NOMIFENSINE
**Φαρμακοδυναμική** Η νομιφενσίνη είναι ένας αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης που δοκιμάστηκε στην αγορά στις Ηνωμένες Πολιτείες από την Hoechst AG (τώρα Novartis) και αυξάνει την ποσότητα της συναπτικής ντοπαμίνης που είναι διαθέσιμη στους υποδοχείς, μπλοκάροντας τον …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η νομιφενσίνη είναι ένας αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης που δοκιμάστηκε στην αγορά στις Ηνωμένες Πολιτείες από την Hoechst AG (τώρα Novartis) και αυξάνει την ποσότητα της συναπτικής ντοπαμίνης που είναι διαθέσιμη στους υποδοχείς, μπλοκάροντας τον μεταφορέα επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης. Η νομιφενσίνη χρησιμοποιείται πλέον κυρίως στην επιστημονική έρευνα, ιδιαίτερα σε μελέτες που αφορούν την απελευθέρωση ντοπαμίνης σε απόκριση στον εθισμό.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η νομιφενσίνη… ενώ μοιάζει με τους παράγοντες τύπου ιμιπραμίνης σε πολλές φαρμακολογικές δοκιμές που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο πιθανής αντικαταθλιπτικής δραστηριότητας, η νομιφενσίνη διακρίνεται για τις ισχυρές ανασταλτικές της επιδράσεις στην νευρωνική επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Το ντοπαμινεργικό προφίλ της νομιφενσίνης περιορίζεται ουσιαστικά στον αποκλεισμό της επαναπρόσληψης. Δεν έχει προ-συναπτικές επιδράσεις στην απελευθέρωση ντοπαμίνης όπως η αμφεταμίνη, ούτε μετα-συναπτικές επιδράσεις στους συνδεδεμένους με την αδενυλική κυκλάση ντοπαμινεργικούς (D-1) υποδοχείς όπως η απομορφίνη (αγωνιστής ντοπαμίνης).
Εκτός από τις ισχυρές ντοπαμινεργικές της επιδράσεις, η νομιφενσίνη έχει σημαντικές επιδράσεις στο νοραδρενεργικό σύστημα. Η νομιφενσίνη είναι πάνω από 20 φορές πιο ισχυρή από την ιμιπραμίνη, και ισοδύναμης ισχύος με την δεσιπραμίνη, στην αναστολή της νευρωνικής επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης. Σε ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, η νομιφενσίνη είναι τέσσερις φορές πιο δραστική, εντός του locus coeruleus (ένας κύριος νοραδρενεργικός πυρήνας του εγκεφάλου), από την δεσιπραμίνη, και η νομιφενσίνη είναι 20 φορές πιο ισχυρή από την ιμιπραμίνη σε αυτό το σύστημα δοκιμής. Σύμφωνα με αυτή τη δραστηριότητα, η χρόνια θεραπεία με νομιφενσίνη οδηγεί σε μείωση της ευαισθησίας των μετα-συναπτικών βήτα-νοραδρενεργικών υποδοχέων.
Η νομιφενσίνη έχει σχετικά ασθενή άλφα-αδρενεργική αποκλειστική δράση. Μελέτες in vitro σύνδεσης υποδηλώνουν ότι η νομιφενσίνη είναι έξι φορές λιγότερο ισχυρή από την ιμιπραμίνη στην ανταγωνισμό του υποδοχέα άλφα-1, αλλά δύο φορές πιο ισχυρή στον άλφα-2. Ως προς αυτό, η νομιφενσίνη έχει λιγότερη άλφα-αποκλειστική δραστηριότητα από την τραζοδόνη. Βάσει αυτών των χαρακτηριστικών, η υπνηλία και οι ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές (π.χ., υποτασικές) επιδράσεις δεν αναμένεται να είναι έντονες με την νομιφενσίνη.
Οι επιδράσεις στο σεροτονινεργικό σύστημα ποικίλλουν. Η νομιφενσίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης σε συναπτοσώματα αρουραίου, και είναι 1/300 φορές λιγότερο ισχυρή από την ιμιπραμίνη, και ισοδύναμης ισχύος με την δεσιπραμίνη, ως προς αυτό. Αυτό επιβεβαιώνεται σε ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες όπου η νομιφενσίνη έχει εξαιρετικά ασθενή, αν και όχι απόντα, δραστηριότητα εντός του ραχιαίου ραφής. Ωστόσο, ενώ η νομιφενσίνη φαίνεται να είναι ανενεργή σε σεροτονινεργικά συστήματα, έχει κάποια συγγένεια σύνδεσης με σεροτονινεργικούς υποδοχείς· είναι τόσο ευφάγωτη όσο η ιμιπραμίνη για τον υποδοχέα 5-HT 1, αλλά είναι λιγότερο από 1/100 ευφάγωτη από την ιμιπραμίνη για τον υποδοχέα 5-HT 2.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρης) για την NOMIFENSINE (6 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η φαρμακοκινητική της νομιφενσίνης μελετήθηκε σε 6 εθελοντές ηλικίας 23-41 ετών, μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δύο καψουλών των 50 mg νομιφενσίνης μαλεϊκού (Nomival) και ενδοφλέβια έγχυση 100 mg, και μετά από 2 εβδομάδες καθημερινής από του στόματος χορήγησης 150 mg σε μορφή κάψουλας. Ο προσδιορισμός ελεύθερης και ολικής νομιφενσίνης στο πλάσμα και τα ούρα πραγματοποιήθηκε με HPLC. Η νομιφενσίνη απορροφήθηκε γρήγορα από τον γαστρεντερικό σωλήνα και η μέγιστη συγκέντρωση ελεύθερης νομιφενσίνης επιτεύχθηκε στις 1,13 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μετά από εφάπαξ δόση ήταν περίπου 4 ώρες ανεξάρτητα από τη διαδρομή χορήγησης. Η νομιφενσίνη κατανεμήθηκε εκτενώς στους σωματικούς υγρούς και ιστούς, με φαινόμενο όγκο κατανομής 8,69 L/kg. Η AUC της ελεύθερης νομιφενσίνης μετά από από του στόματος χορήγηση ήταν μόνο 26,5% αυτής μετά από ενδοφλέβια έγχυση. Η απορρόφηση από τον γαστρεντερικό σωλήνα ήταν πλήρης, και οι AUCs της ολικής νομιφενσίνης ήταν ίσες μετά από όλες τις θεραπείες. Η AUC της ελεύθερης νομιφενσίνης μειώθηκε σημαντικά και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής συντομεύτηκε μετά από περίοδο 2 εβδομάδων χορήγησης. Συμπεραίνεται ότι ο κύριος λόγος για την περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα φαίνεται να είναι ο εκτεταμένος μεταβολισμός πρώτης διόδου κατά τη διαδικασία απορρόφησης και ότι προτείνεται σημαντική επαγωγή των μεταβολικών ενζύμων· επομένως, μπορεί να χρειαστεί αύξηση της δόσης της νομιφενσίνης σε ορισμένους ασθενείς για τη διατήρηση πλήρους θεραπευτικού αποτελέσματος. /Νομιφενσίνη μαλεϊκό/
Η φαρμακοκινητική της νομιφενσίνης αξιολογήθηκε σε 12 υγιείς άνδρες και γυναίκες μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 100 mg νομιφενσίνης μαλεϊκού (Merital). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της μη συζευγμένης νομιφενσίνης ήταν 1,9 ώρες και της ολικής νομιφενσίνης ήταν 4,1 ώρες. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της μη συζευγμένης νομιφενσίνης ήταν 130 ± 36,5 ug/L για τους άνδρες και 38 ± 9,7 ug/L για τις γυναίκες, μια σημαντική διαφορά. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών για τις μέγιστες συγκεντρώσεις της ολικής νομιφενσίνης στο πλάσμα. … Η από του στόματος κάθαρση ήταν υψηλότερη στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες, όπως και οι αντίστοιχοι όγκοι κατανομής.
Η κατανομή της ραδιενέργειας από (14)C-νομαφενσίνη συγκρίθηκε σε έγκυες και μη έγκυες θηλυκές αρουραίους εξετάζοντας τα προφίλ πλάσματος, την ποιοτική κατανομή στους ιστούς (ολική αυτοραδιογραφία σώματος) και την ποσοτική κατανομή της ραδιενέργειας στους ιστούς. Η κάθαρση της ραδιενέργειας από (14)C-νομαφενσίνη από το πλάσμα έγκυων και μη έγκυων αρουραίων ήταν παρόμοια και ήταν σύνθετη με δευτερογενείς κορυφές και πλάτωμα μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέσος όρος ± Τ.Α., 0,20 ± 0,05 και 0,22 ± 0,02 ug ισοδύναμων νομιφενσίνης/mL πλάσματος για έγκυες και μη έγκυες αρουραίους αντίστοιχα) σημειώθηκαν 30 έως 45 λεπτά μετά από από του στόματος χορήγηση. Ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν μεταξύ 4 και 5 ωρών για και τις δύο διαδρομές χορήγησης, αν και υπήρχε μια επιπλέον ταχεία αρχική φάση (χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 20 λεπτά) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η ολική αυτοραδιογραφία σώματος έδειξε επίσης ένα πολύ παρόμοιο μοτίβο κατανομής της ραδιενέργειας στους ιστούς μεταξύ έγκυων και μη έγκυων αρουραίων με εκτεταμένη κατανομή από το αίμα στους ιστούς. Μόνο ίχνη ραδιενέργειας από (14)C-νομαφενσίνη παρατηρήθηκαν να διαπερνούν τον πλακούντα στα έμβρυα αρουραίων 15 ημερών κύησης και αυτά αποβλήθηκαν γρήγορα με τον χρόνο. Ελαφρώς υψηλότερες ποσότητες παρατηρήθηκαν να διαπερνούν τα έμβρυα αρουραίων 18 ημερών κύησης και ραδιενέργεια παρατηρήθηκε στον εμβρυϊκό εγκέφαλο, την καρδιά, το ήπαρ και τους πνεύμονες. Οι ποσοτικές μελέτες κατανομής στους ιστούς επιβεβαίωσαν αυτά τα ποιοτικά ευρήματα. Ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραδιενέργειας τόσο σε ενήλικους όσο και σε εμβρυϊκούς ιστούς ήταν περίπου 5 ώρες, εκτός από τα ενήλικα ήπατα όπου βρέθηκε μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής ραδιενέργειας περίπου 10 ωρών.
Η νομιφενσίνη (1 και 5 mg/kg) χορηγήθηκε σε σκύλους από του στόματος και ενδοφλεβίως. Αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική του φαρμάκου. Η νομιφενσίνη απορροφήθηκε γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα φτάνοντας στη μέγιστη συγκέντρωση σε 0,5-1 ώρα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν ευθέως ανάλογες με τις χορηγούμενες δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 6 ώρες και μόνο πολύ μικρές ποσότητες βρέθηκαν στο αίμα 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) ήταν 120-149 L, υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή του φαρμάκου σε όλο το σώμα και τους ιστούς. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου ορού (AUC) που λήφθηκε μετά από από του στόματος χορήγηση ήταν σημαντικά μικρότερη από αυτή μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, υποδεικνύοντας ατελή βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου σε από του στόματος μορφή. Μελετήθηκε επίσης η σύζευξη της νομιφενσίνης μετά από τις δύο διαφορετικές διαδρομές χορήγησης: η αντίδραση σύζευξης ήταν σε ισορροπία στα 15 λεπτά μετά από από του στόματος χορήγηση, ενώ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η ισορροπία δεν επιτεύχθηκε παρά μετά από 1-1,5 ώρες. Ο μεταβολισμός της νομιφενσίνης συνέβη στις γαστρεντερικές μεμβράνες ή/και στο ήπαρ κατά τη διαδικασία απορρόφησης· το φαινόμενο πρώτης διόδου ήταν έντονο.
Η νομιφενσίνη απορροφάται γρήγορα και κατανέμεται ευρέως. Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός μίας έως δύο ωρών. Έχει ταχεία αποβολή με χρόνο ημίσειας ζωής δύο ωρών και απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα, 60% έως 65% αμετάβλητη, το υπόλοιπο ως μεταβολίτες. Η νομιφενσίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Παρά τον σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής, μελέτες ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος σε ανθρώπους αποκαλύπτουν ότι οι μέγιστες επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα διατηρούνται έως και οκτώ ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση 75 ή 150 mg νομιφενσίνης. Έτσι, οι κεντρικές επιδράσεις παραμένουν για πολύ καιρό μετά τη μείωση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός της νομιφενσίνης μαλεϊκού μελετήθηκε σε 6 υγιείς εθελοντές ηλικίας 22-41 ετών, μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δύο καψουλών των 50 mg και ενδοφλέβια έγχυση 100 mg, και μετά από 2 εβδομάδες καθημερινής από του στόματος χορήγησης 150 mg σε μορφή κάψουλας. Ο προσδιορισμός των 3 κύριων μεταβολιτών της νομιφενσίνης μαλεϊκού στο πλάσμα και τα ούρα πραγματοποιήθηκε με HPLC. Οι 3 κύριοι μεταβολίτες έφτασαν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα γρήγορα (1-1,5 ώρες), λιγότερο από 10% ως ελεύθερη, μη συζευγμένη μορφή, και αποβλήθηκαν γρήγορα (χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μεταξύ 6,8 και 9,0 ωρών). Μόνο πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερων μεταβολιτών βρέθηκαν στο πλάσμα μετά από 24 ώρες. Δύο εβδομάδες χορήγησης δεν είχαν σημαντική επίδραση στην αποβολή του χρόνου ημίσειας ζωής ή στις τιμές AUC των μεταβολιτών, υποδεικνύοντας καμία αλλαγή στις αντιδράσεις υδροξυλίωσης και μεθυλίωσης και καμία αλλαγή στις αντιδράσεις σύζευξης. Η νομιφενσίνη είχε πολύ σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής και καμία τάση συσσώρευσης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις. Συμπεραίνεται ότι το κλινικό φαρμακοκινητικό προφίλ της νομιφενσίνης μαλεϊκού δεν αλλάζει σημαντικά από τη κινητική συμπεριφορά των 3 κύριων μεταβολιτών της μετά από τις συνήθεις δόσεις συντήρησης. /Νομιφενσίνη μαλεϊκό/
Η νομιφενσίνη είναι ένας αντικαταθλιπτικός παράγοντας που αποσύρθηκε από τη χρήση λόγω υψηλής συχνότητας αιμολυτικής αναιμίας. Περιέχει έναν δακτύλιο N-μεθυλ-8-αμινοτετραϋδροϊσοκινολίνης που έχει τη δυνατότητα οξείδωσης σε τεταρτοταγή διυδροϊσοκινολινυλικά και ισοκινολινυλικά ιόντα, αν και μια τέτοια μετατροπή δεν είχε παρατηρηθεί προηγουμένως. Σε αυτή την αναφορά, … αποδεικνύεται η μετατροπή της νομιφενσίνης σε ιόν διυδροϊσοκινολινίου μεταβολίτη από διάφορα ανθρώπινα ένζυμα. Μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος συμπληρωμένα με NADPH παρήγαγαν τον ιόν διυδροϊσοκινολινίου μεταβολίτη μαζί με άλλους υδροξυλιωμένους μεταβολίτες, ενώ όταν συμπληρώνονταν με υδροπεροξείδιο τριτοταγούς βουτυλίου, παρατηρήθηκε μόνο ο ιόν διυδροϊσοκινολινίου μεταβολίτης. Η μονοαμινοξειδάση Α, αλλά όχι η μονοαμινοξειδάση Β, καταλύει αυτή την αντίδραση, καθώς και η ανθρώπινη αιμοσφαιρίνη συμπληρωμένη με H2O2. Η ανθρώπινη μυελοϋπεροξειδάση καταλύει αυτή την αντίδραση παρουσία H2O2, και παρατηρήθηκε ενεργοποίηση της αντίδρασης όταν οι επωάσεις γίνονταν παρουσία ακεταμινοφαίνης σε συγκεντρώσεις σχετικές με αυτές που μετρώνται σε ανθρώπους. Η αντίδραση παρατηρήθηκε επίσης σε ανθρώπινο ολόκληρο αίμα. Η ισορροπία μεταξύ του ιόντος διυδροϊσοκινολινίου και της καρβινολαμίνης έδειξε pK περίπου 11,7.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η φαρμακοκινητική της νομιφενσίνης μελετήθηκε σε 6 εθελοντές ηλικίας 23-41 ετών, μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δύο καψουλών των 50 mg νομιφενσίνης μαλεϊκού (Nomival) και ενδοφλέβια έγχυση 100 mg, και μετά από 2 εβδομάδες καθημερινής από του στόματος χορήγησης 150 mg σε μορφή κάψουλας. … Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μετά από εφάπαξ δόση ήταν περίπου 4 ώρες ανεξάρτητα από τη διαδρομή χορήγησης. … /Νομιφενσίνη μαλεϊκό/
Η φαρμακοκινητική της νομιφενσίνης αξιολογήθηκε σε 12 υγιείς άνδρες και γυναίκες μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 100 mg νομιφενσίνης μαλεϊκού (Merital). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της μη συζευγμένης νομιφενσίνης ήταν 1,9 ώρες και της ολικής νομιφενσίνης ήταν 4,1 ώρες.
Η κατανομή της ραδιενέργειας από (14)C-νομαφενσίνη συγκρίθηκε σε έγκυες και μη έγκυες θηλυκές αρουραίους … . Ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν μεταξύ 4 και 5 ωρών για και τις δύο διαδρομές χορήγησης /από του στόματος και ενδοφλέβια/, αν και υπήρχε μια επιπλέον ταχεία αρχική φάση (χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 20 λεπτά) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. … Ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραδιενέργειας τόσο σε ενήλικους όσο και σε εμβρυϊκούς ιστούς ήταν περίπου 5 ώρες, εκτός από τα ενήλικα ήπατα όπου βρέθηκε μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής ραδιενέργειας περίπου 10 ωρών.
Η νομιφενσίνη (1 και 5 mg/kg) χορηγήθηκε σε σκύλους από του στόματος και ενδοφλεβίως. … Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 6 ώρες και μόνο πολύ μικρές ποσότητες βρέθηκαν στο αίμα 24 ώρες μετά τη χορήγηση. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταφορά της ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ στους αξονικούς τελικούς νευρώνες ή στα κυστίδια αποθήκευσης εντός των τελικών νευρώνων. Οι περισσότεροι ΑΝΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ αναστέλλουν επίσης την πρόσληψη ντοπαμίνης.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταφορά της ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ στους αξονικούς τελικούς νευρώνες ή στα κυστίδια αποθήκευσης εντός των τελικών νευρώνων. Οι περισσότεροι ΑΝΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ αναστέλλουν επίσης την πρόσληψη ντοπαμίνης.