PRALATREXATE
Πραλατρεξάτη
**Φαρμακοδυναμική** Pralatrexate (Πραλατρεξάτη) είναι ανάλογο φυλλικού οξέος που αναστέλλει τον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, παρεμποδίζοντας έτσι τη σύνθεση αμινοξέων και νουκλεϊκών οξέων. Επιπλέον, η πραλατρεξάτη ανταγωνίζεται για την ενζυμική επεξεργασία από τη …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Pralatrexate (Πραλατρεξάτη) είναι ανάλογο φυλλικού οξέος που αναστέλλει τον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, παρεμποδίζοντας έτσι τη σύνθεση αμινοξέων και νουκλεϊκών οξέων. Επιπλέον, η πραλατρεξάτη ανταγωνίζεται για την ενζυμική επεξεργασία από τη φυλλοπολυγλουταμινάση (FPGS) με το φυλλικό οξύ για να αυξήσει την κυτταρική κατακράτηση. Σε σύγκριση με τη μεθοτρεξάτη, η πραλατρεξάτη συνδέεται με τον αναγωγικό φορέα φυλλικού οξέος-1 (RFC-1) για κυτταρική πρόσληψη με 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια και είναι ένα πιο ισχυρό υπόστρωμα για την FPGS. Η τιμή Km για το RFC-1 υπολογίστηκε σε 0.3 μmol/L και 4.8 μmol/L για την πραλατρεξάτη και τη μεθοτρεξάτη αντίστοιχα, ενώ η τιμή Km για την FPGS εκτιμήθηκε σε 5.9 και 32.3 µmol/l για την πραλατρεξάτη και τη μεθοτρεξάτη αντίστοιχα. Ως αποτέλεσμα, η πραλατρεξάτη είναι πιο κυτταροτοξική και κατακρατείται καλύτερα στα καρκινικά κύτταρα.
Λόγω της αντι-φυλλικής της δράσης, η κύρια τοξικότητα της πραλατρεξάτης εκδηλώνεται ως βλεννογονίτιδα που μπορεί να απαιτήσει διακοπή ή μείωση της δόσης. Σε 5 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν υπερθεραπευτική δόση 230 mg/m2, η μέση μεταβολή από το διάστημα QTcF πριν την έγχυση στο τέλος της έγχυσης ήταν 6.1 ms (90%CI: -0.6, 12.7), και 1 ώρα μετά την έγχυση ήταν 7.8 ms (90%CI: 3.0, 12.6). Ωστόσο, κανένας ασθενής δεν υπερέβη το QTcF των 470 msec και δεν παρουσίασε απόλυτη αύξηση από τη βασική γραμμή στο QTcF που να υπερβαίνει τα 30 msec. Επίσης, η δόση της μελέτης υπερέβαινε κατά πολύ τη δόση-στόχο για ασθενείς με περιφερικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα και η πραλατρεξάτη δεν αναστέλλει το ιόν-Κ+ κανάλι του γονιδίου hERG (human ether-a-go-go-related gene). Επομένως, η χρήση πραλατρεξάτης δεν είναι πιθανό να προκαλέσει καθυστερήσεις στην καρδιακή επαναπόλωση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Pralatrexate (Πραλατρεξάτη) είναι ένας αναστολέας μεταβολισμού ανάλογων φυλλικού οξέος που ανταγωνιστικά αναστέλλει τη διυδροφυλλική αναγωγάση (DHFR) επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον αναγωγικό φορέα φυλλικού οξέος-1 (RFC-1). Το φυλλικό οξύ είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη απαραίτητη για τη σύνθεση και διατήρηση του DNA, καθώς και για τη μεθυλίωση DNA, RNA και πρωτεϊνών. Καθώς τα καρκινικά κύτταρα διαιρούνται ταχέως, απαιτούν πολλά φυλλικά οξέα για να υποστηρίξουν την επιταχυνόμενη κυτταρική διαίρεση και την τροποποίηση DNA και πρωτεϊνών για την κυτταρική μεταμόρφωση. Επομένως, η διακοπή του μεταβολισμού του φυλλικού οξέος μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη του όγκου.
Επιπλέον, η πραλατρεξάτη υφίσταται πολυ-γλουταμυλίωση καταλυόμενη από τη φυλλοπολυγλουταμινάση (FPGS). Αυτή η αντίδραση αυξάνει την κυτταρική κατακράτηση της πραλατρεξάτης για παρατεταμένη δράση του φαρμάκου και παρεμποδίζει την πρόσληψη του φυλλικού οξέος, το οποίο είναι επίσης υπόστρωμα της FPGS, για να αναστείλει περαιτέρω τον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος στα καρκινικά κύτταρα.
Η πραλατρεξάτη είναι ένας αναστολέας μεταβολισμού ανάλογου φυλλικού οξέος που ανταγωνιστικά αναστέλλει τη διυδροφυλλική αναγωγάση. Είναι επίσης ένας ανταγωνιστικός αναστολέας για την πολυ-γλουταμυλίωση από το ένζυμο φολυ-πολυγλουταμυλ συνθετάση. Αυτή η αναστολή οδηγεί σε εξάντληση της θυμιδίνης και άλλων βιολογικών μορίων των οποίων η σύνθεση εξαρτάται από τη μεταφορά ενός άνθρακα.
Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τις μηχανιστικές διαφορές της πραλατρεξάτης, της μεθοτρεξάτης και της πεμετρεξέδης. Η αναστολή της διυδροφυλλικής αναγωγάσης (DHFR) ποσοτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένη ανθρώπινη DHFR. Η κυτταρική πρόσληψη και η δραστηριότητα της φολυ-πολυγλουταμυλ συνθετάσης (FPGS) προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ραδιοσημασμένη πραλατρεξάτη, μεθοτρεξάτη και πεμετρεξέδη σε κύτταρα μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα NCI-H460 (NSCLC). Η αναστολή της ανάπτυξης του όγκου (TGI) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ξενόγραμματα NSCLC του ανθρώπου MV522 και NCI-H460. Οι τιμές Ki για την αναστολή της DHFR ήταν 45, 26 και >200 nM για την πραλατρεξάτη, τη μεθοτρεξάτη και την πεμετρεξέδη, αντίστοιχα. Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ραδιοσημασμένης πραλατρεξάτης εισήλθε στα κύτταρα και πολυ-γλουταμυλιώθηκε σε σύγκριση με τη μεθοτρεξάτη ή την πεμετρεξέδη. In vivo, η πραλατρεξάτη έδειξε ανώτερη αντικαρκινική δράση και στα δύο μοντέλα NSCLC, με πιο αποτελεσματική δοσοεξαρτώμενη TGI στα ταχύτερα αναπτυσσόμενα ξενόγραμματα NCI-H460. Η πραλατρεξάτη παρουσίασε ένα διακριτό προφίλ μηχανιστικής και αντικαρκινικής δράσης σε σχέση με τη μεθοτρεξάτη και την πεμετρεξέδη. Η πραλατρεξάτη εμφάνισε ενισχυμένη κυτταρική πρόσληψη και αυξημένη πολυ-γλουταμυλίωση, η οποία συσχετίστηκε με αυξημένη TGI σε μοντέλα ξενόγραμματος NSCLC.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Με ενδοφλέβια χορήγηση, η πραλατρεξάτη έχει πλήρη βιοδιαθεσιμότητα. Η πραλατρεξάτη παρουσιάζει δοσο-αναλογική και γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων 30-325 mg/m2. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση για 3 έως 5 λεπτά με αρχική δόση 30 mg/m2 ρακεμικής πραλατρεξάτης για τη δόση 1 του κύκλου 1, η Cmax και η AUC0-∞ εκτιμήθηκαν σε 5.815 ng/mL και 267.854 ng/mL.min αντίστοιχα, χρησιμοποιώντας μη-συγκριτική φαρμακοκινητική ανάλυση. Και τα δύο διαστερεομερή της πραλατρεξάτης παρουσιάζουν πολυφασική μείωση της συγκέντρωσης στο πλάσμα, με ταχεία αρχική πτώση ακολουθούμενη από βραδεία τελική φάση. Η αρχική πτώση πιστεύεται ότι αντανακλά την κάθαρση της πραλατρεξάτης μέσω νεφρικών και μη-νεφρικών μηχανισμών, ενώ η βραδεία τελική φάση πιθανώς αντιπροσωπεύει την επιστροφή της πραλατρεξάτης από βαθιά ενδοκυτταρικά διαμερίσματα, την εντεροηπατική κυκλοφορία ή μετά από απο-γλουταμυλίωση.
Μετά από μία εφάπαξ δόση FOLOTYN 30 mg/m2, περίπου 34% της δόσης πραλατρεξάτης απεκκρίθηκε αμετάβλητη στα ούρα. Μετά από χορήγηση ραδιοσημασμένης πραλατρεξάτης, 39% (CV = 28%) της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη πραλατρεξάτη και 34% (CV = 88%) στα κόπρανα ως αμετάβλητη πραλατρεξάτη ή/και οποιουσδήποτε μεταβολίτες. 10% (CV = 95%) της δόσης εκπνεύστηκε εντός 24 ωρών.
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης των S- και R-διαστερεομερών της πραλατρεξάτης είναι 105 L και 37 L, αντίστοιχα.
Η συνολική συστηματική κάθαρση των διαστερεομερών της πραλατρεξάτης ήταν 417 mL/min (S-διαστερεομερές) και 191 mL/min (R-διαστερεομερές).
Η φαρμακοκινητική της πραλατρεξάτης που χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε δόση 30 mg/m2, χορηγούμενη με ενδοφλέβια ώση για 3-5 λεπτά μία φορά την εβδομάδα για 6 εβδομάδες σε κύκλους 7 εβδομάδων, αξιολογήθηκε σε 10 ασθενείς με PTCL. Η συνολική συστηματική κάθαρση των διαστερεομερών της πραλατρεξάτης ήταν 417 mL/min (S-διαστερεομερές) και 191 mL/min (R-διαστερεομερές).
Η συνολική συστηματική έκθεση (AUC) και η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Cmax) της πραλατρεξάτης αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση (εύρος δόσεων 30-325 mg/m2, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτες κλινικών δοκιμών σε συμπαγείς όγκους υψηλής δόσης). Η φαρμακοκινητική της πραλατρεξάτης δεν άλλαξε σημαντικά κατά τη διάρκεια πολλαπλών κύκλων θεραπείας και δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση πραλατρεξάτης.
Τα διαστερεομερή της πραλατρεξάτης έδειξαν όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης 105 L (S-διαστερεομερές) και 37 L (R-διαστερεομερές).
Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πραλατρεξάτη συνδέεται περίπου στο 67% με πρωτεΐνες του πλάσματος.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την πραλατρεξάτη (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της πραλατρεξάτης με πρωτεΐνες είναι περίπου 67% in vitro.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ενώ το ήπαρ έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζει την πραλατρεξάτη σε κάποιο βαθμό, η πραλατρεξάτη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από κανένα ισοένζυμο CYP450 ή γλυκουρονιδάσες in vitro.
Μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, ηπατικά μικροσωμάτια και κλάσματα S9, καθώς και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ισοένζυμα CYP450, έδειξαν ότι η πραλατρεξάτη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ισοένζυμα CYP450 φάσης Ι ή τις γλυκουρονιδάσες φάσης ΙΙ του ήπατος.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της πραλατρεξάτης ήταν 12-18 ώρες (συντελεστής μεταβλητότητας [CV] = 62-120%).
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
A8Q8I19Q20
PRALATREXATE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Ανάλογου Φυλλικού Οξέος
Η πραλατρεξάτη είναι ένας Αναστολέας Μεταβολισμού Ανάλογου Φυλλικού Οξέος.
PRALATREXATE
Αναστολέας Μεταβολισμού Ανάλογου Φυλλικού Οξέος [EPC]