ASPAVELI

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ03

Μηχανισμός δράσης

Η πεγκσετακοπλάνη είναι ένα συμμετρικό μόριο που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα δεκαπενταπεπτίδια ομοιοπολικά συνδεδεμένα στα άκρα ενός γραμμικού μορίου PEG 40-kDa. Τα πεπτιδικά τμήματα συνδέονται με το C3 του συμπληρώματος και ασκούν ευρεία αναστολή του καταρράκτη του συμπληρώματος. Το τμήμα PEG 40-kDa προσδίδει βελτιωμένη διαλυτότητα και μεγαλύτερο χρόνο παραμονής στο σώμα μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Η πεγκσετακοπλάνη συνδέεται με την πρωτεΐνη C3 του συμπληρώματος και το θραύσμα ενεργοποίησής του C3b με υψηλή συγγένεια, ρυθμίζοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη διάσπαση του C3 και τη δημιουργία καταρροϊκών επενεργητών της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Στην ΠΝΑ, η εξωαγγειακή αιμόλυση (EVH) διευκολύνεται από την οψωνοποίηση του C3b, ενώ η ενδοαγγειακή αιμόλυση (IVH) διαμεσολαβείται από το καταρροϊκό σύμπλεγμα επίθεσης στη μεμβράνη (MAC). Η πεγκσετακοπλάνη ασκεί ευρεία ρύθμιση του καταρράκτη του συμπληρώματος δρώντας εγγύς του σχηματισμού C3b και MAC, ελέγχοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τους μηχανισμούς που οδηγούν σε EVH και IVH.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στη μελέτη APL2-302, η μέση συγκέντρωση C3 αυξήθηκε από 0,94 g/l κατά την έναρξη σε 3,83 g/l την Εβδομάδα 16 στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, η μέση συγκέντρωση C3 αυξήθηκε από 0,95 g/l κατά την έναρξη σε 3,56 g/l την Εβδομάδα 26.

Στη μελέτη APL2-302, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III αυξήθηκε από 66,80% κατά την έναρξη, σε 93,85% την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III αυξήθηκε από 42,4% κατά την έναρξη σε 90,0% την Εβδομάδα 26.

Στη Μελέτη APL2-302, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III με εναπόθεση C3 μειώθηκε από 17,73% κατά την έναρξη σε 0,20% την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III με εναπόθεση C3 μειώθηκε από 2,85% κατά την έναρξη σε 0,09% την Εβδομάδα 26.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται με υποδόρια έγχυση και απορροφάται σταδιακά στη συστημική κυκλοφορία με διάμεσο Tmax μεταξύ 108 και 144 ωρών (4,5 έως 6,0 ημέρες) μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση σε υγιείς εθελοντές. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό μετά από χορηγήσεις δύο φορές την εβδομάδα 1.080 mg σε ασθενείς με ΠΝΑ επιτεύχθησαν περίπου 4 έως 6 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση. Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του συμπληρώματος (μελέτη APL2-302) οι γεωμετρικές μέσες (%CV) συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό κυμάνθηκαν μεταξύ 655 (18,6%) και 706 (15,1%) µg/ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 16 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στους ασθενείς (n=22) που συνέχισαν να λαμβάνουν πεγκσετακοπλάνη έως την Εβδομάδα 48 ήταν 623 µg/ml (39,7%), υποδεικνύοντας συνεχιζόμενες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πεγκσετακοπλάνης έως την Εβδομάδα 48. Σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος (μελέτη APL2-308) η γεωμετρική μέση (%CV) συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στον ορό την Εβδομάδα 26 ήταν 744 µg/ml (25,5%) με χορηγήσεις δύο φορές την εβδομάδα. Η βιοδιαθεσιμότητα μιας υποδόριας δόσης πεγκσετακοπλάνης εκτιμάται ότι είναι 76% με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Κατανομή

Ο μέσος (%CV) όγκος κατανομής της πεγκσετακοπλάνης είναι περίπου 3,98 l (32%) σε ασθενείς με ΠΝΑ με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Μεταβολισμός/αποβολή

Με βάση τη δομή του ως πεγκυλιωμένου πεπτιδίου, ο μεταβολισμός της πεγκσετακοπλάνης αναμένεται να συμβεί μέσω καταβολικών οδών και να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και PEG. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης ραδιοσήμανσης σε πιθήκους cynomolgus υποδεικνύουν ότι η κύρια οδός αποβολής του σημασμένου πεπτιδικού τμήματος είναι μέσω της απέκκρισης με τα ούρα. Αν και η αποβολή της PEG δεν μελετήθηκε, είναι γνωστό ότι υφίσταται νεφρική απέκκριση.

Η πεγκσετακοπλάνη δεν παρουσίασε καμία αναστολή ή επαγωγή των ισομορφών του ενζύμου CYP που ελέγχθηκαν, όπως καταδεικνύεται από τα αποτελέσματα των in vitro μελετών. Η πεγκσετακοπλάνη δεν ήταν ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης ή εκροής.

Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με ΠΝΑ, η μέση (%CV) κάθαρση είναι 0,015 l/h (30%) και η διάμεση αποτελεσματική ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) είναι 8,6 ημέρες όπως εκτιμήθηκε από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση της πεγκσετακοπλάνης αυξάνεται κατά τρόπο ανάλογο προς τη δόση από 45 έως 1.440 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν διαπιστώθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της πεγκσετακοπλάνης σε σχέση με την ηλικία (19-81 ετών), τη φυλή ή το φύλο με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού.

Σε σύγκριση με έναν ασθενή αναφοράς 70 kg, η μέση συγκέντρωση σταθερής κατάστασης προβλέπεται να είναι περίπου 20% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg. Ασθενείς που ζυγίζουν 40 kg προβλέπεται να έχουν κατά 45% υψηλότερη μέση συγκέντρωση. Υπάρχουν ελάχιστα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της πεγκσετακοπλάνης για ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg.

Ηλικιωμένοι Αν και δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς διαφορές που σχετίζονται με την ηλικία σε αυτές τις μελέτες, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν είναι επαρκής για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από νεότερους ασθενείς. Βλ. Δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια μελέτη 8 ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η οποία ορίστηκε ως κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) μικρότερη από 30 ml/min χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault (με 4 ασθενείς με τιμές μικρότερες από 20 ml/min), η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 270 mg πεγκσετακοπλάνης. Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για ασθενείς με ΠΝΑ με νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους έχει χορηγηθεί η κλινική δόση των 1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με ESRD που απαιτούν αιμοκάθαρση. Βλ. Δοσολογία.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ03 ### Μηχανισμός δράσης Η πεγκσετακοπλάνη είναι ένα συμμετρικό μόριο που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα δεκαπενταπεπτίδια…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ03 ### Μηχανισμός δράσης Η πεγκσετακοπλάνη είναι ένα συμμετρικό μόριο που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα δεκαπενταπεπτίδια…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται με υποδόρια έγχυση και απορροφάται σταδιακά στη συστημική κυκλοφορία με διάμεσο Tmax μεταξύ 108 και 144 ωρών (4,5 έως 6,0 ημέρες) μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση σε υγιείς εθελοντές….