BEOVU

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA06

Μηχανισμός δράσης

Το brolucizumab είναι ένα τμήμα ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος μονής αλύσου Fv (scFv) με μοριακό βάρος ~26 kDa. Τα αυξημένα επίπεδα σηματοδότησης μέσω του μονοπατιού του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A) συσχετίζονται με παθολογική οφθαλμική αγγειογένεση και οίδημα αμφιβληστροειδούς. Το brolucizumab δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στις ισομορφές VEGF-A (π.χ. VEGF110, VEGF121 και VEGF165), προλαμβάνοντας κατά συνέπεια τη δέσμευση του VEGF-A στους υποδοχείς του VEGFR-1 και VEGFR-2. Μέσω της αναστολής της δέσμευσης του VEGF-A το brolucizumab καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, μειώνοντας κατά συνέπεια την παθολογική νεοαγγείωση και μειώνοντας την αγγειακή διαπερατότητα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρής μορφής AMD

Στις μελέτες HAWK and HARRIER οι ανατομικές παράμετροι σχετικές με διαρροή αίματος και υγρού που χαρακτηρίζουν τη χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV) ήταν μέρος των αξιολογήσεων της ενεργότητας της νόσου καθοδηγώντας τις θεραπευτικές αποφάσεις. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στο πάχος κεντρικού υποπεδίου (CST) και στην παρουσία του ενδοαμφιβληστροειδικού/υποαμφιβληστροειδικού υγρού (IRF/SRF) ή του υγρού υπό το μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδή (sub-RPE) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Μπρολουσιζουμάμπη ήδη από τις 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και για έως και την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Την εβδομάδα 16, η μείωση του CST ήταν στατιστικά σημαντική στο Μπρολουσιζουμάμπη έναντι του aflibercept και στις δύο μελέτες (HAWK: -161 έναντι -134 μικρών, HARRIER: -174 έναντι -134 μικρών). Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή της CST ήταν επίσης στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 48 (HAWK: -173 έναντι -144 μικρών, HARRIER: -194 έναντι -144 μικρών) και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος κάθε μελέτης την εβδομάδα 96 (HAWK: -175 έναντι -149 μικρά, HARRIER: -198 έναντι -155 μικρών). Την εβδομάδα 16, το ποσοστό των ασθενών με υγρό IRF ή/και SRF ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερο στο Μπρολουσιζουμάμπη έναντι aflibercept και στις δύο μελέτες (HAWK: 34% έναντι 52%, HARRIER: 29% έναντι 45%). Η διαφορά αυτή ήταν επίσης στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 48 (HAWK: 31% έναντι 45%, HARRIER: 26% έναντι 44%) και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος κάθε μελέτης την εβδομάδα 96 (HAWK: 24% έναντι 37%, HARRIER: 24% έναντι 39%). Την εβδομάδα 16, η ποσοστιαία διαφορά σε ασθενείς με sub-RPE υγρό ήταν στατιστικά σημαντική στο Μπρολουσιζουμάμπη έναντι του aflibercept και στις δύο μελέτες (HAWK: 19% έναντι 27%, HARRIER: 16% έναντι 24%). Η διαφορά αυτή ήταν επίσης στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 48 (HAWK: 14% έναντι 22%, HARRIER: 13% έναντι 22%) και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος κάθε μελέτης την εβδομάδα 96 (HAWK: 11% έναντι 15%, HARRIER: 17% έναντι 22%). Σε αυτές τις μελέτες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Μπρολουσιζουμάμπη, μειώσεις στο μέγεθος βλάβης χοριοειδικής νεοαγγείωσης (CNV) παρατηρήθηκαν ήδη από τις 12 εβδομάδες και στις εβδομάδες 48 και 96 μετά την έναρξη της θεραπείας.

DME

Στις μελέτες KESTREL και KITE, οι σχετικές ανατομικές παράμετροι ήταν μέρος των αξιολογήσεων της ενεργότητας της νόσου καθοδηγώντας τις θεραπευτικές αποφάσεις. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στο πάχος κεντρικού υποπεδίου (CST) και στην παρουσία του ενδοαμφιβληστροειδικού/υποαμφιβληστροειδικού υγρού (IRF/SRF) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Μπρολουσιζουμάμπη ήδη από τις 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και για έως και την εβδομάδα 52. Αυτές οι μειώσεις διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 100.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρής μορφής AMD

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μπρολουσιζουμάμπη αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία Φάσης III μελέτες (HAWK and HARRIER) σε ασθενείς με νεοαγγειακή (υγρή) ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD). Συνολικά 1.817 ασθενείς έλαβαν θεραπεία σε αυτές τις μελέτες για δύο χρόνια (1.088 με Μπρολουσιζουμάμπη και 729 με το συγκρινόμενο aflibercept). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 50 ως 97 έτη με μέση ηλικία τα 76 έτη. Και στις δύο μελέτες μετά τις πρώτες τρεις μηνιαίες δόσεις (εβδομάδες 0, 4 και 8) οι ασθενείς υπό brolucizumab λάμβαναν θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες με την επιλογή προσαρμογής σε δοσολογικό μεσοδιάστημα κάθε 8 εβδομάδες με βάση την ενεργότητα της νόσου. Η ενεργότητα της νόδου αξιολογήθηκε από γιατρό κατά το πρώτο μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων (στις εβδομάδες 16 και 20) και σε κάθε επακόλουθη προγραμματισμένη επίσκεψη θεραπείας στις 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που εμφάνισαν ενεργότητα νόσου (π.χ. μειωμένη οπτική οξύτητα, αυξημένο CST ή/και παρουσία IRF/SRF ή υπό RPE υγρού) σε οποιαδήποτε από αυτές τις επισκέψεις υποβλήθηκαν σε προσαρμογή θεραπευτικού μεσοδιαστήματος κάθε 8 εβδομάδες. Το συγκρινόμενο φάρμακο aflibercept χορηγήθηκε κάθε 8 εβδομάδες μετά τις πρώτες 3 μηνιαίες δόσεις.

Αποτελέσματα

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τις μελέτες ήταν η μεταβολή από το σημείο έναρξης (baseline) της βέλτιστα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως την εβδομάδα 48 με την αξιολόγηση των γραμμάτων βάσει της μελέτης πρώιμης θεραπείας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS), με τον κύριο στόχο να είναι να αποδειχτεί η μη κατωτερότητα του Μπρολουσιζουμάμπη έναντι του aflibercept. Και στις δύο μελέτες το Μπρολουσιζουμάμπη (στο σκέλος με χορήγηση κάθε 12 εβδομάδες ή κάθε 8 εβδομάδες) εμφάνισε μη κατώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το aflibercept 2 mg (χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες). Το κέρδος στην οπτική οξύτητα που παρατηρήθηκε κατά το πρώτο έτος διατηρήθηκε στο δεύτερο έτος. Λεπτομερή αποτελέσματα και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.

Πίνακας 2 Εκβάσεις οπτικής οξύτητας τις εβδομάδες 48 και 96 στις μελέτες Φάσης III - HAWK και HARRIER

BCVA: βέλτιστα διορθωμένη οπτική οξύτητα, τα δεδομένα που λείπουν αποδίδονται με τη χρήση της μεθόδου τελευταίας παρατήρησης που προωθήθηκε (LOCF) ETDRS: μελέτη πρώιμης θεραπείας διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας SE: τυπικό σφάλμα a) Η P-τιμή αναφέρεται στην υπόθεση μη κατωτερότητας με όριο μη κατωτερότητας 4,0 γραμμάτων. b) Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο που λαμβάνει υπόψιν τις διαφορές χρόνου των θεραπειών Μπρολουσιζουμάμπη και aflibercept.

Σχήμα 1

Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από το σημείο έναρξης ως την εβδομάδα 96 στις μελέτες HAWK και HARRIER

Mεταβολή OO από το σημείο αναφοράς (γράμματα) HAWK 10 9 8 7

Το Μπρολουσιζουμάμπη χορηγείται απευθείας μέσα στο υαλοειδές για να επιτευχθεί η τοπική δράση στον οφθαλμό.

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση 6 mg brolucizumab ανά οφθαλμό σε ασθενείς με νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (nAMD) η γεωμετρική μέση Cmax του ελεύθερου brolucizumab στο πλάσμα ήταν 49,0 ng/ml (εύρος: 8,97 ως 548 ng/ml) και επιτεύχθηκε σε 1 ημέρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το brolucizumab είναι ένα τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεταβολισμού φαρμακευτικού προϊόντος. Ως τμήμα αντισώματος μονής αλύσου το ελεύθερο brolucizumab αναμένεται να αποβάλλεται τόσο με την επαγόμενη διάθεση του λόγω της πρόσδεσης του στον στόχο ελεύθερο ενδογενή VEGF, μέσω παθητικής αποβολής από τους νεφρούς όσο και του μεταβολισμού μέσω πρωτεόλυσης. Μετά από ενδοϋαλώδεις ενέσεις το brolucizumab αποβλήθηκε με προφανή συστημική ημίσεια ζωή 4,3 ± 1,9 ημερών. Οι συγκεντρώσεις ήταν γενικά κοντά ή κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (<0,5 ng/ml) περίπου 4 εβδομάδες μετά τη δοσολογία στους περισσότερους ασθενείς. Το brolucizumab δεν συσσωρεύτηκε στον ορό όταν έγινε ενδοϋαλώδης χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν υπήρξαν σχετικές διαφορές στη συστημική φαρμακοκινητική μετά από ενδοϋαλώδη ένεση σε μελέτη με 22 ασθενείς ηλικίας 65 ως 74 ετών, 18 ασθενείς ηλικίας 75 ως 84 ετών και 3 ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η συστημική φαρμακοκινητική του brolucizumab αξιολογήθηκε στους ασθενείς με νεοαγγειακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (nAMD) με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (≥90 ml/min [n=21]), με ήπια (60 έως <90 ml/λεπτό [n=22]) ή μέτρια (30 έως <60 ml/λεπτό [n=7]) νεφρική δυσλειτουργία. Ενώ οι μέσες τιμές συστημικής κάθαρσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν γενικά χαμηλότερες από ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στη συνολική συστημική έκθεση στο brolucizumab. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με σοβαρή (<30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Το brolucizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ήπια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αντίκτυπο στη συνολική συστημική έκθεση στο brolucizumab, επειδή ο μεταβολισμός συμβαίνει μέσω της πρωτεόλυσης και δεν εξαρτάται από την ηπατική λειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA06 ### Μηχανισμός δράσης Το brolucizumab είναι ένα τμήμα ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος μονής αλύσου Fv (scFv) με μοριακό βάρος ~26 kDa. Τα αυξημένα…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA06 ### Μηχανισμός δράσης Το brolucizumab είναι ένα τμήμα ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος μονής αλύσου Fv (scFv) με μοριακό βάρος ~26 kDa. Τα αυξημένα…