AGGRENOX

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός Ηπαρίνης.

Κωδικός ATC: B01AC30.

Μηχανισμός δράσης

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Ο δραστικός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα Ρ2Υ12 των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη ενεργοποίηση, μέσω της ADP, του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύζευξης, τα εκτεθειμένα αιμοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο του χρόνου ζωής τους (κατά προσέγγιση 7-10 ημέρες).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επαναλαμβανόμενες δόσεις κλοπιδογρέλης 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από την πρώτη ημέρα, φτάνοντας σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης και 7ης ημέρας (40%-60% αναστολή). Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων μέσω μη αναστρέψιμης αναστολής της κυκλοξυγενάσης των προσταγλανδινών και του σχηματισμού θρομβοξάνης A2. Αυτή η επίδραση διαρκεί για ολόκληρο τον χρόνο ζωής του αιμοπεταλίου.

Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την επίδραση της χαμηλής δόσης ασπιρίνης στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης, αν και η απουσία κλινικά σχετικής επίδρασης θεωρείται πιθανή για την περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

(…) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης μαζί με ΑΣΟ έχει αξιολογηθεί σε τρεις διπλές-τυφλές μελέτες: CURE, CLARITY και COMMIT. (…)

Φαρμακοκινητική

Κλοπιδογρέλη:

Απορρόφηση

Η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως, με μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50%.

Κατανομή

Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα) in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: υδρόλυση από εστεράσες σε ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος και μεταβολισμός μέσω πολλαπλών κυτοχρωμάτων P450 στον δραστικό μεταβολίτη. Ο δραστικός μεταβολίτης σχηματίζεται κυρίως από το CYP2C19 με τη συμβολή των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4.

Αποβολή

Περίπου 50% αποβάλλεται με τα ούρα και 46% με τα κόπρανα σε διάστημα 120 ωρών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κλοπιδογρέλης είναι περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες.

Φαρμακογενετική

Το CYP2C19 εμπλέκεται στο σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη. Η φαρμακοκινητική και οι αντιαιμοπεταλιακές επιδράσεις του δραστικού μεταβολίτη διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του CYP2C19. Τα αλληλόμορφα CYP2C192 και CYP2C193 αντιστοιχούν σε μη λειτουργικό μεταβολισμό, οδηγώντας σε μειωμένη έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη και μειωμένη αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Δημοσιευμένες συχνότητες γονοτύπων του CYP2C19 με μειωμένη μεταβολική λειτουργία είναι κατά προσέγγιση 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Μαύρους και 14% για τους Κινέζους.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε σοβαρή νεφρική νόσο, η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων ήταν χαμηλότερη, αλλά η παράταση του χρόνου ροής παρόμοια με υγιή άτομα.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με υγιή άτομα.
• Φυλή: Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που σχετίζονται με ενδιάμεσο και περιορισμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ):

Απορρόφηση

Μετά την απορρόφηση, το ΑΣΟ υδρολύεται σε σαλικυλικό οξύ. Τα μέγιστα επίπεδα σαλικυλικού οξέος στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας.

Κατανομή

Το ΑΣΟ συνδέεται σε μικρό βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το σαλικυλικό οξύ συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά η σύνδεση εξαρτάται από τη συγκέντρωση (περίπου 90% σε χαμηλές συγκεντρώσεις). Κατανέμεται ευρέως.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή

Το ΑΣΟ υδρολύεται ταχέως σε σαλικυλικό οξύ (χρόνος ημίσειας ζωής 0,3-0,4 ώρες). Το σαλικυλικό οξύ υπόκειται κατά κύριο λόγο σε σύζευξη στο ήπαρ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του σαλικυλικού οξέος είναι περίπου 2 ώρες (σε θεραπευτικές δόσεις), αλλά μπορεί να αυξηθεί σε πάνω από 20 ώρες σε τοξικές δόσεις. Η νεφρική απέκκριση εξαρτάται από το pH των ούρων. Περίπου 10% απεκκρίνεται στα ούρα ως σαλικυλικό οξύ, 75% ως σαλικυλουρικό οξύ, 10% ως φαινολικά και 5% ως ακυλικά γλυκουρονίδια.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός Ηπαρίνης. Κωδικός ATC: B01AC30. ### Μηχανισμός δράσης Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου…

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός Ηπαρίνης. Κωδικός ATC: B01AC30. ### Μηχανισμός δράσης Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου…

Φαρμακοκινητική Κλοπιδογρέλη: Απορρόφηση Η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως, με μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50%. Κατανομή Η κλοπιδογρέλη και…