OLODATEROL + TIOTROPIUM BROMIDE(ολοδατερολ ανδ τιοτροπιουμ μπρομιδε)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: Τιοτρόπιο: 27-45 ώρες. Ολοδατερόλη: περίπου 45 ώρες.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων
σε: Ενήλικες ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
- J44 Άλλη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (πληθυσμός)
Πορτοκαλί = ο κωδικός προέρχεται από τον πληθυσμό της ένδειξης, όχι από το κείμενό της.
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: εισπνοής
- Χορήγηση: μία φορά ημερησίως, την ίδια ώρα της ημέρας
- Δόση έναρξης: 5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιου και 5 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης με δύο εισπνοές
-
ΕνήλικεςΔόση5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιου και 5 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης με δύο εισπνοέςΜέγ. δόσηΔεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.
-
Ηλικιωμένος πληθυσμόςΔόσηΣυνιστώμενη δόση
-
Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔόσηΣυνιστώμενη δόση
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση της ολοδατερόλης.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔόσηΣυνιστώμενη δόση
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 18 ετών)Δεν υπάρχει σχετική χρήση.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Ιστορικό υπερευαισθησίας στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ. ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΆσθμαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται
-
Οξέα επεισόδια βρογχόσπασμουΔεν ενδείκνυται για τη θεραπεία
-
Παράδοξος βρογχόσπασμοςΑπειλητικός για τη ζωήΝα διακοπεί αμέσως και να αντικατασταθεί με άλλη θεραπεία
-
Αντιχολινεργικές επιδράσειςΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεωςΝα χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Οφθαλμικά συμπτώματαΝα αποφεύγουν την επαφή του διαλύματος του ψεκασμού με τους οφθαλμούς τους. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα, να διακόψουν τη λήψη και να συμβουλευτούν άμεσα ειδικό
-
Οδοντική τερηδόνα
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/λεπτό)Να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο
-
Καρδιαγγειακές επιδράσειςΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους, μη σταθερή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία, που νοσηλεύτηκαν για καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους ή με διάγνωση παροξυσμικής ταχυκαρδίας (>100 παλμούς ανά λεπτό)Να χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Καρδιαγγειακές επιδράσειςΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιαγγειακές διαταραχές, ιδιαίτερα ισχαιμική καρδιοπάθεια, σοβαρή αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακές αρρυθμίες, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια, υπέρταση και ανεύρυσμα, ασθενείς με νοσήματα που προκαλούν σπασμούς ή θυρεοτοξίκωση, ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη παράταση του διαστήματος QT (>0,44 δευτερόλεπτα) και ασθενείς που ανταποκρίνονται ασυνήθιστα στις συμπαθομιμητικές αμίνεςΝα χορηγούνται με προσοχή
-
Καρδιαγγειακές επιδράσεις (λόγω ολοδατερόλης)Πιθανόν να χρειασθεί διακοπή της αγωγής
-
ΥποκαλιαιμίαΣημαντική
-
Υπεργλυκαιμία
-
ΑναισθησίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση με αναισθητικά αλογονωμένους υδρογονάνθρακεςΝα δίνεται προσοχή
-
Συνδυασμός με άλλους μακράς διάρκειας β2-αδρενεργικούς αγωνιστέςΔε θα πρέπει να χρησιμοποιείται
-
Χρήση βραχείας διάρκειας β2-αδρενεργικών αγωνιστώνΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν εισπνεόμενους, βραχείας διάρκειας β2-αδρενεργικούς αγωνιστές σε τακτική βάση (δηλαδή τέσσερις φορές την ημέρα)Να τους χρησιμοποιούν μόνο για συμπτωματική ανακούφιση των οξέων αναπνευστικών συμπτωμάτων
-
Συχνότητα χρήσηςΔε θα πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά από μία φορά ημερησίως
-
Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας
-
Έκδοχα (βενζαλκώνιο χλωριούχο)ΠληθυσμόςΑσθενείς με άσθμα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Άλλα φάρμακα που περιέχουν αντιχολινεργικές ουσίεςαντένδειξηΔεν έχει μελετηθεί η συγχορήγηση με το βρωμιούχο τιοτρόπιο.ΣύστασηΔε συνιστάται.
-
Άλλοι αδρενεργικοί παράγοντεςπροσοχήΜπορεί να ενισχύσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide.
-
Ξανθινοπαράγωγα, στεροειδή ή μη καλιοσυντηρητικά διουρητικάπροσοχήΜπορεί να προκαλέσει υποκαλιαιμική επίδραση των αδρενεργικών αγωνιστών.
-
β-αδρενεργικοί αποκλειστέςπροσοχήΜπορεί να εξασθενήσει ή να ανταγωνισθεί τη δράση της ολοδατερόλης.ΣύστασηΟι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές μπορούν να εξετασθούν ως ενδεχόμενο, παρόλο που πρέπει να χορηγηθούν με προσοχή.
-
Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QTcπροσοχήΜπορεί να ενισχύσει τη δράση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide στο καρδιαγγειακό σύστημα.
-
Φλουκοναζόλη (αναστολέας CYP2C9)Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση στη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη.
-
Κετοκοναζόλη (αναστολέας P-gp και CYP3A4)παρακολούθησηΑύξησε τη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη κατά περίπου 70%.ΣύστασηΔεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Λαρυγγίτιδα
- Φαρυγγίτιδα
- Κολπίτιδα
- Καντιντίαση στοματοφάρυγγα
- Ουρολοίμωξη
- Αφυδάτωση
- Υποκαλιαιμία
- Υπεργλυκαιμία
- Μεταβολική οξέωση
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Τρόμος
- Αϋπνία
- Νευρικότητα
- Θάμβος οράσεως
- Γλαύκωμα
- Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση
- Κολπική μαρμαρυγή
- Ταχυκαρδία
- Αίσθημα παλμών
- Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία
- Αρρυθμία
- Ισχαιμία μυοκαρδίου
- Στηθάγχη
- Υπέρταση
- Υπόταση
- Βήχας
- Δυσφωνία
- Επίσταξη
- Βρογχόσπασμος
- Ξηροστομία
- Δυσκοιλιότητα
- Ουλίτιδα
- Ναυτία
- Απόφραξη εντέρου
- Δυσφαγία
- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
- Γλωσσίτιδα
- Στοματίτιδα
- Οδοντική τερηδόνα
- Ειλεός παραλυτικός
- Υπερευαισθησία
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Αγγειοοίδημα
- Κνίδωση
- Κνησμός
- Εξάνθημα
- Ξηροδερμία
- Δερματική λοίμωξη και έλκος δέρματος
- Αρθραλγία
- Οσφυαλγία
- Διόγκωση άρθρωσης
- Μυϊκοί σπασμοί
- Κατακράτηση ούρων
- Δυσουρία
- Κόπωση
- Αίσθημα κακουχίας
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Όχι συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΔυσφωνίαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΖάληΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣπάνιεςΒρογχόσπασμοςΑναπνευστικό
-
ΣπάνιεςΔιόγκωση άρθρωσηςΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΔυσουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣπάνιεςΘάμβος οράσεωςΟφθαλμικές
-
ΣπάνιεςΚαντιντίαση στοματοφάρυγγαΛοιμώξεις
-
ΣπάνιεςΚατακράτηση ούρωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚολπική μαρμαρυγήΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΛαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣπάνιεςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΟυλίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣπάνιεςΣτοματίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣπάνιεςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΥπερκοιλιακή ταχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΦαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
Μη γνωστέςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑπόφραξη εντέρουΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΑρρυθμίαΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΑυξημένη ενδοφθάλμια πίεσηΟφθαλμικές
-
Μη γνωστέςΑφυδάτωσηΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΓαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΓλαύκωμαΟφθαλμικές
-
Μη γνωστέςΓλωσσίτιδαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔερματική λοίμωξη και έλκος δέρματοςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού, Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΔυσφαγίαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΕιλεός παραλυτικόςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Μη γνωστέςΙσχαιμία μυοκαρδίουΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΚολπίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΚόπωσηΓενικές
-
Μη γνωστέςΜεταβολική οξέωσηΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΝευρικότηταΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΞηροδερμίαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΟδοντική τερηδόναΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΣτηθάγχηΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΤρόμοςΝευρικό
-
Μη γνωστέςΥπεργλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΥποκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΥπότασηΑγγειακές
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΩς προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide κατά τη διάρκεια της κύησης.Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του τιοτρόπιου στις έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της ολοδατερόλης στις έγκυες γυναίκες. Η ολοδατερόλη μπορεί να αναστείλει τον τοκετό.
-
ΓαλουχίαΘα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να γίνει συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide, λαμβάνοντας υπόψιν το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide για τη γυναίκα.Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Σε μελέτες σε ζώα, οι ουσίες και/ή οι μεταβολίτες τους έχουν ανιχνευθεί στο γάλα, αλλά δεν είναι γνωστό εάν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Οι προκλινικές μελέτες δεν έδειξαν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- εκσεσημασμένες αντιμουσκαρινικές επιδράσεις
- έντονες επιδράσεις β2 αγωνιστών
- αντιχολινεργικά σημεία και συμπτώματα
- ξηροστομία/ ξηρότητα στο φάρυγγα
- ξηρότητα του βλεννογόνου της μύτης
- έντονη μείωση της παραγωγής σιέλου
- ισχαιμία του μυοκαρδίου
- υπέρταση
- υπόταση
- ταχυκαρδία
- αρρυθμίες
- αίσθημα παλμών
- ζάλη
- νευρικότητα
- αϋπνία
- άγχος
- κεφαλαλγία
- τρόμος
- μυϊκοί σπασμοί
- ναυτία
- κόπωση
- αίσθημα κακουχίας
- υποκαλιαιμία
- υπεργλυκαιμία
- μεταβολική οξέωση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06
Μηχανισμός δράσης
Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide
Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είναι ένα εισπνεόμενο διάλυμα σταθερού συνδυασμού δόσεων που περιέχει έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων, το τιοτρόπιο και έναν μακράς δράσης β2-αδρενεργικό αγωνιστή, την ολοδατερόλη (LAMA/ LABA), το οποίο μεταφέρεται μέσω της συσκευής εισπνοής ήπιου ψεκασμού του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide. Τα δύο δραστικά συστατικά προσφέρουν επιπρόσθετη βρογχοδιαστολή λόγω του διαφορετικού τρόπου δράσης τους. Εφόσον οι μουσκαρινικοί υποδοχείς φαίνονται περισσότερο κυρίαρχοι στις κεντρικές αεροφόρους οδούς ενώ οι β2 αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν μεγαλύτερο επίπεδο έκφρασης στους περιφερικούς αεραγωγούς, ο συνδυασμός του τιοτρόπιου και της ολοδατερόλης θα πρέπει να παρέχει τη βέλτιστη βρογχοδιαστολή σε όλες τις περιοχές των πνευμόνων.
Τιοτρόπιο
Το τιοτρόπιο βρωμιούχο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ1 έως Μ5. Στους αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους υποδοχείς Μ3 των βρογχικών λείων μυών, ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των βρογχικών λείων μυών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο των 24 ωρών. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.
Ολοδατερόλη
Η ολοδατερόλη έχει υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τους ανθρώπινους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη έχει 241 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή στους β2αδρενεργικούς υποδοχείς σε σύγκριση με τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς και 2.299 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή σε σύγκριση με τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δραστική ουσία ασκεί τις φαρμακολογικές της δράσεις μέσω σύνδεσης και ενεργοποίησης των β2αδρενεργικών υποδοχέων μετά από τοπική χορήγηση με εισπνοή. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων στους αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδοκυτταρικής αδενυλικής κυκλάσης, ενός ενζύμου που μεσολαβεί στη σύνθεση της 3,5-κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Τα αυξημένα επίπενα του cAMP επάγουν τη βρογχοδιαστολή μέσω χαλάρωσης των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών. Η ολοδατερόλη έχει το προκλινικό προφίλ ενός μακράς διάρκειας εκλεκτικού αγωνιστή του β2αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) με ταχεία έναρξη δράσης και διάρκεια δράσης τουλάχιστον 24 ωρών. Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς χωρίζονται σε τρεις υποκατηγορίες, τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στον καρδιακό μυ, τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στους λείους μύες των αεραγωγών και τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στο λιπώδη ιστό. Οι β2-αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή. Παρόλο που οι β2-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στους λείους μύες των αεραγωγών, είναι επίσης παρόντες στην επιφάνεια μιας ποικιλίας άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και στην καρδιά. Η ακριβής λειτουργία των β2-υποδοχέων στην καρδιά δεν είναι γνωστή, αλλά η παρουσία τους αυξάνει την πιθανότητα ακόμα και οι υψηλά εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί αγωνιστές να έχουν καρδιακές επιδράσεις.
Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Τιοτρόπιο
Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, το τιοτρόπιο κόνις για εισπνοή 18 και 54 μικρογραμμάρια (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική παράταση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ.
Ολοδατερόλη
Η δράση της ολοδατερόλης στο διάστημα QT/διάστημα QTc του ΗΚΓ μελετήθηκε σε 24 υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική (μοξιφλοξασίνη), μελέτη. Η ολοδατερόλη σε μονές δόσεις των 10, 20, 30 και 50 μικρογραμμαρίων έδειξε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διάστημα QT πάνω από 20 λεπτά έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης αυξήθηκαν δοσοεξαρτώμενα από 1,6 (10 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης) σε 6,5 ms (50 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης), με το ανώτερο όριο του δύο-πλευρών διαστήματος εμπιστοσύνης 90% να είναι λιγότερο από 10 ms σε όλα τα επίπεδα δόσεων για τα ανεξάρτητα διορθωμένα διαστήματα QT (QTcI). Η δράση των 5 μικρογραμμαρίων και των 10 μικρογραμμαρίων ολοδατερόλης στην καρδιακή συχνότητα και ρυθμό εκτιμήθηκε με τη χρήση της 24ωρης καταγραφής ΗΚΓ (παρακολούθηση Holter) σε ένα υποσύνολο 772 ασθενών την 48η εβδομάδα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών Φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν δοσο- ή χρονο-σχετιζόμενες τάσεις ή μοντέλα για το εύρος των μέσων μεταβολών στην καρδιακή συχνότητα ή σε έκτακτες συστολές. Οι μεταβολές από την τιμή αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας σε έκτακτες συστολές δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμάρια, 10 μικρογραμμάρια και εικονικού φαρμάκου.
Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, διάρκειας 52 εβδομάδων δοκιμές με τη χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide ενέταξαν 5.162 ασθενείς με ΧΑΠ. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ο αριθμός των ατόμων με μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διορθωμένο QTcF (διόρθωση κατά Fridericia) διάστημα >30 msec στα 40 λεπτά μετά τη δόση την ημέρα 85, 169, και 365, είχε εύρος από 3,1%, 4,7%, και 3,6% για την ομάδα του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 4,1%, 4,4%, και 3,6% για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και 3,4%, 2,3%, και 4,6% για την ομάδα του τιοτρόπιου 5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide περιελάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές: i. δύο πανομοιότυπες, παράλληλων ομάδων, 52 εβδομάδων δοκιμές, συγκρίνοντας το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (1.029 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμές 1 και 2]. ii. Μία 6 εβδομάδων δοκιμή με διασταυρούμενη λήψη, συγκρίνοντας το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο (139 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμή 3]. Στις δοκιμές αυτές, τα συγκριτικά προϊόντα, τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν μέσω της συσκευής εισπνοής Olodaterol And Tiotropium Bromide.
Χαρακτηριστικά ασθενών
Η πλειοψηφία των 5.162 ασθενών που συμμετείχαν στις παγκόσμιες, 52 εβδομάδων δοκιμές [Δοκιμές 1 και 2] ήταν άντρες (73%), λευκοί (71%) ή Ασιάτες (25%), με μέση ηλικία τα 64 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 16,6% της τιμής αναφοράς (0,171 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [47%] και των ξανθινών [10%]). Η 6 εβδομάδων δοκιμή [Δοκιμή 3] διεξήχθη στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Η πλειοψηφία των 219 ασθενών που συμμετείχαν ήταν άντρες (59%) και λευκοί (99%), με μέση ηλικία τα 61,1 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 15,9% της τιμής αναφοράς (0,193 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [41%] και των ξανθινών [4%]).
Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία
Στις 52 εβδομάδων δοκιμές, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide χορηγούμενο μία φορά ημερησίως το πρωί, παρείχε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία εντός 5 λεπτών από την πρώτη δόση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση αύξηση 0,137 L στο FEV1 για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι 0,058 L για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια [p<0,0001] και 0,125 L για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια [p=0,16]). Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην FEV1 AUC0-3h απόκριση και την κατώτερη FEV1 απόκριση μετά από 24 εβδομάδες (κύρια τελικά σημεία της πνευμονικής λειτουργίας) για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 1).
Πίνακας 1 Διαφορά στην FEV1 AUC0-3h και την κατώτερη FEV1 απόκριση για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2)
| n | Μέση τιμή FEV1 AUC0-3h (Δοκιμή 1) | n | Μέση τιμή FEV1 AUC0-3h (Δοκιμή 2) | n | Μέση τιμή Κατώτερη FEV1 (Δοκιμή 1) | n | Μέση τιμή Κατώτερη FEV1 (Δοκιμή 2) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι Τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια | 522 | 0,117 L | 500 | 0,103 L | 526 | 0,071 L | 507 | 0,082 L |
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι Ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια | 525 | 0,123 L | 519 | 0,132 L | 497 | 0,050 L | 498 | 0,088 L |
τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1: Δοκιμή 1 = 1,16 L, Δοκιμή 2 = 1,15 L p≤ 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις n= αριθμός ασθενών
Ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη πέτυχαν γενικά υψηλότερο βαθμό βρογχοδιασταλτικής απόκρισης με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη. Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου των 52 εβδομάδων. Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε επίσης τον πρωινό και βραδινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια όπως μετρήθηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών. Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη απόκριση του FEV1 σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο (p<0,0001) κατά τη διάρκεια του συνεχούς 24ωρου διαστήματος μεταξύ της λήψης της κάθε δόσης (Πίνακας 2).
Πίνακας 2 Μέσες τιμές διαφορών στο FEV1 (L) μετά από 3 ώρες, 12 ώρες και 24 ώρες και διαφορά στην κατώτερη τιμή FEV1 (L) για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 3)
| n | Μέση τιμή 3 ωρών | n | Μέση τιμή 12 ωρών | n | Μέση τιμή 24 ωρών | n | Κατώτερη τιμή | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι Τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια | 138 | 0,109 | 138 | 0,110 | 137 | 0,079 | 135 | 0,109 |
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι Ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια | 136 | 0,126 | 136 | 0,115 | 135 | 0,092 | 132 | 0,119 |
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι Εικονικό φάρμακο | 135 | 0,325 | 132 | 0,319 | 130 | 0,280 | 129 | 0,207 |
τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1 = 1,30 L 1 κύριο τελικό σημείο p< 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις n= αριθμός ασθενών
Δύσπνοια
Μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2), ο μέσος όρος της συγκεντρωτικής βαθμολογίας του δείκτη TDI (Transition Dyspnea Index) ήταν 1,98 μονάδες για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide, με σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,36, p=0,008) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,42, p=0,002). Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην συγκεντρωτική βαθμολογία του TDI (MCID, καθορισμένο ως τιμή τουλάχιστον 1 μονάδας) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 50,6%, p=0,0546) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 48,2%, p=0,0026).
Χρήση Αγωγής Διάσωσης
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide χρησιμοποίησαν λιγότερη σαλβουταμόλη ως θεραπεία διάσωσης, κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide 0,76 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 0,97 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 0,87 περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, μέση τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της νύχτας για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide 1,24 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 1,69 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 1,52 περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, Δοκιμές 1 και 2).
Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide εμφάνισαν σημαντικότερη βελτίωση στην αναπνευστική τους κατάσταση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας Βαθμολογίας Ασθενή (PGR) (Δοκιμές 1 και 2).
Παροξύνσεις
Το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια έχει προηγουμένως δείξει στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ είχαν συμπεριληφθεί ως ένα επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων (Δοκιμές 1 και 2). Στο συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον μία μέτρια/ σοβαρή παρόξυνση της ΧΑΠ ήταν 27,7% για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide και 28,8% για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (p=0,39). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για να αξιολογηθεί η επίδραση των θεραπειών επί παροξύνσεων της ΧΑΠ. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ενεργό και ελεγχόμενη παράλληλη ομάδα κλινική δοκιμή διάρκειας ενός έτους (Δοκιμή 9), συγκρίθηκε το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, σε συνάρτηση με τις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Ως παράλληλη χρήση θεραπευτικής αγωγής, επιτράπηκαν όλες οι φαρμακευτικές αγωγές για το αναπνευστικό, εκτός από τα αντιχολινεργικά, τους μακράς δράσης βήτα-αγωνιστές και τους συνδυασμούς αυτών, δηλαδή τους ταχέως δρώντες βήτα-αγωνιστές, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και τις ξανθίνες. Κύριο τελικό σημείο της μελέτης, ήταν το ετήσιο ποσοστό εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων (3939 ασθενείς έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide και 3941 ασθενείς έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια). Στην πλειονότητα τους οι ασθενείς ήταν άνδρες (71,4%) και Καυκάσιοι (79,3%). Μέση ηλικία ήταν τα 66,4 έτη, ο μέσος FEV1, μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής, ήταν 1,187 L (SD 0.381) ενώ το 29,4% των ασθενών είχαν ιστορικό σοβαρής καρδιαγγειακής νόσου. Ως μέτριες προς σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ ορίστηκε η συνύπαρξη συμβάντων/συμπτωμάτων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (αύξηση ή έναρξη), σχετιζόμενα με την υποκείμενη ΧΑΠ, με διάρκεια τρεις ή και περισσότερες μέρες, που απαιτούσε την συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή συστηματικώς χορηγούμενων στεροειδών και/ή νοσηλεία. Η θεραπευτική αγωγή με τη χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 7% του ετήσιου ποσοστού εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (αναλογία ποσοστού (RR) 0,93, 99% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI), 0,85-1,02, p=0,0498). Το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας της μελέτης, p<0,01,δεν επετεύχθη.
Σχετιζόμενη με την Υγεία, Ποιότητα Ζωής
Η χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide κατέδειξε βελτίωση της ποιότητας ζωής, σύμφωνα με τη μείωση της συνολικής τιμής του ερωτηματολογίου SGRQ. Μετά από 24 εβδομάδες λήψης του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide (Δοκιμές 1 και 2), υπήρχε μία στατιστικώς σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική τιμή SGRQ, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 3). Οι βελτιώσεις ήταν εμφανείς σε όλα τα πεδία του SGRQ. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide εμφάνισαν κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική τιμή SGRQ (MCID, οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 48,7%, p=0,0001) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 44,8%, p<0,0001).
Πίνακας 3: Συνολική τιμή SGRQ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας (Δοκιμές 1 και 2)
| n | Συνολική τιμή (Αρχική τιμή) | Μέση τιμή θεραπείας (μεταβολή από την αρχική τιμή) | Διαφορά με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide (Μέση τιμή (τιμή p)) | |
|---|---|---|---|---|
| Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide | 979 | 43,5 | 36,7 (-6,8) | |
| Τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια | 954 | 43,5 | 37,9 (-5,6) | -1,23 (p=0,025) |
| Ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια | 954 | 43,5 | 38,4 (-5,1) | -1,69 (p=0,002) |
n= αριθμός ασθενών
Σε δύο επιπρόσθετες κλινικές δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (Δοκιμές 7 και 8), η συνολική τιμή SGRQ στις 12 εβδομάδες περιλαμβανόταν επίσης ως κύριο τελικό σημείο, ως μέτρο της ποιότητας ζωής σχετιζόμενης με την υγεία. Στις δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide επέδειξε βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 12 στη μέση συνολική τιμή SGRQ κύριο (τελικό σημείο) κατά -4,9 (95%CI: −6,9, − 2,9, p<0,0001) και -4,6 (95% CI: −6,5, −2,6, p<0,0001). Σε μία συγκεντρωτική υποστηρικτική ανάλυση των δοκιμών διαρκείας 12 εβδομάδων, η αναλογία των ασθενών με κλινικά σημαντικά μείωση στη συνολική τιμή SGRQ (οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) κατά την εβδομάδα 12 ήταν μεγαλύτερη για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide (52% [206/393]) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (41% [159/384], λόγος πιθανοτήτων: 1,56 (95% CI: 1,17 , 2,07), p = 0,0022) και το εικονικό φάρμακο (32% [118/370], λόγος πιθανοτήτων: 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).
Εισπνευστική χωρητικότητα, δυσφορία στην αναπνοή και αντοχή στην άσκηση
Η επίδραση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide στην εισπνευστική χωρητικότητα, τη δυσφορία στην αναπνοή και την λόγω συμπτωμάτων περιορισμένη αντοχή στην άσκηση διερευνήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές σε ασθενείς με ΧΑΠ: i. δύο πανομοιότυπες, 6 εβδομάδων με διασταυρούμενη λήψη δοκιμές που συνέκριναν το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (450 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμές 4 και 5] ii. μία 12 εβδομάδων παράλληλων ομάδων δοκιμή που συνέκρινε το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (139 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) και βαδίσματος σταθερής ταχύτητας (υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή 6]
Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά την εισπνευστική χωρητικότητα κατά την ανάπαυση, δύο ώρες μετά τη δόση, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (0,114 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,088 L, p = 0,0005, Δοκιμή 5), την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (0,119 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,080 L, p=0,0015, Δοκιμή 5) και το εικονικό φάρμακο (0,244 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,265 L, p <0,0001, Δοκιμή 5) μετά από 6 εβδομάδες. Στις δοκιμές 4 και 5, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 4: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 454 s για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 375 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 20,9%, p < 0,0001), Δοκιμή 5: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 466 δευτερόλεπτα για Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 411 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,4%, p <0,0001). Στη Δοκιμή 6, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες (γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 528 δευτερόλεπτα για Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 464 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,8%, p=0,021).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) σύμφωνα με την απόφαση για τις απαλλαγές κατηγορίας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Γενική Εισαγωγή
Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε ξεχωριστά. Το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική εντός του θεραπευτικού εύρους. Σε επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως χορήγηση με εισπνοή, σταθεροποιημένη κατάσταση του τιοτρόπιου επιτυγχάνεται την 7η ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση της ολοδατερόλης επιτυγχάνεται μετά από 8 ημέρες με άπαξ ημερησίως εισπνοή, και η συσσώρευση είναι έως 1,8 φορές σε σύγκριση με μία μόνο δόση.
Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά από Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος
Απορρόφηση
- Τιοτρόπιο: Στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων από νέους υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης μέσω της συσκευής εισπνοής Olodaterol And Tiotropium Bromide φτάνει στην συστηματική κυκλοφορία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από ένα από του στόματος χορηγούμενο διάλυμα βρέθηκε να είναι 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή μέσω Olodaterol And Tiotropium Bromide.
- Ολοδατερόλη: Σε υγιείς εθελοντές η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή εκτιμήθηκε να είναι περίπου 30%, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν λιγότερο από 1% όταν χορηγήθηκε ως πόσιμο διάλυμα. Γενικά οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ολοδατερόλης επιτυγχάνονται μεταξύ 10 και 20 λεπτών ύστερα από την εισπνοή του φαρμάκου μέσω Olodaterol And Tiotropium Bromide.
Κατανομή
- Το τιοτρόπιο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 72% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.
- Η ολοδατερόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 60% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 1.110 L. Η ολοδατερόλη είναι υπόστρωμα για τους P-gp, OAT1, OAT3 και OCT1 μεταφορείς. Η ολοδατερόλη δεν είναι υπόστρωμα για τους παρακάτω μεταφορείς: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 και OCT3.
Βιομετασχηματισμός
- Τιοτρόπιο: Το μέγεθος του μεταβολισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση του φαρμάκου δια των ούρων κατά 74% ως αμετάβλητο μετά από ενδοφλέβια δόση. Ο εστέρας του τιοτρόπιου δεν διασπάται ενζυμικά προς τα συστατικά του αλκοόλη και οξύ (N-μεθυλοσκοπίνη και διθειενυλο γλυκολικό οξύ, αντίστοιχα), και τα δύο μη συνδεόμενα σε μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2D6 και 3A4 οξείδωση και διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.
- Η ολοδατερόλη μεταβολίζεται ουσιαστικά μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο-απομεθυλίωσης στο μέθοξυ τμήμα του μορίου ακολουθούμενη από σύζευξη. Από τους έξι μεταβολίτες που αναγνωρίσθηκαν, μόνο το ασύζευκτο προϊόν της απομεθυλίωσης συνδέεται με τους β2-υποδοχείς. Αυτός ο μεταβολίτης ωστόσο δεν είναι ανιχνεύσιμος στο πλάσμα μετά από χρόνια εισπνοή της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης ή δόσεων υψηλότερων έως 4 φορές. Τα ισοένζυμα CYP2C9 και CYP2C8 του κυτοχρωμάτος P450, με αμελητέα συνδρομή του CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωση της ολοδατερόλης, ενώ οι ισομορφές της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκοζύλο τρανσφεράσης UGT2B7, UGT1A1, 1A7 και 1Α9 φάνηκε να εμπλέκονται στη σύνθεση των γλυκουρονιδίων της ολοδατερόλης.
Αποβολή
- Τιοτρόπιο: Η ολική κάθαρση σε υγιείς εθελοντές είναι 880 mL/min. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 18,6% της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργητική απέκκριση στα ούρα. Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή του τιοτρόπιου μετά την εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ κυμαίνεται μεταξύ 27 και 45 ωρών.
- Ολοδατερόλη: Η συνολική κάθαρση της ολοδατερόλης σε υγιείς εθελοντές είναι 872 mL/min και η νεφρική κάθαρση είναι 173 mL/min. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένου με [14C] ολοδατερόλη, το 38% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 53% στα κόπρανα. Η ποσότητα της αμετάβλητης ολοδατερόλης που ανακτήθηκε στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 19%. Έπειτα από του στόματος χορήγηση, μόνο το 9% της ραδιενέργειας (0,7% αμετάβλητη ολοδατερόλη) ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέρος ανακτήθηκε στα κόπρανα (84%). Περισσότερο από 90% της δόσης εκκρίθηκε μέσα σε 6 και 5 ημέρες έπειτα από την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση, αντίστοιχα. Έπειτα από εισπνοή, η έκκριση της αμετάβλητης ολοδατερόλης στα ούρα μέσα στο διάστημα μεταξύ της λήψης της κάθε δόσης σε υγιείς εθελοντές σε σταθεροποιημένη κατάσταση αναλογούσε στο 5-7% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή μειώνονται κατά πολυφασικό τρόπο με τελική ημίσεια ζωή περίπου 45 ωρών.
Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς
- Τιοτρόπιο: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η προχωρημένη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου από 347 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ <65 ετών σε 275 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥65 ετών. Αυτό δεν οδήγησε σε μία αντίστοιχη αύξηση των τιμών της AUC0-6,ss ή της Cmax,ss.
- Ολοδατερόλη: Μια φαρμακοκινητική μετα-ανάλυση με τη χρήση δεδομένων από 2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμπεριελάμβαναν 405 ασθενείς με ΧΑΠ και 296 ασθενείς με άσθμα έδειξε ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση την επίδραση της ηλικίας, του γένους και του σωματικού βάρους στη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη.
Φυλή
- Ολοδατερόλη: Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών δεδομένων εντός και σε όλη την έκταση των μελετών με ολοδατερόλη αποκάλυψε τάση για υψηλότερη συστηματική έκθεση σε Γιαπωνέζους και άλλους Ασιάτες από ότι σε Καυκάσιους. Δεν εντοπίστηκαν θέματα ασφάλειας σε κλινικές μελέτες με ολοδατερόλη με Καυκάσιους και Ασιάτες διάρκειας έως ενός χρόνου με λήψη ολοδατερόλης Olodaterol And Tiotropium Bromide σε δόσεις έως διπλάσιες της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης.
Νεφρική Ανεπάρκεια
- Τιοτρόπιο: Μετά από εφάπαξ ημερήσια εισπνεόμενη χορήγηση του τιοτρόπιου σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 50-80 mL/min) οδήγησε σε ελαφρώς υψηλότερη AUC0-6,ss (μεταξύ 1,8 και 30% ψηλότερη) και παρόμοια Cmax,ss σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR> 80 mL/min). Σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR <50 ml/min) ενδοφλέβια χορήγηση του τιοτρόπιου οδήγησε σε διπλάσια υψηλότερη συνολική έκθεση (82% υψηλότερη AUC0-4h και 52% υψηλότερη Cmax) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από παρατηρήσεις μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.
- Ολοδατερόλη: Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική ανεπάρκεια
- Τιοτρόπιο: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση από το τιοτρόπιο γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.
- Ολοδατερόλη: Δεν υπάρχουν στοιχεία για διαφορές στην αποβολή της ολοδατερόλης, ούτε η σύνδεση με τις πρωτεΐνες διαφέρει, μεταξύ ατόμων με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και του υγιούς πληθυσμού ελέγχου. Δε διεξήχθη μελέτη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06 ### Μηχανισμός δράσης #### Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide Το…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06 ### Μηχανισμός δράσης #### Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide Το…
Γενική Εισαγωγή Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε…
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Το φάρμακο περιλαμβάνεται στο φαρμακευτικό οπλοστάσιο (LABA + LAMA Συνδυασμοί) του πρωτοκόλλου. Δείτε την πλήρη οδηγία για τα κριτήρια συνταγογράφησης.