Εμπορική Ονομασία ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ

SPIOLTO RESPIMAT

olodaterol and tiotropium bromide

σπηολτο ρεσπηματ

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ

Σκεύασμα	Περιεκτικότητα	Μορφή	Συσκευασία	Barcode	Λιανική
SPIOLTO RESPIMAT (2,5+2,5)MCG/ΕΙΣΠΝΟΗ Διακοπή	2,5+2,5 / DOSE	διάλυμα για εισπνοή	1 RESPIMAT INHALER 60 ΕΙΣΠ. +1 CARTRIDGE -	2803078501015	47.30 €
SPIOLTO RESPIMAT (2,5+2,5)MCG/ΕΙΣΠΝΟΗ	2,5+2,5 / DOSE	διάλυμα για εισπνοή	1 RESPIMAT REUSABLE INHALER + 1 CARTRIDGE	2803078501053	44.82 €
SPIOLTO RESPIMAT (2,5+2,5)MCG/ΕΙΣΠΝΟΗ	2,5+2,5 / DOSE	διάλυμα για εισπνοή	1 CARTRIDGE	2803078501077	42.91 €

SPIOLTO RESPIMAT — Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα

Σελίδα δραστικής open_in_new

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δοσολογία Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια εισπνοής. Το φυσίγγιο μπορεί να εισαχθεί και να χρησιμοποιηθεί μόνο με την συσκευή εισπνοής Respimat. Δύο εισπνοές από την συσκευή εισπνοής Respimat αποτελούν μία θεραπευτική δόση. Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση είναι 5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιου και 5 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης που χορηγούνται με δύο εισπνοές από την συσκευή εισπνοής Respimat μια φορά ημερησίως, την ίδια ώρα της ημέρας. Η συνιστώμενη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Ηλικιωμένος πληθυσμός Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat στη συνιστώμενη δόση. Ηπατική δυσλειτουργία και Νεφρική δυσλειτουργία Το Spiolto Respimat περιέχει τιοτρόπιο το οποίο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς και ολοδατερόλη, το οποίο μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το ήπαρ. Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat 2 στη συνιστώμενη δόση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση της ολοδατερόλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat στη συνιστώμενη δόση. Για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης  50ml/ λεπτό) βλέπε 4.4 και 5.2. Το Spiolto Respimat περιέχει ολοδατερόλη. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση της ολοδατερόλης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Spiolto Respimat στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών). Τρόπος χορήγησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια εισπνοής. Το φυσίγγιο μπορεί να εισαχθεί και να χρησιμοποιηθεί μόνο με την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat. Το Respimat είναι μια συσκευή εισπνοής που παράγει ψεκασμό για εισπνοή. Προορίζεται για χρήση από έναν μόνο ασθενή και προορίζεται για πολλαπλές δόσεις που χορηγούνται από ένα φυσίγγιο. Η επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat επιτρέπει την αντικατάσταση του φυσιγγίου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί με έως και 6 φυσίγγια. Οι ασθενείς θα πρέπει να διαβάσουν τις οδηγίες για το πως να χρησιμοποιούν την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή Respimat πριν ξεκινήσουν να χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat Για τη διασφάλιση της σωστής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να γίνει επίδειξη της χρήσης της συσκευής εισπνοής στον ασθενή από γιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας. Οδηγίες χειρισμού και χρήσης της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat Ο ασθενής θα χρειάζεται να χρησιμοποιεί αυτή την συσκευή εισπνοής μόνο ΜΙΑ ΦΟΡΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ. Σε κάθε χρήση κάνετε ΔΥΟ ΕΙΣΠΝΟΕΣ. 3  Εάν το Spiolto Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 7 ημέρες, απελευθερώστε μία δόση στο έδαφος.  Εάν το Spiolto Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 21 ημέρες, επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 του πεδίου «Προετοιμασία για χρήση» μέχρι να εμφανισθεί ένα σύννεφο. Ακολούθως, επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 τρεις ακόμη φορές. Πώς να φροντίζετε την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat Καθαρίστε το επιστόμιο, περιλαμβανομένου και του μεταλλικού τμήματος εντός του επιστομίου, με ένα υγρό ύφασμα ή χαρτί μόνο, τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα. Οποιοσδήποτε μικρός αποχρωματισμός του επιστομίου δεν επηρεάζει την απόδοση της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat. Εάν είναι απαραίτητο, σκουπίστε την εξωτερική επιφάνεια της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat με ένα υγρό πανί. Πότε να αντικαταστήσετε την συσκευή εισπνοής Όταν ο ασθενής έχει χρησιμοποιήσει μια συσκευή εισπνοής με 6 φυσίγγια, προμηθευτείτε μια νέα συσκευασία Spiolto Respimat που να περιέχει συσκευή εισπνοής. Μη χρησιμοποιείτε την επαναχρησιμοποιούμενη εισπνευστική συσκευή Respimat για περισσότερο από ένα έτος, αφού έχετε τοποθετήσει το πρώτο φυσίγγιο. 4 Προετοιμασία για χρήση

Αφαιρέστε τη διαφανή βάση  Κρατήστε το πώμα κλειστό.  Πατήστε το κουμπί ασφάλισης ενώ τραβάτε τη διαφανή βάση με το άλλο χέρι
Εισάγετε το φυσίγγιο  Εισάγετε το φυσίγγιο στην συσκευή εισπνοής  Τοποθετήστε την συσκευή εισπνοής σε μία σταθερή επιφάνεια και πιέστε προς τα κάτω σταθερά μέχρι να ακουστεί το χαρακτηριστικό «κλικ» εισαγωγής.
Παρακολούθηση του φυσιγγίου και επανατοποθέτηση διαφανούς βάσης  Επισημάνετε το σχετικό πεδίο ελέγχου στην ετικέτα της συσκευής εισπνοής προκειμένου να παρακολουθείτε τον αριθμό των φυσιγγίων που χρησιμοποιήθηκαν  Τοποθετήστε τη διαφανή βάση πίσω στη θέση της μέχρι να ακουστεί το χαρακτηριστικό «κλικ». 4   Γυρίστε Διατηρήστε το πώμα κλειστό. Γυρίστε τη διαφανή βάση προς την κατεύθυνση που δείχνουν τα βέλη 5 στην ετικέτα έως ότου ακουστεί ο ήχος «κλικ» (μισή στροφή).
Ανοίξτε  Ανοίξτε το πώμα μέχρι να ασφαλίσει στη θέση που είναι πλήρως ανοιχτό.
Πιέστε  Στρέψτε την συσκευή εισπνοής Spiolto Respimat προς το έδαφος.  Πατήστε το κουμπί απελευθέρωσης της δόσης.  Κλείστε το πώμα.  Επαναλάβετε τα βήματα 4-6 έως ότου εμφανιστεί ένα νέφος.  Αφού εμφανιστεί ένα νέφος, επαναλάβετε τα βήματα 4-6 τρεις φορές ακόμα. Η συσκευή εισπνοής είναι τώρα έτοιμη προς χρήση και μπορεί να παρέχει 60 εισπνοές (30 δόσεις). 6 Καθημερινή Χρήση ΓΥΡΙΣΤΕ  Διατηρήστε το πώμα κλειστό.  ΓΥΡΙΣΤΕ τη διαφανή βάση προς την κατεύθυνση που δείχνουν τα βέλη στην ετικέτα έως ότου ακουστεί ο ήχος «κλικ» (μισή στροφή). ΑΝΟΙΞΤΕ  ΑΝΟΙΞΤΕ το πώμα μέχρι να ασφαλίσει στη θέση που είναι πλήρως ανοιχτό. ΠΙΕΣΤΕ  Εκπνεύστε αργά και πλήρως.  Κλείστε τα χείλη γύρω από το επιστόμιο, χωρίς να καλύψετε τους αεροθαλάμους. Σημαδέψτε με την συσκευή εισπνοής το πίσω μέρος του φάρυγγα.  Ενώ εισπνέετε αργά και βαθιά από το στόμα, ΠΙΕΣΤΕ το κουμπί απελευθέρωσης της δόσης και συνεχίστε να εισπνέετε αργά για όσο περισσότερο μπορείτε.  Κρατήστε την αναπνοή για 10 δευτερόλεπτα ή για όση ώρα μπορείτε χωρίς να δυσκολευθείτε.  Επαναλάβετε τα βήματα «ΓΥΡΙΣΤΕ», «ΑΝΟΙΞΤΕ», «ΠΙΕΣΤΕ» για συνολικά 2 εισπνοές.  Κλείστε το πώμα μέχρι η συσκευή εισπνοής χρησιμοποιηθεί ξανά. Πότε να αντικαταστήσετε το φυσίγγιο Spiolto Respimat Ο δείκτης δόσεων υποδεικνύει πόσες εισπνοές απομένουν στο φυσίγγιο. Απομένουν 60 εισπνοές 7 Απομένουν λιγότερες από 10 εισπνοές. Προμηθευτείτε νέο φυσίγγιο. Το φυσίγγιο έχει εξαντληθεί. Γυρίστε τη διαφανή βάση προκειμένου να ελευθερωθεί. Η συσκευή εισπνοής σας είναι πλέον κλειδωμένη. Τραβήξτε το φυσίγγιο από την συσκευή εισπνοής. Εισάγετε ένα νέο φυσίγγιο μέχρι να ακουστεί «ΚΛΙΚ» (ανατρέξτε στο βήμα 2).Το νέο φυσίγγιο θα προεξέχει περισσότερο από το αρχικό (συνεχίστε με το βήμα 3.). Θυμηθείτε να επανατοποθετήσετε τη διαφανή βάση για να ξεκλειδώσετε τη συσκευή εισπνοής.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ιστορικό υπερευαισθησίας στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ. ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Άσθμα Το Spiolto Respimat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στο άσθμα. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiolto Respimat δεν έχει μελετηθεί στο άσθμα. Όχι για χρήση σε οξέα επεισόδια Το Spiolto Respimat δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία των οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, δηλαδή ως θεραπεία διάσωσης. Παράδοξος βρογχόσπασμος Όπως με άλλα εισπνεόμενα φάρμακα το Spiolto Respimat μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παράδοξο βρογχόσπασμο που μπορεί να είναι απειλητικός για τη ζωή. Εάν εμφανισθεί παράδοξος βρογχόσπασμος το Spiolto Respimat θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αντικατασταθεί με άλλη θεραπεία. Αντιχολινεργικές επιδράσεις σχετιζόμενες με το τιοτρόπιο Γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως Σύμφωνα με την αντιχολινεργική δράση του τιοτρόπιου, το Spiolto Respimat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως. Οφθαλμικά συμπτώματα Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την επαφή του διαλύματος του ψεκασμού με τους οφθαλμούς τους. Πρέπει να ενημερωθούν ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας, οφθαλμικό άλγος ή δυσφορία, παροδικό θάμβος οράσεως, οπτική άλω ή έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των οφθαλμικών συμπτωμάτων, οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν τη λήψη του Spiolto Respimat και να συμβουλευτούν άμεσα έναν ειδικό. Οδοντική τερηδόνα Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με την αντιχολινεργική θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα δόντια. 8 Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Καθώς η συγκέντρωση του τιοτρόπιου στο πλάσμα αυξάνει με την ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/λεπτό) το Spiolto Respimat θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε 5.2). Καρδιαγγειακές επιδράσεις Η εμπειρία με το Spiolto Respimat είναι περιορισμένη σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους, μη σταθερή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία, που νοσηλεύτηκαν για καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους ή με διάγνωση παροξυσμικής ταχυκαρδίας (>100 παλμούς ανά λεπτό) επειδή αυτοί οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Το Spiolto Respimat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτές τις ομάδες ασθενών. Όπως και άλλοι β2-αδρενεργικοί αγωνιστές, η ολοδατερόλη μπορεί να έχει κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή επίδραση σε ορισμένους ασθενείς όπως έχει μετρηθεί από αυξήσεις της συχνότητας του καρδιακού παλμού, της αρτηριακής πίεσης και/ή των συμπτωμάτων. Σε περίπτωση που τέτοιες επιδράσεις εμφανισθούν, είναι πιθανόν να χρειασθεί διακοπή της αγωγής. Επιπροσθέτως, έχει αναφερθεί ότι οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές προκαλούν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG), όπως επιπέδωση του κύματος Τ και κατάσπαση του τμήματος ST, παρόλο που η κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων είναι άγνωστη. Μακράς διάρκειας β2-αδρενεργικοί αγωνιστές θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιαγγειακές διαταραχές, ιδιαίτερα ισχαιμική καρδιοπάθεια, σοβαρή αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακές αρρυθμίες, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια, υπέρταση και ανεύρυσμα, σε ασθενείς με νοσήματα που προκαλούν σπασμούς ή θυρεοτοξίκωση, σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη παράταση του διαστήματος QT (δηλαδή QT> 0,44 δευτερόλεπτα) και σε ασθενείς που ανταποκρίνονται ασυνήθιστα στις συμπαθομιμητικές αμίνες. Υποκαλιαιμία Οι β2-αδρενεργικοί αγωνιστές μπορεί να προκαλέσουν σημαντική υποκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς, η οποία έχει τη δυναμική να προκαλέσει ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές επιδράσεις. Η μείωση του καλίου του ορού είναι συνήθως παροδική, χωρίς να απαιτείται η χορήγηση συμπληρώματος. Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, η υποξία και η συγχορηγούμενη αγωγή μπορεί να ενισχύσει το ενδεχόμενο υποκαλιαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5), η οποία μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε καρδιακές αρρυθμίες. Υπεργλυκαιμία Εισπνοή υψηλών δόσεων β2-αδρενεργικών αγωνιστών μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις στη γλυκόζη του πλάσματος. Αναισθησία Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην περίπτωση που έχει προγραμματισθεί χειρουργική επέμβαση με αναισθητικά αλογονωμένους υδρογονάνθρακες εξαιτίας αυξημένης ευαισθησίας στις ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές επιδράσεις των βρογχοδιασταλτικών β-αγωνιστών. Το Spiolto Respimat δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με οποιαδήποτε άλλη φαρμακευτική αγωγή που περιέχει μακράς διάρκειας β2-αδρενεργικούς αγωνιστές. Ασθενείς που λαμβάνουν εισπνεόμενους, βραχείας διάρκειας β2-αδρενεργικούς αγωνιστές σε τακτική βάση (δηλαδή τέσσερις φορές την ημέρα) θα πρέπει να συμβουλεύονται να τους χρησιμοποιούν μόνο για συμπτωματική ανακούφιση των οξέων αναπνευστικών συμπτωμάτων. To Spiolto Respimat δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά από μία φορά ημερησίως. Υπερευαισθησία Όπως με όλες τις φαρμακευτικές αγωγές, άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να 9 εμφανισθούν μετά τη χορήγηση του Spiolto Respimat. Έκδοχα Το βενζαλκώνιο χλωριούχο μπορεί να προκαλέσει συριγμό και δυσκολίες στην αναπνοή. Οι ασθενείς με άσθμα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παρόμοιων ανεπιθύμητων συμβάντων.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Aν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές in vivo μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Spiolto Respimat και άλλων φαρμάκων, το εισπνεόμενο Spiolto Respimat έχει συγχορηγηθεί με άλλα φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ, περιλαμβανομένων βραχείας διάρκειας συμπαθητικομιμητικών βρογχοδιασταλτικών και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χωρίς κλινικά δεδομένα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Αντιχολινεργικοί παράγοντες Η συγχορήγηση του βρωμιούχου τιοτρόπιου, του ενός δραστικού συστατικού του Spiolto Respimat, με άλλα φάρμακα που περιέχουν αντιχολινεργικές ουσίες δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστάται. Αδρενεργικοί παράγοντες Συγχορήγηση άλλων αδρενεργικών παραγόντων (μόνων ή ως μέρος θεραπείας συνδυασμού) μπορεί να ενισχύσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Spiolto Respimat. Ξανθινοπαράγωγα, στεροειδή ή διουρητικά Συγχορήγηση με ξανθινοπαράγωγα, στεροειδή ή μη καλιοσυντηρητικά διουρητικά μπορεί να προκαλέσει οποιαδήποτε υποκαλιαιμική επίδραση των αδρενεργικών αγωνιστών (βλέπε παράγραφο 4.4). β-Aποκλειστές Οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές μπορεί να εξασθενίσουν ή να ανταγωνισθούν τη δράση της ολοδατερόλης. Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές μπορούν να εξετασθούν ως ενδεχόμενο, παρόλο που πρέπει να χορηγηθούν με προσοχή. Αναστολείς ΜΑΟ και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, φάρμακα που παρατείνουν το QTc διάστημα Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc μπορεί να ενισχύσουν τη δράση του Spiolto Respimat στο καρδιαγγειακό σύστημα. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου-Φαρμάκου Δεν έχει παρατηρηθεί σχετική επίδραση στη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου με τη συγχορήγηση φλουκοναζόλης, ως πρότυπου αναστολέα του CYP2C9. Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης ως δυνητικού αναστολέα της P-gp και του CYP3A4 αύξησε τη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη κατά περίπου 70%. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Spiolto Respimat. Έρευνες in vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP ή τους μεταφορείς του φαρμάκου στις συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτυγχάνονται στην κλινική πρακτική.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

α. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του βρωμιούχου τιοτρόπιου ή στις β2-αδρενεργικές ιδιότητες της ολοδατερόλης, των δραστικών συστατικών του Spiolto Respimat. β. Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλαδή συμβάντα που αποδόθηκαν στο Spiolto Respimat) που παρατηρήθηκαν στην ομάδα της δόσης των 5 μικρογραμμαρίων τιοτρόπιου/ 5 μικρογραμμαρίων ολοδατερόλης (5.646 ασθενείς), αθροιστικά από 8 ελεγχόμενες με δραστικό συστατικό ή εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, παράλληλων ομάδων σε ασθενείς με ΧΑΠ με περιόδους θεραπείας που κυμαίνονταν μεταξύ 4 και 52 εβδομάδων. 11 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές δοκιμές με το Spiolto Respimat φαίνονται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος. Αυτές περιλαμβάνουν επίσης όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν προηγουμένως αναφερθεί με ένα από τα επιμέρους δραστικά συστατικά. Η συχνότητα καθορίζεται με βάση τους ακόλουθους κανόνες: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές του νευρικού συστήματος Ρινοφαρυγγίτιδα μη γνωστές Αφυδάτωση μη γνωστές Ζάλη όχι συχνές Αϋπνία σπάνιες Κεφαλαλγία όχι συχνές Θάμβος οράσεως σπάνιες Γλαύκωμα μη γνωστές Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μη γνωστές Κολπική μαρμαρυγή σπάνιες Ταχυκαρδία όχι συχνές Αίσθημα παλμών σπάνιες Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία σπάνιες Αγγειακές διαταραχές Υπέρταση σπάνιες Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Βήχας όχι συχνές Δυσφωνία όχι συχνές Λαρυγγίτιδα σπάνιες Φαρυγγίτιδα σπάνιες Επίσταξη σπάνιες Βρογχόσπασμος σπάνιες Κολπίτιδα μη γνωστές Ξηροστομία όχι συχνές Δυσκοιλιότητα σπάνιες Καντιντίαση του στοματοφάρυγγα Ουλίτιδα σπάνιες Οφθαλμικές διαταραχές Καρδιακές διαταραχές Διαταραχές του γαστρεντερικού 12 σπάνιες Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού, Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Ναυτία σπάνιες Απόφραξη του εντέρου Ειλεός παραλυτικός Δυσφαγία μη γνωστές μη γνωστές Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Γλωσσίτιδα μη γνωστές Στοματίτιδα σπάνιες Οδοντική τερηδόνα μη γνωστές Υπερευαισθησία σπάνιες Αγγειοοίδημα σπάνιες Κνίδωση σπάνιες Κνησμός σπάνιες Αναφυλακτική αντίδραση μη γνωστές Εξάνθημα σπάνιες Δερματική λοίμωξη και έλκος δέρματος Ξηροδερμία μη γνωστές Αρθραλγία σπάνιες Οσφυαλγία1 σπάνιες Διόγκωση άρθρωσης σπάνιες Κατακράτηση ούρων σπάνιες Ουρολοίμωξη σπάνιες Δυσουρία σπάνιες μη γνωστές μη γνωστές 1 ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το Spiolto Respimat, αλλά όχι με τα μεμονωμένα δραστικά συστατικά γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Το Spiolto Respimat συνδυάζει τις αντιχολινεργικές και τις β2-αδρενεργικές ιδιότητες λόγω των δραστικών συστατικών του τιοτρόπιο και ολοδατερόλη. Προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιχολινεργικών Σε μακράς διάρκειας κλινικές δοκιμές 52 εβδομάδων με το Spiolto Respimat, η πιο συχνά παρατηρούμενη αντιχολινεργική ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ξηροστομία, η οποία συνέβη σε περίπου 1,3% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat και σε 1,7% και 1% στο σκέλος του τιοτρόπιου 5 μικρογραμμάρια και της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα. Η ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 2 από τους 4.968 ασθενείς (0,04%) υπό θεραπεία με Spiolto Respimat. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια των αντιχολινεργικών δράσεων περιλαμβάνουν γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα, απόφραξη εντέρου περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού και κατακράτηση ούρων. 13 Προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών των β-αδρενεργικών Η ολοδατερόλη, το ένα δραστικό συστατικό του Spiolto Respimat, είναι μέλος της θεραπευτικής ομάδας των μακράς διάρκειας β2-αδρενεργικών αγωνιστών. Επομένως, η εμφάνιση άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ομάδα των β-αδρενεργικών αγωνιστών, που δεν παρουσιάζονται παραπάνω, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη, όπως, αρρυθμία, ισχαιμία του μυοκαρδίου, στηθάγχη, υπόταση, τρόμος, νευρικότητα, μυϊκοί σπασμοί, κόπωση, αίσθημα κακουχίας, υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία και μεταβολική οξέωση. δ. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Αύξηση των αντιχολινεργικών δράσεων μπορεί να συμβεί με την αύξηση της ηλικίας. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.g Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κύηση Τιοτρόπιο Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του τιοτρόπιου στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα 10 δεν κατέδειξαν άμεση ή έμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλέπε 5.3). Ολοδατερόλη Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της ολοδατερόλης στις έγκυες γυναίκες. Προκλινικά δεδομένα για την ολοδατερόλη έδειξαν τυπικές επιδράσεις για τους β-αδρενεργικούς αγωνιστές σε μεγάλα πολλαπλάσια των θεραπευτικών δόσεων (βλέπε παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Spiolto Respimat κατά τη διάρκεια της κύησης. Όπως άλλοι β2-αδρενεργικοί αγωνιστές, η ολοδατερόλη, το ένα δραστικό συστατικό του Spiolto Respimat, μπορεί να αναστείλει τον τοκετό εξαιτίας της χαλαρωτικής επίδρασης στις λείες μυϊκές ίνες της μήτρας. Θηλασμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από θηλάζουσες γυναίκες που έχουν εκτεθεί στο τιοτρόπιο και/ή την ολοδατερόλη. Σε μελέτες σε ζώα για το τιοτρόπιο και την ολοδατερόλη οι ουσίες και/ή οι μεταβολίτες τους έχουν ανιχνευθεί στο γάλα θηλαζόντων επιμύων, αλλά δεν είναι γνωστό εάν το τιοτρόπιο και/ή η ολοδατερόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Θα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να γίνει συνέχιση/ διακοπή του θηλασμού ή συνέχιση/ διακοπή της θεραπείας με Spiolto Respimat, λαμβάνοντας υπόψιν το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Spiolto Respimat για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα για το τιοτρόπιο και την ολοδατερόλη ή για τον συνδυασμό των δύο δραστικών συστατικών. Οι προκλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με ξεχωριστά τα δραστικά συστατικά τιοτρόπιο και ολοδατερόλη δεν έδειξαν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα (βλέπε 5.3).

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: R03AL06 Μηχανισμός δράσης Spiolto Respimat Το Spiolto Respimat είναι ένα εισπνεόμενο διάλυμα σταθερού συνδυασμού δόσεων που περιέχει έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων, το τιοτρόπιο και έναν μακράς δράσης β2-αδρενεργικό αγωνιστή, την ολοδατερόλη (LAMA/ LABA), το οποίο μεταφέρεται μέσω της συσκευής εισπνοής ήπιου ψεκασμού του Spiolto Respimat. Τα δύο δραστικά συστατικά προσφέρουν επιπρόσθετη βρογχοδιαστολή λόγω του διαφορετικού τρόπου δράσης τους. Εφόσον οι μουσκαρινικοί υποδοχείς φαίνονται περισσότερο κυρίαρχοι στις κεντρικές αεροφόρους οδούς ενώ οι β2 αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν μεγαλύτερο επίπεδο έκφρασης στους περιφερικούς αεραγωγούς, ο συνδυασμός του τιοτρόπιου και της ολοδατερόλης θα πρέπει να παρέχει τη βέλτιστη βρογχοδιαστολή σε όλες τις περιοχές των πνευμόνων. Τιοτρόπιο Το τιοτρόπιο βρωμιούχο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ1 έως Μ5. Στους αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους υποδοχείς Μ3 των βρογχικών λείων μυών, ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των βρογχικών λείων μυών. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο των 24 ωρών. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις. Ολοδατερόλη Η ολοδατερόλη έχει υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τους ανθρώπινους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη έχει 241 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή στους β2αδρενεργικούς υποδοχείς σε σύγκριση με τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς και 2.299 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή σε σύγκριση με τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δραστική ουσία ασκεί τις φαρμακολογικές της δράσεις μέσω σύνδεσης και ενεργοποίησης των β2αδρενεργικών υποδοχέων μετά από τοπική χορήγηση με εισπνοή. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων στους αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδοκυτταρικής αδενυλικής κυκλάσης, ενός ενζύμου που μεσολαβεί στη σύνθεση της 3,5-κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Τα αυξημένα επίπεδα του cAMP επάγουν τη βρογχοδιαστολή 15 μέσω χαλάρωσης των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών. Η ολοδατερόλη έχει το προκλινικό προφίλ ενός μακράς διάρκειας εκλεκτικού αγωνιστή του β2αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) με ταχεία έναρξη δράσης και διάρκεια δράσης τουλάχιστον 24 ωρών. Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς χωρίζονται σε τρεις υποκατηγορίες, τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στον καρδιακό μυ, τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στους λείους μύες των αεραγωγών και τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στο λιπώδη ιστό. Οι β2-αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή. Παρόλο που οι β2-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στους λείους μύες των αεραγωγών, είναι επίσης παρόντες στην επιφάνεια μιας ποικιλίας άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και στην καρδιά. Η ακριβής λειτουργία των β2-υποδοχέων στην καρδιά δεν είναι γνωστή, αλλά η παρουσία τους αυξάνει την πιθανότητα ακόμα και οι υψηλά εκλεκτικοί β2-αδρενεργικοί αγωνιστές να έχουν καρδιακές επιδράσεις. Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Τιοτρόπιο Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, το τιοτρόπιο κόνις για εισπνοή 18 και 54 μικρογραμμάρια (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική παράταση των διαστημάτων QT του ΗΚΓ. Ολοδατερόλη Η δράση της ολοδατερόλης στο διάστημα QT/διάστημα QTc του ΗΚΓ μελετήθηκε σε 24 υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική (μοξιφλοξασίνη), μελέτη. Η ολοδατερόλη σε μονές δόσεις των 10, 20, 30 και 50 μικρογραμμαρίων έδειξε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διάστημα QT πάνω από 20 λεπτά έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης αυξήθηκαν δοσοεξαρτώμενα από 1,6 (10 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης) σε 6,5 ms (50 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης), με το ανώτερο όριο του δύο-πλευρών διαστήματος εμπιστοσύνης 90% να είναι λιγότερο από 10 ms σε όλα τα επίπεδα δόσεων για τα ανεξάρτητα διορθωμένα διαστήματα QT (QTcI). Η δράση των 5 μικρογραμμαρίων και των 10 μικρογραμμαρίων ολοδατερόλης στην καρδιακή συχνότητα και ρυθμό εκτιμήθηκε με τη χρήση της 24ωρης καταγραφής ΗΚΓ (παρακολούθηση Holter) σε ένα υποσύνολο 772 ασθενών την 48η εβδομάδα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών Φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν δοσο- ή χρονο-σχετιζόμενες τάσεις ή μοντέλα για το εύρος των μέσων μεταβολών στην καρδιακή συχνότητα ή σε έκτακτες συστολές. Οι μεταβολές από την τιμή αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας σε έκτακτες συστολές δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμαρίων, 10 μικρογραμμαρίων και εικονικού φαρμάκου. Spiolto Respimat Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, διάρκειας 52 εβδομάδων δοκιμές με τη χρήση του Spiolto Respimat ενέταξαν 5.162 ασθενείς με ΧΑΠ. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ο αριθμός των ατόμων με μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διορθωμένο QTcF (διόρθωση κατά Fridericia) διάστημα

30 msec στα 40 λεπτά μετά τη δόση την ημέρα 85, 169, και 365, είχε εύρος από 3,1%, 4,7%, και 3,6% για την ομάδα του Spiolto Respimat σε σύγκριση με 4,1%, 4,4%, και 3,6% για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και 3,4%, 2,3%, και 4,6% για την ομάδα του τιοτρόπιου 5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ για το Spiolto Respimat περιελάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές: i. δύο πανομοιότυπες, παράλληλων ομάδων, 52 εβδομάδων δοκιμές, συγκρίνοντας το Spiolto Respimat με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (1.029 έλαβαν 16 Spiolto Respimat) [Δοκιμές 1 και 2]. ii. Μία 6 εβδομάδων δοκιμή με διασταυρούμενη λήψη, συγκρίνοντας το Spiolto Respimat με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο (139 έλαβαν Spiolto Respimat) [Δοκιμή 3]. Στις δοκιμές αυτές, τα συγκριτικά προϊόντα, τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν μέσω της συσκευής εισπνοής Respimat. Χαρακτηριστικά ασθενών Η πλειοψηφία των 5.162 ασθενών που συμμετείχαν στις παγκόσμιες, 52 εβδομάδων δοκιμές [Δοκιμές 1 και 2] ήταν άντρες (73%), λευκοί (71%) ή Ασιάτες (25%), με μέση ηλικία τα 64 έτη. Ο μέσος μεταβρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 16,6% της τιμής αναφοράς (0,171 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [47%] και των ξανθινών [10%]). Η 6 εβδομάδων δοκιμή [Δοκιμή 3] διεξήχθη στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Η πλειοψηφία των 219 ασθενών που συμμετείχαν ήταν άντρες (59%) και λευκοί (99%), με μέση ηλικία τα 61,1 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 15,9% της τιμής αναφοράς (0,193 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων στεροειδών [41%] και των ξανθινών [4%]). Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία Στις 52 εβδομάδων δοκιμές, το Spiolto Respimat χορηγούμενο μία φορά ημερησίως το πρωί, παρείχε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία εντός 5 λεπτών από την πρώτη δόση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση αύξηση 0,137 L στο FEV1 για το Spiolto Respimat έναντι 0,058 L για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια [p<0,0001] και 0,125 L για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια [p=0,16]). Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην FEV1 AUC0-3h απόκριση και την κατώτερη FEV1 απόκριση μετά από 24 εβδομάδες (κύρια τελικά σημεία της πνευμονικής λειτουργίας) για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 1). Πίνακας 1 Διαφορά στην FEV1 AUC0-3h και την κατώτερη FEV1 απόκριση για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2) n FEV1 AUC0-3h απόκριση Κατώτερη FEV1 απόκριση Δοκιμή 1 Δοκιμή 1 Μέση τιμή Δοκιμή 2 n Μέση τιμή n Δοκιμή 2 Μέση τιμή n Μέση τιμή Spiolto 522 -502 -521 -Respimat έναντι 0,117 L 500 0,103 L 0,071 L Τιοτρόπιο 5 526 520 μικρογραμμάρια 0,123 L 507 0,132 L 0,082 L Ολοδατερόλη 5 525 519 μικρογραμμάρια τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1: Δοκιμή 1 = 1,16 L, Δοκιμή 2 = 1,15 L p≤ 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις n= αριθμός ασθενών

497

498

0,050 L

503

0,088 L

Ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη πέτυχαν γενικά υψηλότερο βαθμό

βρογχοδιασταλτικής απόκρισης με το Spiolto Respimat σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό

αναστρεψιμότητας στην έναρξη.

17

Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Spiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5

μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της

θεραπευτικής περιόδου των 52 εβδομάδων. Το Spiolto Respimat βελτίωσε επίσης τον πρωινό και

βραδινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια

και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια όπως μετρήθηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών.

Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, το Spiolto Respimat έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη απόκριση του FEV1 σε

σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό

φάρμακο (p<0,0001) κατά τη διάρκεια του συνεχούς 24ωρου διαστήματος μεταξύ της λήψης της κάθε

δόσης (Πίνακας 2).

Πίνακας 2

Μέσες τιμές διαφορών στο FEV1 (L) μετά από 3 ώρες, 12 ώρες και 24 ώρες και

διαφορά στην κατώτερη τιμή FEV1 (L) για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με

το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το

εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 3)

n

Spiolto Respimat

έναντι

Τιοτρόπιο 5

μικρογραμμάρια

Ολοδατερόλη 5

μικρογραμμάρια

Εικονικό

φάρμακο

Μέση τιμή

3 ωρών

138

n

Μέση τιμή

12 ωρών

Μέση τιμή

24 ωρών 1

Κατώτερη

τιμή

138

137

0,109

135

0,119

0,110

0,079

138

0,109

136

0,126

0,115

0,092

135

0,325

132

0,319

0,280

0,207

τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1 = 1,30 L

1 κύριο τελικό σημείο

p< 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις

n= αριθμός ασθενών

Δύσπνοια

Μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2), ο μέσος όρος της συγκεντρωτικής βαθμολογίας του δείκτη

TDI (Transition Dyspnea Index) ήταν 1,98 μονάδες για το Spiolto Respimat, με σημαντική βελτίωση

σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,36, p=0,008) και την

ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,42, p=0,002).

Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με το Spiolto Respimat είχαν κλινικά σημαντική

βελτίωση στην συγκεντρωτική βαθμολογία του TDI (MCID, καθορισμένο ως τιμή τουλάχιστον 1

μονάδας) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 50,6%, p=0,0546) και την

ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 48,2%, p=0,0026).

Χρήση Αγωγής Διάσωσης

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat χρησιμοποίησαν λιγότερη σαλβουταμόλη ως

θεραπεία διάσωσης, κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας, σε σύγκριση με

τους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση

τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας για το Spiolto Respimat 0,76 περιπτώσεις

την ημέρα σε σύγκριση με 0,97 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 0,87

περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, μέση τιμή χρήσης αγωγής

διάσωσης κατά τη διάρκεια της νύχτας για το Spiolto Respimat 1,24 περιπτώσεις την ημέρα σε

σύγκριση με 1,69 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 1,52 περιπτώσεις

την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, Δοκιμές 1 και 2).

Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat εμφάνισαν σημαντικότερη βελτίωση στην

18

αναπνευστική τους κατάσταση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη

5 μικρογραμμάρια, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας Βαθμολογίας Ασθενή (PGR)

(Δοκιμές 1 και 2).

Παροξύνσεις

Το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια έχει προηγουμένως δείξει στατιστικά σημαντική μείωση του

κινδύνου παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ είχαν

συμπεριληφθεί ως ένα επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων (Δοκιμές

1 και 2). Στο συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον

μία μέτρια/ σοβαρή παρόξυνση της ΧΑΠ ήταν 27,7% για το Spiolto Respimat και 28,8% για το

τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (p=0,39). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για να

αξιολογηθεί η επίδραση των θεραπειών επί παροξύνσεων της ΧΑΠ.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ενεργό και ελεγχόμενη παράλληλη ομάδα κλινική δοκιμή

διάρκειας ενός έτους (Δοκιμή 9), συγκρίθηκε το Spiolto Respimat με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια,

σε συνάρτηση με τις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Ως παράλληλη χρήση θεραπευτικής αγωγής,

επιτράπηκαν όλες οι φαρμακευτικές αγωγές για το αναπνευστικό, εκτός από τα αντιχολινεργικά, τους

μακράς δράσης βήτα-αγωνιστές και τους συνδυασμούς αυτών, δηλαδή τους ταχέως δρώντες βήτααγωνιστές, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και τις ξανθίνες. Κύριο τελικό σημείο της μελέτης, ήταν

το ετήσιο ποσοστό εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων (3939 ασθενείς έλαβαν Spiolto

Respimat και 3941 ασθενείς έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια).

Στην πλειονότητα τους οι ασθενείς ήταν άνδρες (71,4%) και Καυκάσιοι (79,3%). Μέση ηλικία ήταν

τα 66,4 έτη, ο μέσος FEV1, μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής, ήταν 1,187 L (SD 0.381) ενώ το

29,4% των ασθενών είχαν ιστορικό σοβαρής καρδιαγγειακής νόσου.

Ως μέτριες προς σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ ορίστηκε η συνύπαρξη συμβάντων/συμπτωμάτων

του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (αύξηση ή έναρξη), σχετιζόμενα με την υποκείμενη ΧΑΠ,

με διάρκεια τρεις ή και περισσότερες μέρες, που απαιτούσε την συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή

συστηματικώς χορηγούμενων στεροειδών και/ή νοσηλεία.

Η θεραπευτική αγωγή με τη χρήση του Spiolto Respimat είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 7% του

ετήσιου ποσοστού εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ σε σύγκριση με το

τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (αναλογία ποσοστού (RR) 0,93, 99% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI),

0,85-1,02, p=0,0498). Το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας της μελέτης,

p<0,01,δεν επετεύχθη.

Σχετιζόμενη με την Υγεία, Ποιότητα Ζωής

Η χρήση του Spiolto Respimat κατέδειξε βελτίωση της ποιότητας ζωής, σύμφωνα με τη μείωση της

συνολικής τιμής του ερωτηματολογίου SGRQ. Μετά από 24 εβδομάδες λήψης του Spiolto Respimat

(Δοκιμές 1 και 2), υπήρχε μία στατιστικώς σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική τιμή SGRQ, σε

σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 3). Οι

βελτιώσεις ήταν εμφανείς σε όλα τα πεδία του SGRQ. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Spiolto

Respimat εμφάνισαν κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική τιμή SGRQ (MCID, οριζόμενη ως

μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια

(57,5% έναντι 48,7%, p=0,0001) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 44,8%,

p<0,0001).

19

Πίνακας 3: Συνολική τιμή SGRQ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας (Δοκιμές 1 και 2)

Μέση τιμή

Διαφορά με το Spiolto

θεραπείας

Respimat

(μεταβολή από την

Μέση τιμή (τιμή p)

αρχική τιμή)

43,5

n

Συνολική

τιμή

Αρχική τιμή

Spiolto Respimat

Τιοτρόπιο 5

μικρογραμμάρια

Ολοδατερόλη 5

μικρογραμμάρια

979

954

36,7 (-6,8)

37,9 (-5,6)

-1,23 (p=0,025)

954

38,4 (-5,1)

-1,69 (p=0,002)

n= αριθμός ασθενών

Σε δύο επιπρόσθετες κλινικές δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

(Δοκιμές 7 και 8), η συνολική τιμή SGRQ στις 12 εβδομάδες περιλαμβανόταν επίσης ως κύριο τελικό

σημείο, ως μέτρο της ποιότητας ζωής σχετιζόμενης με την υγεία.

Στις δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, το Spiolto Respimat επέδειξε βελτίωση σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 12 στη μέση συνολική τιμή SGRQ κύριο (τελικό σημείο) κατά

-4,9 (95%CI: −6,9, − 2,9, p<0,0001) και -4,6 (95% CI: −6,5, −2,6, p<0,0001). Σε μία συγκεντρωτική

υποστηρικτική ανάλυση των δοκιμών διαρκείας 12 εβδομάδων, η αναλογία των ασθενών με κλινικά

σημαντικά μείωση στη συνολική τιμή SGRQ (οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την

αρχική τιμή) κατά την εβδομάδα 12 ήταν μεγαλύτερη για το Spiolto Respimat (52% [206/393]) σε

σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (41% [159/384], λόγος πιθανοτήτων: 1,56 (95% CI: 1,17

, 2,07), p = 0,0022) και το εικονικό φάρμακο (32% [118/370], λόγος πιθανοτήτων: 2,35 (95% CI:

1,75, 3,16), p < 0,0001).

Εισπνευστική χωρητικότητα, δυσφορία στην αναπνοή και αντοχή στην άσκηση

Η επίδραση του Spiolto Respimat στην εισπνευστική χωρητικότητα, τη δυσφορία στην αναπνοή και

την λόγω συμπτωμάτων περιορισμένη αντοχή στην άσκηση διερευνήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες,

διπλά-τυφλές δοκιμές σε ασθενείς με ΧΑΠ:

(i)

δύο πανομοιότυπες, 6 εβδομάδων με διασταυρούμενη λήψη δοκιμές που συνέκριναν το

Spiolto Respimat με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και

το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (450 έλαβαν Spiolto

Respimat) [Δοκιμές 4 και 5]

(ii)

μία 12 εβδομάδων παράλληλων ομάδων δοκιμή που συνέκρινε το Spiolto Respimat με το

εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (139 έλαβαν Spiolto

Respimat) και βαδίσματος σταθερής ταχύτητας (υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή 6]

Το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά την εισπνευστική χωρητικότητα κατά την ανάπαυση, δύο

ώρες μετά τη δόση, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (0,114 L, p <0,0001, Δοκιμή 4,

0,088 L, p = 0,0005, Δοκιμή 5), την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (0,119 L, p <0,0001, Δοκιμή 4,

0,080 L, p=0,0015, Δοκιμή 5) και το εικονικό φάρμακο (0,244 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,265 L, p

<0,0001, Δοκιμή 5) μετά από 6 εβδομάδες.

Στις δοκιμές 4 και 5, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια

ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή

4: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 454 s για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με 375

δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 20,9%, p < 0,0001), Δοκιμή 5: γεωμετρικός μέσος

όρος χρόνου αντοχής 466 δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με 411 δευτερόλεπτα για

το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,4%, p <0,0001).

Στη Δοκιμή 6, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια

ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες

(γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 528 δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με

20

464 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,8%, p=0,021).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiolto Respimat σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού

πληθυσμού στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) σύμφωνα με την απόφαση για τις

απαλλαγές κατηγορίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

497
498
0,050 L
503
0,088 L
Ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη πέτυχαν γενικά υψηλότερο βαθμό
βρογχοδιασταλτικής απόκρισης με το Spiolto Respimat σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό
αναστρεψιμότητας στην έναρξη.
17
Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Spiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της
θεραπευτικής περιόδου των 52 εβδομάδων. Το Spiolto Respimat βελτίωσε επίσης τον πρωινό και
βραδινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια
και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια όπως μετρήθηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών.
Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, το Spiolto Respimat έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη απόκριση του FEV1 σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό
φάρμακο (p<0,0001) κατά τη διάρκεια του συνεχούς 24ωρου διαστήματος μεταξύ της λήψης της κάθε
δόσης (Πίνακας 2).
Πίνακας 2
Μέσες τιμές διαφορών στο FEV1 (L) μετά από 3 ώρες, 12 ώρες και 24 ώρες και
διαφορά στην κατώτερη τιμή FEV1 (L) για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με
το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το
εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 3)
n
Spiolto Respimat
έναντι
Τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια
Ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια
Εικονικό
φάρμακο
Μέση τιμή
3 ωρών
138
n
Μέση τιμή
12 ωρών
Μέση τιμή
24 ωρών 1
Κατώτερη
τιμή
138
137
0,109
135
0,119
0,110
0,079
138
0,109
136
0,126
0,115
0,092
135
0,325
132
0,319
0,280
0,207
τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV1 = 1,30 L
1 κύριο τελικό σημείο
p< 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις
n= αριθμός ασθενών
Δύσπνοια
Μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1 και 2), ο μέσος όρος της συγκεντρωτικής βαθμολογίας του δείκτη
TDI (Transition Dyspnea Index) ήταν 1,98 μονάδες για το Spiolto Respimat, με σημαντική βελτίωση
σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,36, p=0,008) και την
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,42, p=0,002).
Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με το Spiolto Respimat είχαν κλινικά σημαντική
βελτίωση στην συγκεντρωτική βαθμολογία του TDI (MCID, καθορισμένο ως τιμή τουλάχιστον 1
μονάδας) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 50,6%, p=0,0546) και την
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 48,2%, p=0,0026).
Χρήση Αγωγής Διάσωσης
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat χρησιμοποίησαν λιγότερη σαλβουταμόλη ως
θεραπεία διάσωσης, κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της νύχτας, σε σύγκριση με
τους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση
τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας για το Spiolto Respimat 0,76 περιπτώσεις
την ημέρα σε σύγκριση με 0,97 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 0,87
περιπτώσεις την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, μέση τιμή χρήσης αγωγής
διάσωσης κατά τη διάρκεια της νύχτας για το Spiolto Respimat 1,24 περιπτώσεις την ημέρα σε
σύγκριση με 1,69 περιπτώσεις την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 1,52 περιπτώσεις
την ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, Δοκιμές 1 και 2).
Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat εμφάνισαν σημαντικότερη βελτίωση στην
18
αναπνευστική τους κατάσταση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη
5 μικρογραμμάρια, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας Βαθμολογίας Ασθενή (PGR)
(Δοκιμές 1 και 2).
Παροξύνσεις
Το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια έχει προηγουμένως δείξει στατιστικά σημαντική μείωση του
κινδύνου παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ είχαν
συμπεριληφθεί ως ένα επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων (Δοκιμές
1 και 2). Στο συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον
μία μέτρια/ σοβαρή παρόξυνση της ΧΑΠ ήταν 27,7% για το Spiolto Respimat και 28,8% για το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (p=0,39). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για να
αξιολογηθεί η επίδραση των θεραπειών επί παροξύνσεων της ΧΑΠ.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ενεργό και ελεγχόμενη παράλληλη ομάδα κλινική δοκιμή
διάρκειας ενός έτους (Δοκιμή 9), συγκρίθηκε το Spiolto Respimat με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια,
σε συνάρτηση με τις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Ως παράλληλη χρήση θεραπευτικής αγωγής,
επιτράπηκαν όλες οι φαρμακευτικές αγωγές για το αναπνευστικό, εκτός από τα αντιχολινεργικά, τους
μακράς δράσης βήτα-αγωνιστές και τους συνδυασμούς αυτών, δηλαδή τους ταχέως δρώντες βήτααγωνιστές, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και τις ξανθίνες. Κύριο τελικό σημείο της μελέτης, ήταν
το ετήσιο ποσοστό εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων (3939 ασθενείς έλαβαν Spiolto
Respimat και 3941 ασθενείς έλαβαν τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια).
Στην πλειονότητα τους οι ασθενείς ήταν άνδρες (71,4%) και Καυκάσιοι (79,3%). Μέση ηλικία ήταν
τα 66,4 έτη, ο μέσος FEV1, μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής, ήταν 1,187 L (SD 0.381) ενώ το
29,4% των ασθενών είχαν ιστορικό σοβαρής καρδιαγγειακής νόσου.
Ως μέτριες προς σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ ορίστηκε η συνύπαρξη συμβάντων/συμπτωμάτων
του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (αύξηση ή έναρξη), σχετιζόμενα με την υποκείμενη ΧΑΠ,
με διάρκεια τρεις ή και περισσότερες μέρες, που απαιτούσε την συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή
συστηματικώς χορηγούμενων στεροειδών και/ή νοσηλεία.
Η θεραπευτική αγωγή με τη χρήση του Spiolto Respimat είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 7% του
ετήσιου ποσοστού εμφάνισης μετρίων προς σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ σε σύγκριση με το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (αναλογία ποσοστού (RR) 0,93, 99% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI),
0,85-1,02, p=0,0498). Το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας της μελέτης,
p<0,01,δεν επετεύχθη.
Σχετιζόμενη με την Υγεία, Ποιότητα Ζωής
Η χρήση του Spiolto Respimat κατέδειξε βελτίωση της ποιότητας ζωής, σύμφωνα με τη μείωση της
συνολικής τιμής του ερωτηματολογίου SGRQ. Μετά από 24 εβδομάδες λήψης του Spiolto Respimat
(Δοκιμές 1 και 2), υπήρχε μία στατιστικώς σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική τιμή SGRQ, σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 3). Οι
βελτιώσεις ήταν εμφανείς σε όλα τα πεδία του SGRQ. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Spiolto
Respimat εμφάνισαν κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική τιμή SGRQ (MCID, οριζόμενη ως
μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια
(57,5% έναντι 48,7%, p=0,0001) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι 44,8%,
p<0,0001).
19
Πίνακας 3: Συνολική τιμή SGRQ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας (Δοκιμές 1 και 2)
Μέση τιμή
Διαφορά με το Spiolto
θεραπείας
Respimat
(μεταβολή από την
Μέση τιμή (τιμή p)
αρχική τιμή)
43,5
n
Συνολική
τιμή
Αρχική τιμή
Spiolto Respimat
Τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια
Ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια
979
954
36,7 (-6,8)
37,9 (-5,6)
-1,23 (p=0,025)
954
38,4 (-5,1)
-1,69 (p=0,002)
n= αριθμός ασθενών
Σε δύο επιπρόσθετες κλινικές δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
(Δοκιμές 7 και 8), η συνολική τιμή SGRQ στις 12 εβδομάδες περιλαμβανόταν επίσης ως κύριο τελικό
σημείο, ως μέτρο της ποιότητας ζωής σχετιζόμενης με την υγεία.
Στις δοκιμές διαρκείας 12 εβδομάδων, το Spiolto Respimat επέδειξε βελτίωση σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 12 στη μέση συνολική τιμή SGRQ κύριο (τελικό σημείο) κατά
-4,9 (95%CI: −6,9, − 2,9, p<0,0001) και -4,6 (95% CI: −6,5, −2,6, p<0,0001). Σε μία συγκεντρωτική
υποστηρικτική ανάλυση των δοκιμών διαρκείας 12 εβδομάδων, η αναλογία των ασθενών με κλινικά
σημαντικά μείωση στη συνολική τιμή SGRQ (οριζόμενη ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδες από την
αρχική τιμή) κατά την εβδομάδα 12 ήταν μεγαλύτερη για το Spiolto Respimat (52% [206/393]) σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (41% [159/384], λόγος πιθανοτήτων: 1,56 (95% CI: 1,17
, 2,07), p = 0,0022) και το εικονικό φάρμακο (32% [118/370], λόγος πιθανοτήτων: 2,35 (95% CI:
1,75, 3,16), p < 0,0001).
Εισπνευστική χωρητικότητα, δυσφορία στην αναπνοή και αντοχή στην άσκηση
Η επίδραση του Spiolto Respimat στην εισπνευστική χωρητικότητα, τη δυσφορία στην αναπνοή και
την λόγω συμπτωμάτων περιορισμένη αντοχή στην άσκηση διερευνήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες,
διπλά-τυφλές δοκιμές σε ασθενείς με ΧΑΠ:
(i)
δύο πανομοιότυπες, 6 εβδομάδων με διασταυρούμενη λήψη δοκιμές που συνέκριναν το
Spiolto Respimat με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και
το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (450 έλαβαν Spiolto
Respimat) [Δοκιμές 4 και 5]
(ii)
μία 12 εβδομάδων παράλληλων ομάδων δοκιμή που συνέκρινε το Spiolto Respimat με το
εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (139 έλαβαν Spiolto
Respimat) και βαδίσματος σταθερής ταχύτητας (υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή 6]
Το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά την εισπνευστική χωρητικότητα κατά την ανάπαυση, δύο
ώρες μετά τη δόση, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (0,114 L, p <0,0001, Δοκιμή 4,
0,088 L, p = 0,0005, Δοκιμή 5), την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (0,119 L, p <0,0001, Δοκιμή 4,
0,080 L, p=0,0015, Δοκιμή 5) και το εικονικό φάρμακο (0,244 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,265 L, p
<0,0001, Δοκιμή 5) μετά από 6 εβδομάδες.
Στις δοκιμές 4 και 5, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια
ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή
4: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 454 s για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με 375
δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 20,9%, p < 0,0001), Δοκιμή 5: γεωμετρικός μέσος
όρος χρόνου αντοχής 466 δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με 411 δευτερόλεπτα για
το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,4%, p <0,0001).
Στη Δοκιμή 6, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια
ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες
(γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 528 δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με
20
464 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,8%, p=0,021).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiolto Respimat σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού
πληθυσμού στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) σύμφωνα με την απόφαση για τις
απαλλαγές κατηγορίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

α. Γενική Εισαγωγή Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε ξεχωριστά. Το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική εντός του θεραπευτικού εύρους. Σε επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως χορήγηση με εισπνοή, σταθεροποιημένη κατάσταση του τιοτρόπιου επιτυγχάνεται την7η ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση της ολοδατερόλης επιτυγχάνεται μετά από 8 ημέρες με άπαξ ημερησίως εισπνοή, και η συσσώρευση είναι έως 1,8 φορές σε σύγκριση με μία μόνο δόση. β. Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά από Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος Απορρόφηση Τιοτρόπιο: Στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων από νέους υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης μέσω της συσκευής εισπνοής RESPIMAT φτάνει στην συστηματική κυκλοφορία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από ένα από του στόματος χορηγούμενο διάλυμα βρέθηκε να είναι 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή μέσω RESPIMAT. Ολοδατερόλη: Σε υγιείς εθελοντές η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή εκτιμήθηκε να είναι περίπου 30%, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν λιγότερο από 1% όταν χορηγήθηκε ως πόσιμο διάλυμα. Γενικά οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ολοδατερόλης επιτυγχάνονται μεταξύ 10 και 20 λεπτών ύστερα από την εισπνοή του φαρμάκου μέσω RESPIMAT. Κατανομή Το τιοτρόπιο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 72% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό. Η ολοδατερόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 60% και εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 1.110 L. Η ολοδατερόλη είναι υπόστρωμα για τους P-gp, OAT1, OAT3 και OCT1 μεταφορείς. Η ολοδατερόλη δεν είναι υπόστρωμα για τους παρακάτω μεταφορείς: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 και OCT3. Βιομετασχηματισμός Τιοτρόπιο: Το μέγεθος του μεταβολισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση του φαρμάκου δια των ούρων κατά 74% ως αμετάβλητο μετά από ενδοφλέβια δόση. Ο εστέρας του τιοτρόπιου δεν διασπάται ενζυμικά προς τα συστατικά του αλκοόλη και οξύ (N-μεθυλοσκοπίνη και διθειενυλο γλυκολικό οξύ, αντίστοιχα), και τα δύο μη συνδεόμενα σε μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitrο πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2D6 και 3A4 οξείδωση και διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ. 21 Η ολοδατερόλη μεταβολίζεται ουσιαστικά μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Οαπομεθυλίωσης στο μέθοξυ τμήμα του μορίου ακολουθούμενη από σύζευξη. Από τους έξι μεταβολίτες που αναγνωρίσθηκαν, μόνο το ασύζευκτο προϊόν της απομεθυλίωσης συνδέεται με τους β2-υποδοχείς. Αυτός ο μεταβολίτης ωστόσο δεν είναι ανιχνεύσιμος στο πλάσμα μετά από χρόνια εισπνοή της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης ή δόσεων υψηλότερων έως 4 φορές. Τα ισοένζυμα CYP2C9 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450, με αμελητέα συνδρομή του CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωση της ολοδατερόλης, ενώ οι ισομορφές της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκοζύλο τρανσφεράσης UGT2B7, UGT1A1, 1A7 και 1Α9 φάνηκε να εμπλέκονται στη σύνθεση των γλυκουρονιδίων της ολοδατερόλης. Αποβολή Τιοτρόπιο: Η ολική κάθαρση σε υγιείς εθελοντές είναι 880 mL/min. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 18,6% της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργητική απέκκριση στα ούρα. Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή του τιοτρόπιου μετά την εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ κυμαίνεται μεταξύ 27 και 45 ωρών. Ολοδατερόλη: Η συνολική κάθαρση της ολοδατερόλης σε υγιείς εθελοντές είναι 872 mL/min και η νεφρική κάθαρση είναι 173 mL/min. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένου με [14C] ολοδατερόλη, το 38% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 53% στα κόπρανα. Η ποσότητα της αμετάβλητης ολοδατερόλης που ανακτήθηκε στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 19%. Έπειτα από του στόματος χορήγηση, μόνο το 9% της ραδιενέργειας (0,7% αμετάβλητη ολοδατερόλη) ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέρος ανακτήθηκε στα κόπρανα (84%). Περισσότερο από 90% της δόσης εκκρίθηκε μέσα σε 6 και 5 ημέρες έπειτα από την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση, αντίστοιχα. Έπειτα από εισπνοή, η έκκριση της αμετάβλητης ολοδατερόλης στα ούρα μέσα στο διάστημα μεταξύ της λήψης της κάθε δόσης σε υγιείς εθελοντές σε σταθεροποιημένη κατάσταση αναλογούσε στο 5-7% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή μειώνονται κατά πολυφασικό τρόπο με τελική ημίσεια ζωή περίπου 45 ωρών. γ. Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς Τιοτρόπιο: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η προχωρημένη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου από 347 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ <65 ετών σε 275 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥65 ετών. Αυτό δεν οδήγησε σε μία αντίστοιχη αύξηση των τιμών της AUC0-6,ss ή της Cmax,ss. Ολοδατερόλη: Μια φαρμακοκινητική μετα-ανάλυση με τη χρήση δεδομένων από 2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμπεριελάμβαναν 405 ασθενείς με ΧΑΠ και 296 ασθενείς με άσθμα έδειξε ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση την επίδραση της ηλικίας, του γένους και του σωματικού βάρους στη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη. Φυλή Ολοδατερόλη: Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών δεδομένων εντός και σε όλη την έκταση των μελετών με ολοδατερόλη αποκάλυψε τάση για υψηλότερη συστηματική έκθεση σε Γιαπωνέζους και άλλους Ασιάτες από ότι σε Καυκάσιους. Δεν εντοπίστηκαν θέματα ασφάλειας σε κλινικές μελέτες με ολοδατερόλη με Καυκάσιους και Ασιάτες διάρκειας έως ενός χρόνου με λήψη ολοδατερόλης Respimat σε δόσεις έως διπλάσιες της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης. Νεφρική Ανεπάρκεια Τιοτρόπιο: Μετά από εφάπαξ ημερήσια εισπνεόμενη χορήγηση του τιοτρόπιου σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCR 50-80 mL/min) οδήγησε σε ελαφρώς υψηλότερη AUC0-6,ss (μεταξύ 1,8 και 30% ψηλότερη) και παρόμοια Cmax,ss σε σύγκριση με 22 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR> 80 mL/min). Σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR <50 ml/min) ενδοφλέβια χορήγηση του τιοτρόπιου οδήγησε σε διπλάσια υψηλότερη συνολική έκθεση (82% υψηλότερη AUC0-4h και 52% υψηλότερη Cmax) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από παρατηρήσεις μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως. Ολοδατερόλη: Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική ανεπάρκεια Τιοτρόπιο: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση από το τιοτρόπιο γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα. Ολοδατερόλη: Δεν υπάρχουν στοιχεία για διαφορές στην αποβολή της ολοδατερόλης, ούτε η σύνδεση με τις πρωτεΐνες διαφέρει, μεταξύ ατόμων με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και του υγιούς πληθυσμού ελέγχου. Δε διεξήχθη μελέτη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

info Πληροφορίες

Δραστική Ουσία

olodaterol and tiotropium bromide

ATC4 Φαρμακολογική Ομάδα

R03AL — Συνδυασμοί αδρενεργικών με αντιχολινεργικά

Κωδικός ATC5

R03AL06

Κάτοχος Άδειας

Boehringer

pill

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Αναπνευστικά Φάρμακα — Εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά, κορτικοστεροειδή ΧΑΠ — Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Κατευθυντήριες Οδηγίες GOLD 2025