RIFAMPICIN
Ριφαμπικίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η ριφαμπικίνη είναι ένας αντιμικροβιακός παράγοντας με βακτηριοκτόνο δράση και ευρύ φάσμα δραστηριότητας. Είναι δραστική έναντι ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών _Mycobacterium tuberculosis_.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ριφαμπικίνη είναι ένας αντιμικροβιακός παράγοντας με βακτηριοκτόνο δράση και ευρύ φάσμα δραστηριότητας. Είναι δραστική έναντι ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών Mycobacterium tuberculosis.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ριφαμπικίνη δρα δεσμευόμενη στην β-υπομονάδα της μικροβιακής RNA πολυμεράσης εξαρτώμενης από DNA (RNAP), αναστέλλοντας έτσι το ένζυμο και παρεμποδίζοντας τη σύνθεση RNA. Μειώνει την συγγένεια της RNAP για βραχέα μεταγράφματα RNA. Δεν έχει καμία δραστηριότητα έναντι του ενζύμου RNAP των θηλαστικών.
Αν και η ριφαμπικίνη είναι πιο δραστική κατά τη διάρκεια του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, φαίνεται να έχει κάποια επίδραση στα ακίνητα κύτταρα. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκάλυψε αλλαγές στον κυτταρόπλασμα και την εξαφάνιση των ριβοσωμάτων στα μυκοβακτηρίδια που εκτέθηκαν σε ριφαμπικίνη, υποδεικνύοντας αναστολή της RNA πολυμεράσης εξαρτώμενης από DNA.
Η ριφαμπικίνη αναστέλλει την RNA πολυμεράση εξαρτώμενη από DNA των μυκοβακτηριδίων και άλλων μικροοργανισμών σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο φαρμάκου-ενζύμου, οδηγώντας στην καταστολή της έναρξης σχηματισμού αλυσίδας (αλλά όχι της επιμήκυνσης της αλυσίδας) στη σύνθεση RNA. Πιο συγκεκριμένα, η β-υπομονάδα αυτού του σύνθετου ενζύμου είναι η θέση δράσης του φαρμάκου, αν και η ριφαμπικίνη δεσμεύεται μόνο στο ολογονίδιο.
Η πυρηνική RNA πολυμεράση από διάφορα ευκαρυωτικά κύτταρα δεν δεσμεύει ριφαμπικίνη, και αντίστοιχα η σύνθεση RNA δεν επηρεάζεται. Ενώ η ριφαμπικίνη μπορεί να αναστείλει τη σύνθεση RNA στα μιτοχόνδρια θηλαστικών, απαιτούνται σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου από ό,τι για την αναστολή του βακτηριακού ενζύμου.
Υψηλές συγκεντρώσεις αντιβιοτικών ριφαμυκίνης αναστέλλουν επίσης τις RNA πολυμεράσες και τις ανάστροφες μεταγραφάσες DNA-εξαρτώμενες ιών.
Η ριφαμπικίνη είναι βακτηριοκτόνος τόσο για ενδοκυτταρικούς όσο και για εξωκυτταρικούς μικροοργανισμούς.
Μελετήθηκε η εκφραστική ανάπτυξη των CYPlAl, CYPlA2 και CYP3A6 στον λαγό. Οι κυτοχρωμικές P450IAl, P450IA2 και P450IIIA6 παρουσίασαν συγκρίσιμα πρότυπα εκφραστικής ανάπτυξης. Παρόντα σε χαμηλό επίπεδο (λιγότερο από 0.05 mnol/ng) στο νεογέννητο ζώο έως την ηλικία των 3 εβδομάδων, αυτές οι πρωτεΐνες συσσωρεύτηκαν απότομα μεταξύ των 3 και 4 εβδομάδων για να φτάσουν στο μέγιστο στην ηλικία των 4 εβδομάδων (P450IAl, 0.2 nmol/mg; P450IA2, 0.8 nmol/ng; P450IIIA6, 0.12 nmol/mg) και μειώθηκαν στον ενήλικα (P450IAl, 0.2 nmol/mg; P450IA2, 0.4 mnol/mg; P450IIIA6, 0.09 nmol/mg). Οι κυτοχρωμικές P450IAl και P450IA2 δεν εκφράστηκαν στο μη επεξεργασμένο έμβρυο. Η έναρξη της έκφρασης του γονιδίου CYP3A6 συνέβη την 30η ημέρα της κύησης και τόσο η μεταγραφή όσο και η συσσώρευση mRNA ήταν διαπλακουντιακά επαγώγιμες από τη ριφαμπικίνη λίγο πριν τον τοκετό, δηλαδή μετά από θεραπεία των θηλυκών μεταξύ της 28ης και 30ής ημέρας της κύησης. Εκφράστηκαν τόσο μακρά (1.85 kb) όσο και βραχέα (1.7 kb) μεταγράφματα mRNA σε μη επεξεργασμένα ή επεξεργασμένα με ριφαμπικίνη έμβρυα. Η έκφραση του γονιδίου CYP3A6 επάχθηκε επίσης από τη ριφαμπικίνη σε ζώα 1 εβδομάδας και 2 εβδομάδων.
Η εκφραστική ανάπτυξη των γονιδίων CYPlAl και CYPlA2 έδειξε ότι σχετίζεται στενά με την αλλαγή της διατροφής που συνοδεύει την απογαλάκτιση, η οποία συμβαίνει στις 3-4 εβδομάδες. Σε ζώα που υποβλήθηκαν σε καθυστερημένη (6 εβδομάδων) ή πρόωρη (2 εβδομάδων) απογαλάκτιση, η απότομη συσσώρευση μηνυμάτων, πρωτεϊνών και σχετικών δραστηριοτήτων καθυστέρησε ή αναμενόταν αντίστοιχα ως προς την κανονική απογαλάκτιση. Η τεχνητή προγραμματισμένη απογαλάκτιση έδωσε παρόμοια αποτελέσματα όταν επαναλήφθηκε με βιολογικής ποιότητας μηδική (που καλλιεργήθηκε απουσία χημικών λιπασμάτων, φυτοφαρμάκων)… το κύριο συστατικό της εμπορικής τροφής λαγών.
Ενώ η έκφραση του γονιδίου CYP3A6 μπορούσε να προκληθεί από πρόωρη απογαλάκτιση στην ηλικία των 2 εβδομάδων, τόσο το μήνυμα όσο και η πρωτεΐνη δεν παρουσίασαν αύξηση της συσσώρευσης μετά από καθυστερημένη απογαλάκτιση στην ηλικία των 6 εβδομάδων και παρέμειναν στο χαμηλό επίπεδο του νεογέννητου ζώου. Η θεραπεία ζώων 1 εβδομάδας και 2 εβδομάδων με τριοδοθυρονίνη ή ζώων 3 εβδομάδων με προπυλθειουρακίλη, έναν αντιθυρεοειδή παράγοντα, δεν τροποποίησε το φυσιολογικό πρότυπο εκφραστικής ανάπτυξης των γονιδίων CYPlAl, CYPlA2 και CYP3A6.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ριφαμπικίνη απορροφάται εύκολα από το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε υγιείς ενήλικες και παιδιατρικούς πληθυσμούς ποικίλλουν ευρέως από άτομο σε άτομο. Μετά από μία εφάπαξ δόση 600 mg ριφαμπικίνης σε υγιείς ενήλικες, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 7 mcg/mL, αλλά μπορεί να κυμαίνεται από 4 έως 32 mcg/mL. Η απορρόφηση της ριφαμπικίνης μειώνεται κατά περίπου 30% όταν το φάρμακο λαμβάνεται με τροφή. Σε υγιείς άνδρες εθελοντές που έλαβαν δόση 300 mg ριφαμπικίνης, η μέση Cmax ήταν 9 ± 3 mcg/L. Η τιμή αυξήθηκε σε 17,5 ± 5 mcg/L για δόση 600 mg.
Λιγότερο από 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ριφαμπικίνη ή μεταβολίτες. Μετά την απορρόφηση, η ριφαμπικίνη αποβάλλεται ταχέως στη χολή και ακολουθεί εντεροηπατική κυκλοφορία.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 300 mg και 600 mg ριφαμπικίνης εγχυόμενης σε διάστημα 30 λεπτών σε υγιείς άνδρες εθελοντές, ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 0,66 ± 0,14 και 0,64 ± 0,11 L/kg, αντίστοιχα. Η ριφαμπικίνη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο το σώμα. Παρίσταται σε αποτελεσματικές συγκεντρώσεις σε πολλά όργανα και σωματικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 300 mg και 600 mg ριφαμπικίνης εγχυόμενης σε διάστημα 30 λεπτών σε υγιείς άνδρες εθελοντές, η συνολική κάθαρση του σώματος ήταν 0,19 ± 0,06 και 0,14 ± 0,03 L/hr/kg, αντίστοιχα.
Η ριφαμπικίνη κατανέμεται σε ολόκληρο το σώμα και παρίσταται σε αποτελεσματικές συγκεντρώσεις σε πολλά όργανα και σωματικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του ΕΝΥ. Αυτό ίσως καταδεικνύεται καλύτερα από το γεγονός ότι το φάρμακο μπορεί να δώσει ένα πορτοκαλί-κόκκινο χρώμα στα ούρα, τα κόπρανα, το σάλιο, την πτύελο, τα δάκρυα και τον ιδρώτα…
Έως και το 30% μιας δόσης του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα και 60% έως 65% στα κόπρανα· λιγότερο από το ήμισυ αυτού μπορεί να είναι αμετάβλητο αντιβιοτικό.
Η από του στόματος χορήγηση ριφαμπικίνης παράγει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε 2 έως 4 ώρες· μετά την κατάποση 600 mg αυτή η τιμή είναι περίπου 7 ug/mL, αλλά υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα.
Μετά την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, η ριφαμπικίνη αποβάλλεται ταχέως στη χολή και ακολουθεί εντεροηπατική κυκλοφορία.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη RIFAMPIN (10 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η ριφαμπικίνη είναι περίπου 80% συνδεδεμένη με πρωτεΐνες. Μπορεί να δεσμεύεται με αλβουμίνη ορού. Το μεγαλύτερο μέρος του μη δεσμευμένου κλάσματος δεν είναι ιονισμένο και, ως εκ τούτου, διαχέεται ελεύθερα στους ιστούς.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ριφαμπικίνη αποβάλλεται ταχέως στη χολή και υφίσταται προοδευτική εντεροηπατική κυκλοφορία για να σχηματίσει τον κύριο μεταβολίτη της, τη 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη, η οποία διατηρεί περίπου το 20% της αντιμικροβιακής δράσης της ριφαμπικίνης. Υποστηρίζεται ότι η αρυλακεταμιδική δεακετυλάση είναι η ηπατική εστεράση που εμπλέκεται στη βιομετατροπή της ριφαμπικίνης σε 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη. Σχεδόν όλο το φάρμακο στη χολή βρίσκεται στην δεακετυλοποιημένη του μορφή εντός περίπου έξι ωρών από τη χορήγηση. Η δεακετυλοποίηση μειώνει την εντερική επαναρρόφηση και διευκολύνει την απέκκριση.
Μελετήθηκαν οι επιδράσεις της ριφαμπικίνης… και της φαινοβαρβιτάλης… στην μεταβολική μοίρα της ισονιαζίδης… και της υδραζίνης… σε αρουραίους. Αρσενικοί αρουραίοι Wistar νηστικοί και εμβολιάστηκαν με ριφαμπικίνη σε δόση 30 mg/kg ip για 6 ημέρες, ή με φαινοβαρβιτάλη σε δόση 50 mg/kg για 3 ημέρες ως προεπεξεργασία. Μετά την προεπεξεργασία, οι αρουραίοι εμβολιάστηκαν με ισονιαζίδη σε δόση 40 mg/kg ip. Συλλέχθηκαν δείγματα ούρων 24 ωρών και προσδιορίστηκαν οι συγκεντρώσεις υδραζίνης και ακετυλ-υδραζίνης… στα ούρα με αέρια χρωματογραφία/φασματομετρία μάζας. Οι αρουραίοι θυσιάστηκαν, τα ήπατα αμέσως έπλυθηκαν in situ και ομογενοποιήθηκαν, και προσδιορίστηκε η ηπατική κατανομή των μεταβολιτών. Ξεχωριστά, ελήφθη αίμα και προσδιορίστηκαν οι συγκεντρώσεις υδραζίνης στο πλάσμα σε 0,5, 1, 2, 3 και 4 ώρες μετά από ενδοφλέβια έγχυση 5 mg/kg υδραζίνης.
Εντός 1 ώρας μετά την έγχυση ισονιαζίδης, υδραζίνη και ακετυλ-υδραζίνη ανιχνεύθηκαν στο ήπαρ και στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις υδραζίνης στις ομάδες που προεπεξεργάστηκαν με ριφαμπικίνη ή φαινοβαρβιτάλη ήταν σημαντικά χαμηλότερες από αυτές της ομάδας ελέγχου· οι συγκεντρώσεις ακετυλ-υδραζίνης δεν άλλαξαν. Η προεπεξεργασία με ριφαμπικίνη ή φαινοβαρβιτάλη οδήγησε σε σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης υδραζίνης…
Σε ινδόρνιθες, λαγούς και ανθρώπους, ο κύριος μεταβολίτης της ριφαμπικίνης στα ούρα και τη χολή είναι η 25-ο-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη· στα σωματικά υγρά σκύλων και αρουραίων ανιχνεύθηκε ένας μη ταυτοποιημένος μεταβολίτης.
Η ριφαμπικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ένα δεακετυλοποιημένο παράγωγο που έχει επίσης αντιβακτηριακή δράση.
Αρκετά ταχέως αναπτυσσόμενα στελέχη Mycobacterium βρέθηκε να αδρανοποιούν τη ριφαμπικίνη. Δύο αδρανοποιημένες ενώσεις (RIP-Ma και RIP-Mb) που παράγονται από αυτούς τους οργανισμούς διέφεραν από προηγουμένως αναφερόμενες παραγώγους, δηλαδή φωσφορυλιωμένες ή γλυκοζυλιωμένες παραγώγους, του αντιβιοτικού. Οι δομές των RIP-Ma και RIP-Mb προσδιορίστηκαν ως αυτές της 3-φορμυλ-23-[Ο-(α-D-ριβοφουρανoζυλ)]ριφαμυκίνης SV και 23-[Ο-(α-D-ριβοφουρανoζυλ)]ριφαμπικίνης, αντίστοιχα. Καθ’ όσον γνωρίζουμε, αυτό είναι το πρώτο γνωστό παράδειγμα ριβοζυλίωσης ως μηχανισμού αδρανοποίησης αντιβιοτικού.
Κυρίως ηπατικά, ταχέως δεακετυλοποιείται.
Οδός Απέκκρισης: Λιγότερο από 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ριφαμπικίνη ή μεταβολίτες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Σε υγιείς ενήλικες, ο μέσος βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής της ριφαμπικίνης στον ορό ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 3,35 ± 0,66 ώρες μετά από από του στόματος δόση 600 mg, με αυξήσεις έως 5,08 ± 2,45 ώρες να αναφέρονται μετά από δόση 900 mg. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής μειώνεται και φτάνει σε μέσες τιμές περίπου δύο έως τρεις ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν διαφέρει σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σε δόσεις που δεν υπερβαίνουν τα 600 mg ημερησίως, και, κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 900 mg ριφαμπικίνης σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 3,6 ώρες σε υγιείς ενήλικες σε 5,0, 7,3 και 11,0 ώρες σε ασθενείς με ρυθμούς σπειραματικής διήθησης 30 έως 50 mL/min, λιγότερο από 30 mL/min, και σε ανουρικούς ασθενείς, αντίστοιχα.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ριφαμπικίνης κυμαίνεται από 1,5 έως 5 ώρες και αυξάνεται παρουσία ηπατικής δυσλειτουργίας· μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισονιαζίδη και οι οποίοι είναι βραδείς αδρανοποιητές αυτού του φαρμάκου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ριφαμπικίνης μειώνεται προοδευτικά κατά περίπου 40% κατά τις πρώτες 14 ημέρες θεραπείας, λόγω της επαγωγής ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων με επιτάχυνση της δεακετυλοποίησης του φαρμάκου.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ριφαμπικίνης σε παιδιά ηλικίας 6-58 μηνών ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 2,9 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 mg/kg του φαρμάκου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα του φαρμάκου σε παιδιά ηλικίας 3 μηνών έως 12,8 ετών μετά από IV δόσεις του φαρμάκου ήταν 1,04-3,81 ώρες κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας και μειώθηκε σε 1,17-3,19 ώρες μετά από 5-14 ημέρες θεραπείας.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH στη Φαρμακολογία
- Ουσίες που λαμβάνονται από διάφορα είδη μικροοργανισμών, οι οποίες, μόνες τους ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, είναι χρήσιμες στη θεραπεία διαφόρων μορφών φυματίωσης· οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες είναι απλώς βακτηριοστατικοί, προκαλούν αντοχή στους οργανισμούς και μπορεί να είναι τοξικοί.
- Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
- Ενώσεις που αναστέλλουν την κυτταρική παραγωγή DNA ή RNA.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2B6.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C8.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C19.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C9.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP3A.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA
VJT6J7R4TR
RIFAMPIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιβιοτικό Ριφαμυκίνης
Χημική Δομή [CS] - Ριφαμυκίνες
Η ριφαμπικίνη είναι ένα Αντιβιοτικό Ριφαμυκίνης.
RIFAMPIN
Ριφαμυκίνες [CS]; Αντιβιοτικό Ριφαμυκίνης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH στη Φαρμακολογία
- Ουσίες που λαμβάνονται από διάφορα είδη μικροοργανισμών, οι οποίες, μόνες τους ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, είναι χρήσιμες στη θεραπεία διαφόρων μορφών φυματίωσης· οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες είναι απλώς βακτηριοστατικοί, προκαλούν αντοχή στους οργανισμούς και μπορεί να είναι τοξικοί.
- Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
- Ενώσεις που αναστέλλουν την κυτταρική παραγωγή DNA ή RNA.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2B6.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C8.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C19.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP2C9.
- Φάρμακα και ενώσεις που επάγουν τη σύνθεση της CYTOCHROME P-450 CYP3A.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 2 J04AB022ο ΒΗΜΑ — Υποτροπιάζοντα επεισόδια ή χρόνιος φορέας με ένδειξη εκκρίζωσης
- Πολλαπλά υποτροπιάζοντα συμπτωματικά επεισόδια
- Ή χρόνιος φορέας GAS με ένδειξη θεραπείας εκκρίζωσης
Δοσολογία: Pen V 1.500.000 IU × 2 + Rifampin 600 mg × 1 (ημέρες 6–10) · 10 ημέρες