SPIOLTO RESPIMAT(σπηολτο ρεσπηματ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06

Μηχανισμός δράσης

Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide

Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είναι ένα εισπνεόμενο διάλυμα σταθερού συνδυασμού δόσεων που περιέχει έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων, το τιοτρόπιο και έναν μακράς δράσης β2-αδρενεργικό αγωνιστή, την ολοδατερόλη (LAMA/ LABA), το οποίο μεταφέρεται μέσω της συσκευής εισπνοής ήπιου ψεκασμού του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide. Τα δύο δραστικά συστατικά προσφέρουν επιπρόσθετη βρογχοδιαστολή λόγω του διαφορετικού τρόπου δράσης τους. Εφόσον οι μουσκαρινικοί υποδοχείς φαίνονται περισσότερο κυρίαρχοι στις κεντρικές αεροφόρους οδούς ενώ οι β2 αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν μεγαλύτερο επίπεδο έκφρασης στους περιφερικούς αεραγωγούς, ο συνδυασμός του τιοτρόπιου και της ολοδατερόλης θα πρέπει να παρέχει τη βέλτιστη βρογχοδιαστολή σε όλες τις περιοχές των πνευμόνων.

Τιοτρόπιο

Το τιοτρόπιο βρωμιούχο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ1 έως Μ5. Στους αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους υποδοχείς Μ3 των βρογχικών λείων μυών, ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των βρογχικών λείων μυών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο των 24 ωρών. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Ολοδατερόλη

Η ολοδατερόλη έχει υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τους ανθρώπινους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη έχει 241 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή στους β2αδρενεργικούς υποδοχείς σε σύγκριση με τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς και 2.299 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή σε σύγκριση με τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δραστική ουσία ασκεί τις φαρμακολογικές της δράσεις μέσω σύνδεσης και ενεργοποίησης των β2αδρενεργικών υποδοχέων μετά από τοπική χορήγηση με εισπνοή. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων στους αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδοκυτταρικής αδενυλικής κυκλάσης, ενός ενζύμου που μεσολαβεί στη σύνθεση της 3,5-κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Τα αυξημένα επίπενα του cAMP επάγουν τη βρογχοδιαστολή μέσω χαλάρωσης των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών. Η ολοδατερόλη έχει το προκλινικό προφίλ ενός μακράς διάρκειας εκλεκτικού αγωνιστή του β2αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) με ταχεία έναρξη δράσης και διάρκεια δράσης τουλάχιστον 24 ωρών. Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς χωρίζονται σε τρεις υποκατηγορίες, τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στον καρδιακό μυ, τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στους λείους μύες των αεραγωγών και τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στο λιπώδη ιστό. Οι β2-αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή. Παρόλο που οι β2-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στους λείους μύες των αεραγωγών, είναι επίσης παρόντες στην επιφάνεια μιας ποικιλίας άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και στην καρδιά. Η ακριβής λειτουργία των β2-υποδοχέων στην καρδιά δεν είναι γνωστή, αλλά η παρουσία τους αυξάνει την πιθανότητα ακόμα και οι υψηλά εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί αγωνιστές να έχουν καρδιακές επιδράσεις.

Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Τιοτρόπιο

Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, το τιοτρόπιο κόνις για εισπνοή 18 και 54 μικρογραμμάρια (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική παράταση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ.

Ολοδατερόλη

Η δράση της ολοδατερόλης στο διάστημα QT/διάστημα QTc του ΗΚΓ μελετήθηκε σε 24 υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική (μοξιφλοξασίνη), μελέτη. Η ολοδατερόλη σε μονές δόσεις των 10, 20, 30 και 50 μικρογραμμαρίων έδειξε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διάστημα QT πάνω από 20 λεπτά έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης αυξήθηκαν δοσοεξαρτώμενα από 1,6 (10 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης) σε 6,5 ms (50 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης), με το ανώτερο όριο του δύο-πλευρών διαστήματος εμπιστοσύνης 90% να είναι λιγότερο από 10 ms σε όλα τα επίπεδα δόσεων για τα ανεξάρτητα διορθωμένα διαστήματα QT (QTcI). Η δράση των 5 μικρογραμμαρίων και των 10 μικρογραμμαρίων ολοδατερόλης στην καρδιακή συχνότητα και ρυθμό εκτιμήθηκε με τη χρήση της 24ωρης καταγραφής ΗΚΓ (παρακολούθηση Holter) σε ένα υποσύνολο 772 ασθενών την 48η εβδομάδα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών Φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν δοσο- ή χρονο-σχετιζόμενες τάσεις ή μοντέλα για το εύρος των μέσων μεταβολών στην καρδιακή συχνότητα ή σε έκτακτες συστολές. Οι μεταβολές από την τιμή αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας σε έκτακτες συστολές δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμάρια, 10 μικρογραμμάρια και εικονικού φαρμάκου.

Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide

Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, διάρκειας 52 εβδομάδων δοκιμές με τη χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide ενέταξαν 5.162 ασθενείς με ΧΑΠ. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ο αριθμός των ατόμων με μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διορθωμένο QTcF (διόρθωση κατά Fridericia) διάστημα >30 msec στα 40 λεπτά μετά τη δόση την ημέρα 85, 169, και 365, είχε εύρος από 3,1%, 4,7%, και 3,6% για την ομάδα του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 4,1%, 4,4%, και 3,6% για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και 3,4%, 2,3%, και 4,6% για την ομάδα του τιοτρόπιου 5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide περιελάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές: i. δύο πανομοιότυπες, παράλληλων ομάδων, 52 εβδομάδων δοκιμές, συγκρίνοντας το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (1.029 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμές 1 και 2]. ii. Μία 6 εβδομάδων δοκιμή με διασταυρούμενη λήψη, συγκρίνοντας το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο (139 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμή 3]. Στις δοκιμές αυτές, τα συγκριτικά προϊόντα, τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν μέσω της συσκευής εισπνοής Olodaterol And Tiotropium Bromide.

Χαρακτηριστικά ασθενών

Η πλειοψηφία των 5.162 ασθενών που συμμετείχαν στις παγκόσμιες, 52 εβδομάδων δοκιμές [Δοκιμές 1 και 2] ήταν άντρες (73%), λευκοί (71%) ή Ασιάτες (25%), με μέση ηλικία τα 64 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 16,6% της τιμής αναφοράς (0,171 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [47%] και των ξανθινών [10%]). Η 6 εβδομάδων δοκιμή [Δοκιμή 3] διεξήχθη στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Η πλειοψηφία των 219 ασθενών που συμμετείχαν ήταν άντρες (59%) και λευκοί (99%), με μέση ηλικία τα 61,1 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 15,9% της τιμής αναφοράς (0,193 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [41%] και των ξανθινών [4%]).

Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία

Στις 52 εβδομάδων δοκιμές, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide χορηγούμενο μία φορά ημερησίως το πρωί, παρείχε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία εντός 5 λεπτών από την πρώτη δόση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση αύξηση 0,137 L στο FEV1 για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έναντι 0,058 L για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια [p<0,0001] και 0,125 L για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια [p=0,16]). Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην FEV1 AUC0-3h απόκριση και την κατώτερη FEV1 απόκριση μετά από 24 εβδομάδες (κύρια τελικά σημεία της πνευμονικής λειτουργίας) για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 1).

Πίνακας 1 Διαφορά στην FEV1 AUC0-3h και την κατώτερη FEV1 απόκριση για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2)

τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1: Δοκιμή 1 = 1,16 L, Δοκιμή 2 = 1,15 L p≤ 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις n= αριθμός ασθενών

Ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη πέτυχαν γενικά υψηλότερο βαθμό βρογχοδιασταλτικής απόκρισης με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη. Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου των 52 εβδομάδων. Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε επίσης τον πρωινό και βραδινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια όπως μετρήθηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών. Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη απόκριση του FEV1 σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο (p<0,0001) κατά τη διάρκεια του συνεχούς 24ωρου διαστήματος μεταξύ της λήψης της κάθε δόσης (Πίνακας 2).

Πίνακας 2 Μέσες τιμές διαφορών στο FEV1 (L) μετά από 3 ώρες, 12 ώρες και 24 ώρες και διαφορά στην κατώτερη τιμή FEV1 (L) για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 3)

τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1 = 1,30 L 1 κύριο τελικό σημείο p< 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις n= αριθμός ασθενών

Δύσπνοια

Μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2), ο μέσος όρος της συγκεντρωτικής βαθμολογίας του δείκτη TDI (Transition Dyspnea Index) ήταν 1,98 μονάδες για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide, με σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,36, p=0,008) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,42, p=0,002). Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην συγκεντρωτική βαθμολογία του TDI (MCID, καθορισμένο ως τιμή τουλάχιστον 1 μονάδας) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 50,6%, p=0,0546) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 48,2%, p=0,0026).

Χρήση Αγωγής Διάσωσης

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide χρησιμοποίησαν λιγότερη σαλβουταμόλη ως θεραπεία διάσωσης, κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide 0,76 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 0,97 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 0,87 περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, μέση τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της νύχτας για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide 1,24 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 1,69 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 1,52 περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, Δοκιμές 1 και 2).

Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide εμφάνισαν σημαντικότερη βελτίωση στην αναπνευστική τους κατάσταση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας Βαθμολογίας Ασθενή (PGR) (Δοκιμές 1 και 2).

Παροξύνσεις

Το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια έχει προηγουμένως δείξει στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ είχαν συμπεριληφθεί ως ένα επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων (Δοκιμές 1 και 2). Στο συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον μία μέτρια/ σοβαρή παρόξυνση της ΧΑΠ ήταν 27,7% για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide και 28,8% για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (p=0,39). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για να αξιολογηθεί η επίδραση των θεραπειών επί παροξύνσεων της ΧΑΠ. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ενεργό και ελεγχόμενη παράλληλη ομάδα κλινική δοκιμή διάρκειας ενός έτους (Δοκιμή 9), συγκρίθηκε το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, σε συνάρτηση με τις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Ως παράλληλη χρήση θεραπευτικής αγωγής, επιτράπηκαν όλες οι φαρμακευτικές αγωγές για το αναπνευστικό, εκτός από τα αντιχολινεργικά, τους μακράς δράσης βήτα-αγωνιστές και τους συνδυασμούς αυτών, δηλαδή τους ταχέως δρώντες βήτα-αγωνιστές, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και τις ξανθίνες. Κύριο τελικό σημείο της μελέτης, ήταν το ετήσιο ποσοστό εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων (3939 ασθενείς έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide και 3941 ασθενείς έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια). Στην πλειονότητα τους οι ασθενείς ήταν άνδρες (71,4%) και Καυκάσιοι (79,3%). Μέση ηλικία ήταν τα 66,4 έτη, ο μέσος FEV1, μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής, ήταν 1,187 L (SD 0.381) ενώ το 29,4% των ασθενών είχαν ιστορικό σοβαρής καρδιαγγειακής νόσου. Ως μέτριες προς σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ ορίστηκε η συνύπαρξη συμβάντων/συμπτωμάτων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (αύξηση ή έναρξη), σχετιζόμενα με την υποκείμενη ΧΑΠ, με διάρκεια τρεις ή και περισσότερες μέρες, που απαιτούσε την συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή συστηματικώς χορηγούμενων στεροειδών και/ή νοσηλεία. Η θεραπευτική αγωγή με τη χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 7% του ετήσιου ποσοστού εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (αναλογία ποσοστού (RR) 0,93, 99% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI), 0,85-1,02, p=0,0498). Το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας της μελέτης, p<0,01,δεν επετεύχθη.

Σχετιζόμενη με την Υγεία, Ποιότητα Ζωής

Η χρήση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide κατέδειξε βελτίωση της ποιότητας ζωής, σύμφωνα με τη μείωση της συνολικής τιμής του ερωτηματολογίου SGRQ. Μετά από 24 εβδομάδες λήψης του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide (Δοκιμές 1 και 2), υπήρχε μία στατιστικώς σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική τιμή SGRQ, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 3). Οι βελτιώσεις ήταν εμφανείς σε όλα τα πεδία του SGRQ. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide εμφάνισαν κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική τιμή SGRQ (MCID, οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 48,7%, p=0,0001) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 44,8%, p<0,0001).

Πίνακας 3: Συνολική τιμή SGRQ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας (Δοκιμές 1 και 2)

n= αριθμός ασθενών

Σε δύο επιπρόσθετες κλινικές δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (Δοκιμές 7 και 8), η συνολική τιμή SGRQ στις 12 εβδομάδες περιλαμβανόταν επίσης ως κύριο τελικό σημείο, ως μέτρο της ποιότητας ζωής σχετιζόμενης με την υγεία. Στις δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide επέδειξε βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 12 στη μέση συνολική τιμή SGRQ κύριο (τελικό σημείο) κατά -4,9 (95%CI: −6,9, − 2,9, p<0,0001) και -4,6 (95% CI: −6,5, −2,6, p<0,0001). Σε μία συγκεντρωτική υποστηρικτική ανάλυση των δοκιμών διαρκείας 12 εβδομάδων, η αναλογία των ασθενών με κλινικά σημαντικά μείωση στη συνολική τιμή SGRQ (οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) κατά την εβδομάδα 12 ήταν μεγαλύτερη για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide (52% [206/393]) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (41% [159/384], λόγος πιθανοτήτων: 1,56 (95% CI: 1,17 , 2,07), p = 0,0022) και το εικονικό φάρμακο (32% [118/370], λόγος πιθανοτήτων: 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Εισπνευστική χωρητικότητα, δυσφορία στην αναπνοή και αντοχή στην άσκηση

Η επίδραση του Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide στην εισπνευστική χωρητικότητα, τη δυσφορία στην αναπνοή και την λόγω συμπτωμάτων περιορισμένη αντοχή στην άσκηση διερευνήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές σε ασθενείς με ΧΑΠ: i. δύο πανομοιότυπες, 6 εβδομάδων με διασταυρούμενη λήψη δοκιμές που συνέκριναν το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (450 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) [Δοκιμές 4 και 5] ii. μία 12 εβδομάδων παράλληλων ομάδων δοκιμή που συνέκρινε το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (139 έλαβαν Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide) και βαδίσματος σταθερής ταχύτητας (υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή 6]

Το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά την εισπνευστική χωρητικότητα κατά την ανάπαυση, δύο ώρες μετά τη δόση, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (0,114 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,088 L, p = 0,0005, Δοκιμή 5), την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (0,119 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,080 L, p=0,0015, Δοκιμή 5) και το εικονικό φάρμακο (0,244 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,265 L, p <0,0001, Δοκιμή 5) μετά από 6 εβδομάδες. Στις δοκιμές 4 και 5, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 4: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 454 s για το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 375 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 20,9%, p < 0,0001), Δοκιμή 5: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 466 δευτερόλεπτα για Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 411 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,4%, p <0,0001). Στη Δοκιμή 6, το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες (γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 528 δευτερόλεπτα για Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε σύγκριση με 464 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,8%, p=0,021).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) σύμφωνα με την απόφαση για τις απαλλαγές κατηγορίας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Γενική Εισαγωγή

Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε ξεχωριστά. Το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική εντός του θεραπευτικού εύρους. Σε επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως χορήγηση με εισπνοή, σταθεροποιημένη κατάσταση του τιοτρόπιου επιτυγχάνεται την 7η ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση της ολοδατερόλης επιτυγχάνεται μετά από 8 ημέρες με άπαξ ημερησίως εισπνοή, και η συσσώρευση είναι έως 1,8 φορές σε σύγκριση με μία μόνο δόση.

Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά από Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος

Απορρόφηση

• Τιοτρόπιο: Στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων από νέους υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης μέσω της συσκευής εισπνοής Olodaterol And Tiotropium Bromide φτάνει στην συστηματική κυκλοφορία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από ένα από του στόματος χορηγούμενο διάλυμα βρέθηκε να είναι 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή μέσω Olodaterol And Tiotropium Bromide.
• Ολοδατερόλη: Σε υγιείς εθελοντές η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή εκτιμήθηκε να είναι περίπου 30%, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν λιγότερο από 1% όταν χορηγήθηκε ως πόσιμο διάλυμα. Γενικά οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ολοδατερόλης επιτυγχάνονται μεταξύ 10 και 20 λεπτών ύστερα από την εισπνοή του φαρμάκου μέσω Olodaterol And Tiotropium Bromide.

Κατανομή

• Το τιοτρόπιο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 72% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.
• Η ολοδατερόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 60% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 1.110 L. Η ολοδατερόλη είναι υπόστρωμα για τους P-gp, OAT1, OAT3 και OCT1 μεταφορείς. Η ολοδατερόλη δεν είναι υπόστρωμα για τους παρακάτω μεταφορείς: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 και OCT3.

Βιομετασχηματισμός

• Τιοτρόπιο: Το μέγεθος του μεταβολισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση του φαρμάκου δια των ούρων κατά 74% ως αμετάβλητο μετά από ενδοφλέβια δόση. Ο εστέρας του τιοτρόπιου δεν διασπάται ενζυμικά προς τα συστατικά του αλκοόλη και οξύ (N-μεθυλοσκοπίνη και διθειενυλο γλυκολικό οξύ, αντίστοιχα), και τα δύο μη συνδεόμενα σε μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2D6 και 3A4 οξείδωση και διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.
• Η ολοδατερόλη μεταβολίζεται ουσιαστικά μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο-απομεθυλίωσης στο μέθοξυ τμήμα του μορίου ακολουθούμενη από σύζευξη. Από τους έξι μεταβολίτες που αναγνωρίσθηκαν, μόνο το ασύζευκτο προϊόν της απομεθυλίωσης συνδέεται με τους β2-υποδοχείς. Αυτός ο μεταβολίτης ωστόσο δεν είναι ανιχνεύσιμος στο πλάσμα μετά από χρόνια εισπνοή της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης ή δόσεων υψηλότερων έως 4 φορές. Τα ισοένζυμα CYP2C9 και CYP2C8 του κυτοχρωμάτος P450, με αμελητέα συνδρομή του CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωση της ολοδατερόλης, ενώ οι ισομορφές της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκοζύλο τρανσφεράσης UGT2B7, UGT1A1, 1A7 και 1Α9 φάνηκε να εμπλέκονται στη σύνθεση των γλυκουρονιδίων της ολοδατερόλης.

Αποβολή

• Τιοτρόπιο: Η ολική κάθαρση σε υγιείς εθελοντές είναι 880 mL/min. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 18,6% της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργητική απέκκριση στα ούρα. Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή του τιοτρόπιου μετά την εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ κυμαίνεται μεταξύ 27 και 45 ωρών.
• Ολοδατερόλη: Η συνολική κάθαρση της ολοδατερόλης σε υγιείς εθελοντές είναι 872 mL/min και η νεφρική κάθαρση είναι 173 mL/min. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένου με [14C] ολοδατερόλη, το 38% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 53% στα κόπρανα. Η ποσότητα της αμετάβλητης ολοδατερόλης που ανακτήθηκε στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 19%. Έπειτα από του στόματος χορήγηση, μόνο το 9% της ραδιενέργειας (0,7% αμετάβλητη ολοδατερόλη) ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέρος ανακτήθηκε στα κόπρανα (84%). Περισσότερο από 90% της δόσης εκκρίθηκε μέσα σε 6 και 5 ημέρες έπειτα από την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση, αντίστοιχα. Έπειτα από εισπνοή, η έκκριση της αμετάβλητης ολοδατερόλης στα ούρα μέσα στο διάστημα μεταξύ της λήψης της κάθε δόσης σε υγιείς εθελοντές σε σταθεροποιημένη κατάσταση αναλογούσε στο 5-7% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή μειώνονται κατά πολυφασικό τρόπο με τελική ημίσεια ζωή περίπου 45 ωρών.

Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς

• Τιοτρόπιο: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η προχωρημένη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου από 347 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ <65 ετών σε 275 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥65 ετών. Αυτό δεν οδήγησε σε μία αντίστοιχη αύξηση των τιμών της AUC0-6,ss ή της Cmax,ss.
• Ολοδατερόλη: Μια φαρμακοκινητική μετα-ανάλυση με τη χρήση δεδομένων από 2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμπεριελάμβαναν 405 ασθενείς με ΧΑΠ και 296 ασθενείς με άσθμα έδειξε ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση την επίδραση της ηλικίας, του γένους και του σωματικού βάρους στη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη.

Φυλή

• Ολοδατερόλη: Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών δεδομένων εντός και σε όλη την έκταση των μελετών με ολοδατερόλη αποκάλυψε τάση για υψηλότερη συστηματική έκθεση σε Γιαπωνέζους και άλλους Ασιάτες από ότι σε Καυκάσιους. Δεν εντοπίστηκαν θέματα ασφάλειας σε κλινικές μελέτες με ολοδατερόλη με Καυκάσιους και Ασιάτες διάρκειας έως ενός χρόνου με λήψη ολοδατερόλης Olodaterol And Tiotropium Bromide σε δόσεις έως διπλάσιες της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης.

Νεφρική Ανεπάρκεια

• Τιοτρόπιο: Μετά από εφάπαξ ημερήσια εισπνεόμενη χορήγηση του τιοτρόπιου σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 50-80 mL/min) οδήγησε σε ελαφρώς υψηλότερη AUC0-6,ss (μεταξύ 1,8 και 30% ψηλότερη) και παρόμοια Cmax,ss σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR> 80 mL/min). Σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR <50 ml/min) ενδοφλέβια χορήγηση του τιοτρόπιου οδήγησε σε διπλάσια υψηλότερη συνολική έκθεση (82% υψηλότερη AUC0-4h και 52% υψηλότερη Cmax) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από παρατηρήσεις μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.
• Ολοδατερόλη: Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική ανεπάρκεια

• Τιοτρόπιο: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση από το τιοτρόπιο γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.
• Ολοδατερόλη: Δεν υπάρχουν στοιχεία για διαφορές στην αποβολή της ολοδατερόλης, ούτε η σύνδεση με τις πρωτεΐνες διαφέρει, μεταξύ ατόμων με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και του υγιούς πληθυσμού ελέγχου. Δε διεξήχθη μελέτη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06 ### Μηχανισμός δράσης #### Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide Το…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06 ### Μηχανισμός δράσης #### Olodaterol And Tiotropium Bromide Olodaterol And Tiotropium Bromide Το…

Γενική Εισαγωγή Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε…