Καρδιακές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο Mavacamten αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Υπάρχουν υπόνοιες ότι το mavacamten προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο. Το Mavacamten θα πρέπει να διακοπεί 6 μήνες πριν από τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης. Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος, το mavacamten πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να παρέχονται ιατρικές συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων στο έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΟι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mavacamten.Δεν είναι γνωστό εάν το mavacamten ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των αγνώστων ανεπιθύμητων επιδράσεων του mavacamten στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του mavacamten στην ανθρώπινη γονιμότητα.Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς ως προς την γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών ζώων.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- αγγειοπνευμογαστρική αντίδραση
- υπόταση
- ασυστολία
- μείωση του LVEF
- συστολική δυσλειτουργία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα για την θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, λοιπά καρδιολογικά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB24
Μηχανισμός δράσης
Το mavacamten είναι ένας εκλεκτικός, αλλοστερικός και αναστρέψιμος αναστολέας της καρδιακής μυοσίνης. Το mavacamten ρυθμίζει τον αριθμό των κεφαλών της μυοσίνης που μπορούν να εισέλθουν σε κατάσταση παραγωγής ενέργειας, μειώνοντας έτσι (ή εξομαλύνοντας, στην περίπτωση της HCM) την πιθανότητα δυναμοπαραγωγικού συστολικού και υπολειπόμενου διαστολικού σχηματισμού εγκάρσιων γεφυρών. Το mavacamten μετατοπίζει επίσης τον συνολικό πληθυσμό μυοσίνης προς μια κατάσταση υπερχαλάρωσης μειωμένης κατανάλωσης ενέργειας, η οποία ωστόσο είναι επιστρατεύσιμη. Ο υπέρμετρος σχηματισμός εγκάρσιων γεφυρών και η απορρύθμιση της κατάστασης υπερχαλάρωσης της μυοσίνης είναι μηχανιστικά χαρακτηριστικά της HCM, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε υπερσυσταλτικότητα, διαταραχή της χαλάρωσης, πλεονάζουσα κατανάλωση ενέργειας και τοιχωματική τάση του μυοκαρδίου. Σε ασθενείς με HCM, η αναστολή της καρδιακής μυοσίνης με το mavacamten ομαλοποιεί τη συσταλτικότητα, μειώνει τη δυναμική απόφραξη του LVOT και βελτιώνει τις πιέσεις πλήρωσης της καρδιάς.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
LVEF Στη μελέτη EXPLORER-HCM, το μέσο (SD) LVEF ηρεμίας κατά την έναρξη ήταν 74% (6) και στα δύο σκέλη θεραπείας. Οι μειώσεις στη μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη του LVEF ήταν -4% (95% CI: -5,3, -2,5) στο σκέλος του mavacamten και 0% (95% CI: -1,2, 1,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 30 εβδομάδων. Την Εβδομάδα 38, έπειτα από διακοπή του mavacamten για διάστημα 8 εβδομάδων, η μέση τιμή του LVEF ήταν παρόμοια με την αρχική τιμή και στα δύο σκέλη θεραπείας.
Απόφραξη του LVOT Στη μελέτη EXPLORER-HCM, οι ασθενείς πέτυχαν μειώσεις στη μέση κλίση πίεσης στο LVOT σε κατάσταση ηρεμίας και επί πρόκλησης (Valsalva) έως την εβδομάδα 4, οι οποίες διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 30 εβδομάδων της μελέτης. Την εβδομάδα 30, η μέση μεταβολή της κλίσης πίεσης στο LVOT σε κατάσταση ηρεμίας και με χειρισμό Valsalva σε σχέση με την έναρξη ήταν -39 (95% CI: -44,0, -33,2) mmHg και -49 (95% CI: -55,4, -43,0) mmHg, αντίστοιχα, για το σκέλος του mavacamten και -6 (95% CI: -10,5, -0,5) mmHg και -12 (95% CI: -17,6, -6,6) mmHg, αντίστοιχα, για το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 38, έπειτα από περίοδο έκπλυσης του mavacamten 8 εβδομάδων, οι μέσες τιμές του LVEF και της κλίσης πίεσης στο LVOT ήταν παρόμοιες με τις αρχικές τιμές και στα δύο σκέλη θεραπείας.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Στην HCM, μπορεί να υπάρχει εγγενής παράταση του διαστήματος QT λόγω της υποκείμενης νόσου, συσχετιζόμενη με κοιλιακή βηματοδότηση ή με φαρμακευτικά προϊόντα με δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT που χρησιμοποιούνται ευρέως στον πληθυσμό ασθενών με HCM. Μια ανάλυση της σχέσης έκθεσης-ανταπόκρισης σε όλες τις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με HCM έδειξε βράχυνση του διαστήματος QTcF εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση με το mavacamten. Η μέση, διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή από την έναρξη στους ασθενείς με oHCM ήταν -8,7 ms (άνω και κάτω όριο του 90% CI -6,7 ms και -10,8 ms, αντίστοιχα) σε διάμεση Cmax σε σταθερή κατάσταση 452 ng/ml. Οι ασθενείς με μεγαλύτερα διαστήματα QTcF κατά την έναρξη παρουσίασαν τη μεγαλύτερη βράχυνση. Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα σε φυσιολογικές καρδιές, σε μία κλινική μελέτη σε υγιείς συμμετέχοντες, η παρατεταμένη έκθεση στο mavacamten σε υπερθεραπευτικά επίπεδα, η οποία οδήγησε σε εκσεσημασμένη καταστολή της συστολικής λειτουργίας, συσχετίστηκε με παράταση του διαστήματος QTc (< 20 ms). Δεν παρατηρήθηκαν οξείες μεταβολές του QTc σε συγκρίσιμα (ή υψηλότερα) επίπεδα έκθεσης έπειτα από εφάπαξ δόσεις. Τα ευρήματα σε υγιείς καρδιές αποδίδονται σε μια προσαρμοστική ανταπόκριση στις μηχανικές/λειτουργικές μεταβολές της καρδιάς (εκσεσημασμένη μηχανική καταστολή της αριστερής κοιλίας), η οποία προκύπτει ως ανταπόκριση στην αναστολή της μυοσίνης σε καρδιές με κανονική φυσιολογία και συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας.
Απορρόφηση
Το mavacamten απορροφάται άμεσα με διάμεσο tmax 1 ώρας (εύρος: 0,5 έως 3 ώρες) μετά την από στόματος χορήγηση, με εκτιμώμενη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα περίπου 85% εντός του εύρους των κλινικών δόσεων. Η αύξηση της έκθεσης στο mavacamten είναι γενικά ανάλογη της δόσης έπειτα από εφάπαξ ημερήσιες δόσεις mavacamten (2 mg έως 48 mg). Έπειτα από εφάπαξ δόση mavacamten 15 mg, οι τιμές Cmax και AUCinf είναι 47% και 241% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα έναντι των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι παρατεταμένος σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα έναντι των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (23 ημέρες έναντι 6 έως 9 ημερών, αντίστοιχα). Η διατομική διακύμανση της ΦΚ είναι μέτρια, με συντελεστή διακύμανσης της έκθεσης περίπου 30-50% για την Cmax και την AUC. Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας καθυστέρησε την απορρόφηση, οδηγώντας σε διάμεσο tmax 4 ωρών (εύρος: 0,5 έως 8 ώρες) σε κατάσταση σίτισης σε σύγκριση με 1 ώρα σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση μαζί με γεύματα οδήγησε σε 12% μείωση της AUC0-inf, ωστόσο η μείωση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Το mavacamten μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς γεύματα.
Κατανομή
Η δέσμευση του mavacamten από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 97-98% στις κλινικές μελέτες. Η αναλογία της συγκέντρωσης στο αίμα προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 0,79. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) κυμάνθηκε από 114 l έως 206 l. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες εκτίμησης της κατανομής του mavacamten στους ανθρώπους. Ωστόσο, τα δεδομένα συνάδουν με υψηλό όγκο κατανομής. Βάσει των δεδομένων από 10 άνδρες που έλαβαν δόση για διάστημα έως 28 ημερών, η ποσότητα του mavacamten που κατανέμεται στο σπέρμα θεωρήθηκε χαμηλή.
Βιομετασχηματισμός
Το mavacamten μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω του CYP2C19 (74%), του CYP3A4 (18%) και του CYP2C9 (7,6%) με βάση τον φαινότυπο αντίδρασης in vitro. Ο μεταβολισμός αναμένεται να ολοκληρώνεται μέσω και των τριών οδών και κυρίως μέσω του CYP2C19 στα άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Έχουν ανιχνευθεί τρεις μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα. Η έκθεση στον κυριότερο μεταβολίτη MYK-1078 στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν κάτω από το 4% της έκθεσης στο mavacamten, ενώ οι άλλοι δύο μεταβολίτες είχαν επίπεδα έκθεσης κάτω από το 3% της έκθεσης του mavacamten, κάτι που υποδεικνύει ότι αυτοί οι μεταβολίτες θα είχαν ελάχιστη έως μηδαμινή επίδραση στη συνολική δράση του mavacamten. Σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το mavacamten μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το προφίλ των μεταβολιτών σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Επίδραση του mavacamten σε άλλα ένζυμα του CYP Σύμφωνα με προκλινικά δεδομένα, για μια δόση έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και για μια δόση έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το mavacamten δεν είναι αναστολέας των CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ή 3A4 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
Επίδραση του mavacamten σε μεταφορείς In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το mavacamten δεν είναι αναστολέας των κύριων μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 ή MATE2-K) ή των κύριων μεταφορέων πρόσληψης (πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP], μεταφορείς οργανικών κατιόντων [OCT] ή μεταφορείς οργανικών ανιόντων [OAT]) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις για μια δόση έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και για μια δόση έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Αποβολή
Η κάθαρση του mavacamten από το πλάσμα πραγματοποιείται κυρίως με μεταβολισμό μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 6 έως 9 ημέρες σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 23 ημέρες σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Ο χρόνος ημιζωής εκτιμάται ότι είναι 6 ημέρες για τα άτομα με εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, 8 ημέρες για τα άτομα με ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 10 ημέρες για τα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου με αναλογία συσσώρευσης περίπου 2-πλάσια για την Cmax και περίπου 7-πλάσια για την AUC σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Η συσσώρευση εξαρτάται από την κατάσταση μεταβολισμού του CYP2C19, με τη μεγαλύτερη συσσώρευση να παρατηρείται στα άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Σε σταθερή κατάσταση, η αναλογία μέγιστης-ελάχιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα με εφάπαξ ημερήσια δόση είναι περίπου 1,5. Έπειτα από εφάπαξ δόση mavacamten 25 mg σημασμένου με 14C σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το 7% και το 85% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη δραστική ουσία αναλογούσε σε περίπου 1% και 3% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Φαινότυπος CYP2C19
Το πολυμορφικό CYP2C19 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του mavacamten. Ένα άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα φυσιολογικής λειτουργίας είναι άτομο με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (π.χ. *1/*1). Ένα άτομο που φέρει δύο μη λειτουργικά αλληλόμορφα είναι άτομο με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (π.χ. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Η επίπτωση του φαινοτύπου ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 κυμαίνεται από περίπου 2% στους Καυκάσιους έως 18% στους Ασιατικούς πληθυσμούς.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στο mavacamten αυξήθηκε περίπου αναλογικά προς τη δόση μεταξύ των 2 mg και των 48 mg και αναμένεται να οδηγήσει σε ανάλογη προς τη δόση αύξηση της έκθεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος των 2,5 mg έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 2,5 mg έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦΚ του mavacamten με τη χρήση μοντέλου πληθυσμιακής ΦΚ βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής ή εθνοτικής καταγωγής.
Ηπατική δυσλειτουργία Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη ΦΚ εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με ήπια (σταδίου Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (σταδίου Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε μια ομάδα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι εκθέσεις στο mavacamten (AUC) αυξήθηκαν κατά 3,2 φορές και κατά 1,8 φορές σε ασθενείς με ήπια και μέτρια δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της ηπατικής λειτουργίας στην Cmax γεγονός που συνάδει με την απουσία μεταβολής στον ρυθμό απορρόφησης ή/και στον όγκο κατανομής. Η ποσότητα του mavacamten που απεκκρίνεται στα ούρα και στις 3 ομάδες που μελετήθηκαν ήταν 3%. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή (σταδίου C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία Περίπου το 3% μιας δόσης mavacamten απεκκρίνεται στα ούρα ως μητρική ουσία. Μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ σε άτομα με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) έως και 29,5 ml/min/1,73m2 δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ νεφρικής δυσλειτουργίας και έκθεσης. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73m2).
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για την θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, λοιπά καρδιολογικά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB24 ### Μηχανισμός δράσης Το mavacamten είναι ένας **εκλεκτικός, αλλοστερικός και αναστρέψιμος αναστολέας της καρδιακής…
Απορρόφηση Το mavacamten απορροφάται άμεσα με διάμεσο tmax 1 ώρας (εύρος: 0,5 έως 3 ώρες) μετά την από στόματος χορήγηση, με εκτιμώμενη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα περίπου 85% εντός του εύρους των κλινικών δόσεων. Η αύξηση της έκθεσης στο…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
- Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) · πριν την έναρξη της θεραπείας και στενά στη συνέχεια
-
Δοκιμασία κύησης (β-hCG)
· πριν την έναρξη της θεραπείας
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| NT-proBNP | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | όταν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα συστολικής δυσλειτουργίας (δύσπνοια, θωρακικό άλγος, κόπωση, αίσθημα παλμών, οίδημα κάτω άκρων ή αυξήσεις του NT-proBNP) | — |
| Κλινική αξιολόγηση καρδιακής λειτουργίας | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | όταν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα συστολικής δυσλειτουργίας (δύσπνοια, θωρακικό άλγος, κόπωση, αίσθημα παλμών, οίδημα κάτω άκρων ή αυξήσεις του NT-proBNP) | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Mavacamten είναι ένας αναστολέας της μυοσίνης για την πρόληψη της μυϊκής υπερσυστολής. Συνδέεται με τη μυοσίνη και αναστέλλει την αλληλεπίδραση μυοσίνης με ακτίνη σε διάφορα στάδια του θερμομηχανικού κύκλου. Μελέτες μηχανισμού δείχνουν ότι η mavacamten μπορεί να αναστείλει τη μυοσίνη τόσο στην ενεργή όσο και στην χαλαρή της μορφή, ανακουφίζοντας έτσι αποτελεσματικά την υπερβολική ισχύ του σαρκομεριδίου, ένα χαρακτηριστικό της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.
Στη μελέτη EXPLORER-HCM, οι ασθενείς πέτυχαν μειώσεις στην μέση συστολική πίεση κατά την ηρεμία και την προκλητή (Valsalva) κλίση LVOT (απόφραξη αριστεράς κοιλιακής εξόδου) εντός 4 εβδομάδων, οι οποίες διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της 30-εβδομάδης μελέτης. Στην 30η εβδομάδα, οι μέσες (Τυπική Απόκλιση) αλλαγές από την αρχική γραμμή στις κλίσεις LVOT κατά την ηρεμία και Valsalva ήταν -39 (29) mmHg και -49 (34) mmHg, αντίστοιχα, για την ομάδα CAMZYOS και -6 (28) mmHg και -12 (31) mmHg, αντίστοιχα, για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι μειώσεις στην κλίση Valsalva LVOT συνοδεύτηκαν από μειώσεις στο LVEF (κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας), γενικά εντός του φυσιολογικού εύρους. Οκτώ εβδομάδες μετά τη διακοπή του CAMZYOS, το μέσο LVEF και οι κλίσεις Valsalva LVOT ήταν παρόμοιες με την αρχική γραμμή.
Οι ηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις της καρδιακής δομής έδειξαν μια μέση (Τυπική Απόκλιση) μείωση από την αρχική γραμμή στην 30η εβδομάδα στη δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας (LVMI) στην ομάδα mavacamten (-7.4 [17.8] g/m²) σε σύγκριση με αύξηση στο LVMI στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (8.9 [15.3] g/m²). Υπήρξε επίσης μια μέση (Τυπική Απόκλιση) μείωση από την αρχική γραμμή στον δείκτη όγκου αριστερού κόλπου (LAVI) στην ομάδα mavacamten (-7.5 [7.8] mL/m²) σε σύγκριση με καμία αλλαγή στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (-0.1 [8.7] mL/m²). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Παρατηρήθηκε μείωση σε έναν βιοδείκτη καρδιακής πίεσης, το NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), εντός 4 εβδομάδων, η οποία διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της θεραπείας. Στην 30η εβδομάδα σε σύγκριση με την αρχική γραμμή, η μείωση στο NT-proBNP μετά τη θεραπεία με mavacamten ήταν 80% μεγαλύτερη από ό,τι για το εικονικό φάρμακο (αναλογία γεωμετρικών μέσων μεταξύ των δύο ομάδων, 0.20 [95% Διάστημα Εμπιστοσύνης: 0.17, 0.24]). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν πολλαπλές δόσεις mavacamten, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTc ανάλογη με τη συγκέντρωση σε δόσεις έως 25 mg μία φορά την ημέρα. Δεν έχουν παρατηρηθεί οξείες αλλαγές QTc σε παρόμοιες εκθέσεις κατά τη διάρκεια μελετών εφάπαξ δόσης. Ο μηχανισμός της επίδρασης παράτασης του QT είναι άγνωστος. Μια μετα-ανάλυση σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με HCM (Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια) δεν υποδηλώνει κλινικά σχετικές αυξήσεις στο διάστημα QTc στο θεραπευτικό εύρος έκθεσης. Στην HCM, το διάστημα QT μπορεί να είναι εγγενώς παρατεταμένο λόγω της υποκείμενης νόσου, σε συνδυασμό με κοιλιακή βηματοδότηση, ή σε συνδυασμό με φάρμακα με δυνατότητα παράτασης του QT που χρησιμοποιούνται συχνά στον πληθυσμό HCM. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης mavacamten με φάρμακα που παρατείνουν το QT ή σε ασθενείς με μεταλλάξεις στα κανάλια καλίου που οδηγούν σε μακρύ διάστημα QT δεν έχει χαρακτηριστεί.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μυοσίνη είναι μια οικογένεια ενζύμων που μπορεί να παράγει μηχανική ισχύ μέσω μιας ATP-ρυθμιζόμενης κυκλικής αλληλεπίδρασης με την ακτίνη. Όταν το ATP συνδέεται στην κεφαλή της μυοσίνης, υδρολύεται σε ADP και οργανοφωσφορικό άλας μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας της μυοσίνης ATPase, και η ενέργεια που παράγεται από την αντίδραση αποθηκεύεται στην κεφαλή της μυοσίνης. Καθώς το οργανοφωσφορικό άλας διαχωρίζεται από τη μυοσίνη, αυτή μετατοπίζεται σε μια ισχυρή κατάσταση σύνδεσης με την ακτίνη, δημιουργώντας έτσι ένα σύμπλεγμα μυοσίνης-ακτίνης, γνωστό και ως “διασταύρωση”. Ο διαχωρισμός του οργανοφωσφορικού αλάτος προκαλεί επίσης μια διαμορφωτική αλλαγή στη μυοσίνη που δημιουργεί τάση στη γέφυρα ακτίνης-μυοσίνης, η οποία μπορεί να απελευθερωθεί μόνο αφού τα νήματα ακτίνης και μυοσίνης ολισθήσουν το ένα πάνω στο άλλο, κονταίνοντας έτσι το σαρκομερίδιο και προκαλώντας μυϊκή σύσπαση. Μόλις ολοκληρωθεί η ολίσθηση, το ADP απελευθερώνεται για να προκαλέσει περαιτέρω κίνηση της κεφαλής της μυοσίνης. Παρόλο που αυτή η κίνηση που προκαλείται από την απελευθέρωση ADP είναι μικρή και απίθανο να συμβάλλει στην κίνηση του σαρκομεριδίου, οι ερευνητές έχουν υποθέσει ότι αυτή η κίνηση είναι πιθανώς απαραίτητη για τον περιορισμό της ταχύτητας ολίσθησης της ακτίνης. Τέλος, η μυοσίνη συνδέεται με ένα νέο μόριο ATP για να ξεκινήσει ξανά ο χημικομηχανικός κύκλος.
Mavacamten μειώνει την υπερσυστολή του σαρκομεριδίου δρώντας ως αλλοστερικός και αναστρέψιμος ρυθμιστής της βήτα-καρδιακής ισομορφής της μυοσίνης για να μειώσει την ATPase δραστηριότητά της, μειώνοντας έτσι τη διασταύρωση ακτίνης-μυοσίνης. Συγκεκριμένα, η mavacamten αναστέλλει την απελευθέρωση φωσφορικού, το βηματοδότη του κύκλου, χωρίς να επηρεάζει τον ρυθμό απελευθέρωσης ADP στην ακτίνη-συνδεδεμένη μυοσίνη. Επιπλέον, η mavacamten αναστέλλει τη σύνδεση της ADP-συνδεδεμένης μυοσίνης με την ακτίνη, καθώς και την απελευθέρωση ADP, για να προετοιμάσει την κεφαλή της μυοσίνης για έναρξη κύκλου. Πρόσφατα, ανακαλύφθηκε επίσης ότι όταν η μυοσίνη δεν βρίσκεται στην ενεργή της κατάσταση για αλληλεπίδραση με την ακτίνη, υπάρχει σε ισορροπία μεταξύ 2 ενεργειακά αποταμιευτικών καταστάσεων: μια διαταραγμένη χαλαρή κατάσταση, όπου η αλληλεπίδραση μεταξύ ακτίνης και μυοσίνης ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες του λεπτού νηματίου, και μια υπερ-χαλαρή κατάσταση, όπου η σημαντική αλληλεπίδραση κεφαλή-με-κεφαλή της μυοσίνης επιμηκύνει τον ρυθμό κύκλου εργασιών του ATP. Η σύνδεση της mavacamten με τη μυοσίνη μπορεί να μετατοπίσει την ισορροπία προς την υπερ-χαλαρή κατάσταση, ασκώντας αποτελεσματικά τόσο βασική όσο και ακτινικά ενεργοποιημένη αναστολή ATP.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η mavacamten έχει εκτιμώμενη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα τουλάχιστον 85% και Tmax (χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης) 1 ώρας.
Οι εκθέσεις mavacamten (AUC) αυξήθηκαν έως και 220% σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική ανεπάρκεια. Η επίδραση της σοβαρής (Child-Pugh C) ηπατικής ανεπάρκειας είναι άγνωστη.
Μετά από εφάπαξ δόση 25 mg ραδιοσημασμένης mavacamten, ανακτήθηκε το 7% της δόσης στα κόπρανα (1% αμετάβλητο) και το 85% στα ούρα (3% αμετάβλητο).
Μέσω της χρήσης μιας απλής 4-ειδών (ποντίκι, αρουραίος, σκύλος και μακάκος cynomolgus) αλλομετρικής κλιμάκωσης του όγκου κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας στο αίμα, ο ανθρώπινος όγκος κατανομής της mavacamten προβλέπεται να είναι 9.5 L/kg.
Mavacamten εμφανίζει μακρύ τελικό χρόνο ημίσειας ζωής και επομένως χαμηλή κάθαρση, με εκτιμώμενη κάθαρση πλάσματος χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ηπατοκύτταρα μικρότερη από 4.9 mL/min/kg. Υποθέτοντας ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος, χρησιμοποιώντας απλή αλλομετρική κλιμάκωση της κάθαρσης του αίματος χωρίς δέσμευση από ποντίκι, αρουραίο, σκύλο και μακάκο cynomolgus, η κάθαρση πλάσματος στον άνθρωπο της mavacamten εκτιμάται σε 0.51 mL/min/kg.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της mavacamten με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 97% και 98%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Mavacamten μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%), και CYP2C9 (8%).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Mavacamten έχει μεταβλητό τελικό t1/2 (χρόνο ημίσειας ζωής) που εξαρτάται από τη μεταβολική κατάσταση του CYP2C19. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της mavacamten είναι 6-9 ημέρες σε φυσιολογικούς μεταβολιστές CYP2C19 (NMs), ο οποίος παρατείνεται σε CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές (PMs) σε 23 ημέρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
- Κωδικός: QX45B99R3J
- Όνομα: MAVACAMTEN
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]: Αναστολείς Καρδιακής Μυοσίνης
Mavacamten είναι ένας Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης. Ο μηχανισμός δράσης της mavacamten είναι ως Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης.
- Όνομα: MAVACAMTEN
- Κατηγορίες: Αναστολείς Καρδιακής Μυοσίνης [MoA]; Αναστολέας Καρδιακής Μυοσίνης [EPC]