BYFAVO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ψυχοληπτικά, υπνωτικά και κατασταλτικά, κωδικός ATC: N05CD14.

Μηχανισμός δράσης

Η ρεμιμαζολάμη είναι βενζοδιαζεπίνη με εξαιρετικά βραχεία κατασταλτική δράση. Οι επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης στο ΚΝΣ εξαρτώνται από τη δόση που χορηγείται ενδοφλεβίως και την παρουσία ή απουσία λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων. Η ρεμιμαζολάμη δεσμεύεται στα σημεία δέσμευσης των βενζοδιαζεπινών των υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος τύπου A [GABAA] με υψηλή συγγένεια, ενώ ο μεταβολίτης της, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), έχει περίπου 300 φορές μικρότερη συγγένεια με τους εν λόγω υποδοχείς. Η ρεμιμαζολάμη δεν παρουσιάζει σαφή επιλεκτικότητα μεταξύ των υποτύπων του υποδοχέα GABAA.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κύρια φαρμακοδυναμική επίδραση της ρεμιμαζολάμης είναι η καταστολή.

Η καταστολή παρατηρείται με τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων εφόδου 0,05 έως 0,075 mg/kg σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, με την έναρξη να παρατηρείται 1 έως 2 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η επαγωγή ήπιας έως μέτριας καταστολής σχετίζεται με επίπεδα στο πλάσμα της τάξης του 0,2 µg/ml περίπου. Απώλεια συνείδησης παρατηρείται σε δόσεις 0,1 mg/kg (ηλικιωμένοι) ή 0,2 mg/kg (υγιείς νεαροί ενήλικες) και σχετίζεται με συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης του 0,65 µg/ml περίπου. Το βάθος, η διάρκεια και η ανάνηψη από την καταστολή εξαρτώνται από τη δόση. Ο χρόνος για την πλήρη επαναφορά σε κατάσταση εγρήγορσης ήταν 10 λεπτά για τη δόση 0,075 mg/kg ρεμιμαζολάμης.

Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία μετά τη χορήγηση, η οποία εμποδίζει τους ασθενείς να θυμηθούν συμβάντα κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Τα δεδομένα από το ερωτηματολόγιο Brice 743 ασθενών που έλαβαν ρεμιμαζολάμη, οι οποίοι αξιολογήθηκαν 10 λεπτά μετά την πλήρη εγρήγορσή τους και μία ημέρα μετά την επέμβαση, δείχνουν ότι το 76% δεν είχαν καμία ανάμνηση από την επέμβαση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης βασίστηκε σε δύο βασικές μελέτες, την CNS7056-006 και την CNS7056-008, με τη συμμετοχή ενηλίκων ασθενών (ηλικίας 18 έως 95 ετών) με ταξινόμηση ASA-PS I-III οι οποίοι επρόκειτο να υποβληθούν σε προγραμματισμένες επεμβάσεις κολονοσκόπησης ή βρογχοσκόπησης, αντίστοιχα. Η βάση δεδομένων ασφάλειας της ρεμιμαζολάμης περιέχει επιπλέον μια ειδική δοκιμή ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III/IV, την CNS7056-015.

Οι μελέτες CNS7056-006 και CNS7056-008 είναι δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε κολονοσκόπηση ή βρογχοσκόπηση, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν φαιντανύλη για αναλγησία πριν και κατά τη διάρκεια της επέμβασης (50 ή 75 µg ή μειωμένη δόση για τους ηλικιωμένους/εξασθενημένους ασθενείς και συμπληρωματικές δόσεις των 25 µg με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 5 λεπτών, κατά περίπτωση, οι οποίες όμως δεν υπερέβησαν συνολικά τα 200 µg). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη ρεμιμαζολάμη, τη μιδαζολάμη σε δόσεις ανάλογα με το κατά τόπους ισχύον δοσολογικό σχήμα στις ΗΠΑ, ή σε εικονικό φάρμακο με θεραπεία διάσωσης με μιδαζολάμη σε δόσεις που καθορίσθηκαν κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Οι ομάδες ρεμιμαζολάμης και εικονικού φαρμάκου ήταν διπλά τυφλές, ενώ το σκέλος μιδαζολάμης ήταν ανοιχτό λόγω των διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων της μιδαζολάμης. Μετά την προθεραπευτική χορήγηση φαιντανύλης για τη διασφάλιση της αναλγησίας, οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση 5,0 mg (2 mL) ρεμιμαζολάμης ή αντίστοιχη εικονικού φαρμάκου επί 1 λεπτό ή 1,75 mg μιδαζολάμης επί 2 λεπτά (ή 1,0 mg μιδαζολάμης για τους ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή τους εξασθενημένους ή χρόνια πάσχοντες). Για τα σκέλη ρεμιμαζολάμης και εικονικού φαρμάκου, επιτράπηκε η χορήγηση συμπληρωματικών δόσεων 2,5 mg (1 mL) με τη μεσολάβηση τουλάχιστον 2 λεπτών, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό επίπεδο καταστολής και ανάλογα με τις ανάγκες για τη διατήρηση της καταστολής. Σε ό,τι αφορά τη μιδαζολάμη, χορηγήθηκαν συμπληρωματικές δόσεις 1,0 mg επί 2 λεπτά με τη μεσολάβηση 2 λεπτών μεταξύ των δόσεων (ή 0,5 mg για τους ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή τους εξασθενημένους ή χρόνια πάσχοντες) για την επίτευξη και διατήρηση επαρκούς καταστολής.

Ο αριθμός των συμπληρωματικών δόσεων και των συνολικών δόσεων ρεμιμαζολάμης, θεραπείας διάσωσης με μιδαζολάμη και φαιντανύλης που χορηγήθηκαν αναφέρονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Αριθμός συμπληρωματικών δόσεων και συνολικών δόσεων ρεμιμαζολάμης, θεραπείας διάσωσης με μιδαζολάμη και φαιντανύλης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης (δεδομένα ασφαλείας)

Τα δεδομένα ασφαλείας περιλαμβάνουν στοιχεία από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν οποιαδήποτε ποσότητα του υπό μελέτη φαρμάκου.

Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε η επιτυχία της επέμβασης, συγκεκριμένα η εκπλήρωση όλων των ακόλουθων:

• Ολοκλήρωση της επέμβασης κολονοσκόπησης/βρογχοσκόπησης ΚΑΙ
• Μη απαίτηση χορήγησης θεραπείας διάσωσης με κατασταλτικά ΚΑΙ
• Μη απαίτηση περισσότερων από 5 δόσεις της υπό μελέτη φαρμακευτικής αγωγής εντός οποιουδήποτε παραθύρου 15 λεπτών (για τη μιδαζολάμη: δεν απαιτήθηκαν περισσότερες από 3 δόσεις εντός οποιουδήποτε παραθύρου 12 λεπτών).

Στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας παρατηρήθηκαν για τη ρεμιμαζολάμη έναντι του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001, Πίνακας 5 και Πίνακας 6). Οι συγκρίσεις μεταξύ της ρεμιμαζολάμης και της μιδαζολάμης είναι περιγραφικές, ενώ δεν διενεργήθηκαν δοκιμές σημαντικότητας. Στην ειδική δοκιμή ασφάλειας και αποτελεσματικότητας CNS7056-015, η οποία διενεργήθηκε σε ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III/IV, παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα, με το ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης να ανέρχεται σε 27/32 (84,4%) για τη ρεμιμαζολάμη και 0% για το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 5: Ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις διάρκειας <30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 6: Ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις διάρκειας ≥30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Το προφίλ έναρξης της δράσης και ανάνηψης από τη δράση της ρεμιμαζολάμης χαρακτηρίστηκε βάσει δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, όπως το χρονικό διάστημα επέλευσης του συμβάντος, τα οποία αξιολογήθηκαν στις δοκιμές φάσης 3 των δύο μελετών CNS7056-006 και CNS7056-008. Το χρονικό διάστημα μέχρι την έναρξη της επέμβασης ήταν συντομότερο (p<0,01) στην ομάδα ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (θεραπεία διάσωσης με μιδαζολάμη) (Πίνακας 7). Ο χρόνος ανάνηψης παρουσιάζεται ανάλογα με τη διάρκεια της επέμβασης (Πίνακες 8 και 9).

Πίνακας 7: Χρονικό διάστημα μέχρι την έναρξη της επέμβασης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης (προς θεραπεία πληθυσμός)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 8: Χρόνος ανάνηψης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις < 30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Σημείωση1: Ως πλήρης εγρήγορση ορίζεται η πρώτη από τρεις διαδοχικές μετρήσεις από τις 5 συνολικά με βάση την κλίμακα MOAA/S μετά την ώρα έναρξης της τελευταίας δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου ή του φαρμάκου διάσωσης. Σημείωση2: Η ετοιμότητα για το εξιτήριο καθορίσθηκε με βάση δοκιμή βάδισης. Σημείωση3: Η ημερομηνία και ο χρόνος «επιστροφής στην κανονικότητα» κατά την υποκειμενική άποψη του ασθενή καταγράφηκε μέσω τηλεφωνικής επικοινωνίας από τους νοσηλευτές της μελέτης την ημέρα 4 (+3/-1 ημέρες) μετά την επέμβαση.

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 9: Χρόνος ανάνηψης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια ρεμιμαζολάμη για επεμβάσεις ≥ 30 λεπτών (δεδομένα πληθυσμού προς θεραπεία)

Απορρόφηση

Η ρεμιμαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως.

Κατανομή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής κατανομής (t1/2α) από 0,5 έως 2 λεπτά. Ο όγκος κατανομής της (Vz) είναι 0,9 L/kg. Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) επιδεικνύουν μέτρια (~90%) δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Η ρεμιμαζολάμη είναι φάρμακο εστερικής μορφής το οποίο μεταβολίζεται ταχέως στον φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη του, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), μέσω του ενζύμου CES-1 που εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ.

Η κύρια οδός μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης είναι μέσω της μετατροπής της σε CNS7054, το οποίο στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω σε μικρό βαθμό με υδροξυλίωση και γλυκουρονιδίωση.

Η μετατροπή σε CNS7054 γίνεται μέσω των ηπατικών καρβοξυλεστερασών (κυρίως τύπου 1A), χωρίς σημαντική συμβολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Από μελέτες in vitro δεν προέκυψε κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με την αναστολή των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450 από τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, 1A, 2B6 και 3A4.

Μελέτες in vitro δεν έδειξαν κλινικώς σημαντική επίδραση των αναστολέων και των υποστρωμάτων του ενζύμου CES στον μεταβολισμό της ρεμιμαζολάμης. Η ρεμιμαζολάμη δεν αποτέλεσε υπόστρωμα ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων (OATP1B1, OATP1B3, BCRP, και MDR1 (=P-γλυκοπρωτεΐνη)). Το ίδιο ισχύει και για τον μεταβολίτη CNS7054, που ελέγχθηκε για MRP2-4. Αντίθετα, ο CNS7054 βρέθηκε ότι αποτελεί υπόστρωμα για το MDR1 και το BCRP. Με τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054 δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP, ή MDR1.

Αποβολή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2β) από 7 έως 11 λεπτά. Η κάθαρσή της είναι υψηλή (68±12 L/h) και δεν σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε υγιή άτομα τουλάχιστον το 80% της δόσης ρεμιμαζολάμης απεκκρίνεται μέσω των ούρων ως μεταβολίτης CNS7054 εντός 24 ωρών. Στα ούρα ανιχνεύονται μόνο ίχνη (<0,1%) αμετάβλητης ρεμιμαζολάμης.

Γραμμικότητα

Σε εύρος δόσεων 0,01-0,5 mg/kg, η δόση ρεμιμαζολάμης έναντι της μέγιστης συγκέντρωσης ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα (Cmax) και της συνολικής έκθεσης (AUC0-∞) υποδηλώνουν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση σε εθελοντές-ανθρώπους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης που χορηγείται για παρεμβατική καταστολή (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης δεν παρουσιάζει μεταβολές σε ασθενείς με ήπια έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο που δεν χρήζουν αιμοδιύλισης (περιλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min) (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη κάθαρση και, κατά συνέπεια, την παρατεταμένη ανάνηψη από την καταστολή (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ψυχοληπτικά, υπνωτικά και κατασταλτικά, κωδικός ATC: N05CD14. ### Μηχανισμός δράσης Η ρεμιμαζολάμη είναι βενζοδιαζεπίνη με εξαιρετικά βραχεία κατασταλτική δράση. Οι επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης στο ΚΝΣ εξαρτώνται από τη δόση…

Απορρόφηση Η ρεμιμαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως. ### Κατανομή Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής κατανομής (t1/2α) από 0,5 έως 2 λεπτά. Ο όγκος κατανομής της (Vz) είναι 0,9 L/kg. Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) επιδεικνύουν…