COROTROPE(cοροτροπε)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιοτονωτικά/αναστολείς φωσφοδιεστεράσης, κωδικός ATC: C01C E02

Μηχανισμός δράσης

Μελέτες σε μεμονωμένους ιστούς του μυοκαρδίου και των αγγείων έδειξαν ότι η μιλρινόνη είναι ένας θετικός ινότροπος και άμεσος αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Σε μοντέλα καρδιακής ανεπάρκειας που προκλήθηκαν σε πειραματόζωα, η μιλρινόνη δρα ως ένας θετικός ινότροπος και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας, με μικρή χρονότροπο δράση. Ο υπερισχύων μηχανισμός δράσης της μιλρινόνης είναι εκλεκτική αναστολή της χαμηλής-Km, της cGMP, της ισοζύμης της κυκλικής-ΑΜΡ φωσφοδιεστεράσης (τμήμα ΙΙΙ, PDE III ή CGI-PDE) η οποία είναι διαδεδομένη στους ιστούς του μυοκαρδίου και των αγγείων. Η επακόλουθη αύξηση στην περιεκτικότητα του cAMP οδηγεί, στο μυϊκό κύτταρο, σε μια αυξημένη διαθεσιμότητα του ιονισμένου ασβεστίου κατά τη διάρκεια της συστολής με πιο γρήγορη απομάκρυνση του ασβεστίου κατά τη διάρκεια της διαστολής και, στους λείους μυς των αγγείων, σε μία μείωση της διαθεσιμότητας του ασβεστίου και μυϊκή χάλαση. Η μιλρινόνη δεν αυξάνει την ευαισθησία των πρωτεϊνών των μυϊκών ινιδίων στο ασβέστιο. Η μιλρινόνη δεν αλληλεπιδρά με τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς, ούτε αναστέλλει τη δράση της νάτριο-κάλιο-τριφωσφορικής αδενοσίνης, όπως κάνουν οι γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας. Η ινότροπη δράση της διατηρείται καλά με την παρουσία συγκεντρώσεων ινότροπης ντοπαμίνης ή ουαβαΐνης. Η μιλρινόνη ενισχύει την ινότροπη δράση των β-αδρενεργικών αγωνιστών. Τα αποτελέσματα αγγειοχάλασης της μιλρινόνης μετριάζονται από την ουαβαΐνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με κοιλιακή δυσλειτουργία έδειξαν ένα άμεσο αποτέλεσμα στη συσταλτικότητα, π.χ. ένα θετικό ινότροπο αποτέλεσμα και ένα άμεσο αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα. Αναστολή διέγερσης του συμπαθητικού μπορεί επίσης να συμβάλλει ακόμα περισσότερο στο αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα στους υπό θεραπεία ασθενείς. Η ινότροπη και αγγειοδιασταλτική δράση έχουν παρατηρηθεί στα επίπεδα μιλρινόνης στο πλάσμα που κυμαίνονται μεταξύ 100 και 300 ng/mL. Σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργικότητα του μυοκαρδίου, η χορήγηση της μιλρινόνης βελτίωσε τον όγκο παλμού, την πνευμονική τριχοειδή πίεση εσφήνωσης, και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις με μόνο ελάχιστες μεταβολές στον καρδιακό ρυθμό (αύξηση) και τη μέση συστηματική αρτηριακή πίεση (μείωση). Οι δόσεις που μελετήθηκαν κυμαίνονται από 12,5 έως 125 μg/kg χορηγούμενες ανά 100 μg/sec. Αυτές οι αιμοδυναμικές βελτιώσεις εμφανίζονται χωρίς σημαντικές αυξήσεις στην κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η μιλρινόνη μειώνει την αντίσταση των πνευμονικών αγγείων. Επιπροσθέτως με την αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, η μιλρινόνη βελτιώνει τη διαστολική λειτουργία όπως αποδεικνύεται από τις βελτιώσεις στη διαστολική χάλαση της αριστερής κοιλίας.

Κλινικές μελέτες

Σε μια μελέτη εξαρτημένη από το δοσολογικό σχήμα σε 189 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια η γαλακτική μιλρινόνη αφού χορηγήθηκε σε δόση φόρτισης ακολουθούμενη από δόση συντήρησης, επέφερε σημαντικές μέσες αρχικές αυξήσεις στον καρδιακό δείκτη 25%, 38% και 42% σε δοσολογικά σχήματα των 37,5 μg/kg (δόση φόρτισης) - 0,375 μg/kg/min (ρυθμός έγχυσης) (n=26), 50 μg/kg (δόση φόρτισης) - 0,5 μg/kg/min (ρυθμός έγχυσης) (n=95) και 75 μg/kg (δόση φόρτισης) - 0,75 μg/kg/min (ρυθμός έγχυσης) (n=15), αντίστοιχα. Η πνευμονική τριχοειδική πίεση ενσφήνωσης μειώνεται σημαντικά κατά 17%, 21% και 36%, αντίστοιχα, ενώ η συστηματική αγγειακή αντίσταση μειώνεται σημαντικά κατά 17%, 21%, και 37%, αντίστοιχα. Η δόση συντήρησης των 0,25 μg/kg/min βρέθηκε ότι ήταν αναποτελεσματική (n=53). Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών παρουσίασε βελτίωση στις αιμοδυναμικές λειτουργίες εντός 5 έως 15 λεπτών από την έναρξη της θεραπείας. Ο καρδιακός ρυθμός γενικά δεν μεταβλήθηκε (αυξήσεις 3, 3 και 10%, αντίστοιχα). Η μέση αρτηριακή πίεση μειώθηκε έως και 5% στα δύο χαμηλότερα δοσολογικά σχήματα, αλλά κατά 17% στην υψηλότερη δόση. Η συνδυασμένη θεραπεία περιελάμβανε διουρητικά και παράγωγα δακτυλίτιδας για τη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών. Ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για 48 ώρες (και ένας μικρότερος αριθμός που παρακολουθήθηκε για διάστημα μέχρι 72 ώρες) διατήρησαν τις βελτιώσεις των αιμοδυναμικών λειτουργιών, χωρίς στοιχεία ελαττωμένης ανταπόκρισης (ταχεία ανοσοποίηση). Η αιμοδυναμική βελτίωση συνοδευόταν από βελτίωση της κλινικής συμπτωματολογίας. Τα αποτελέσματα δύο πρόσθετων κλινικών μελετών σε 40 και 105 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συμφωνούν με αυτές που περιγράφηκαν πιο πάνω. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξαρτάται από την ανταπόκριση του ασθενούς. Οι ασθενείς έχουν υποβληθεί σε εγχύσεις γαλακτικής μιλρινόνης διαρκείας έως 5 ημερών. Η μιλρινόνη έχει ένα ευνοϊκό αιμοδυναμικό αποτέλεσμα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία αποκλειστικά με δακτυλίτιδα, χωρίς να προκαλεί σημεία τοξικού δακτυλιδισμού.

Ισχαιμική καρδιοπάθεια α) Χρονία: Σε ασθενείς με δευτεροπαθή καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη στην προϋπάρχουσα ισχαιμική νόσο, η γαλακτική μιλρινόνη προκαλεί βελτίωση στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας χωρίς να προκαλεί περαιτέρω συμπτώματα ή ηλεκτροκαρδιογραφικές ενδείξεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Σε 20 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, περιορισμένη αντοχή στην άσκηση χωρίς εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια, η γαλακτική μιλρινόνη δεν επιδεινώνει τη στηθάγχη. Η ικανότητα άσκησης βελτιώνεται αλλά το αποτέλεσμα του εικονικού φαρμάκου δεν ήταν μετρήσιμο. β) Οξεία: Σε 101 ασθενείς που παρουσίασαν καρδιακή ανεπάρκεια κατά την οξεία φάση του εμφράγματος του μυοκαρδίου η μιλρινόνη στις συνηθισμένες δόσεις βελτίωσε σφαιρικά την καρδιακή λειτουργία. Ωστόσο, στην οξεία φάση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, η χρήση της γαλακτικής μιλρινόνης δε συνιστάται έως ότου αποκτηθεί μεγαλύτερη κλινική εμπειρία.

Καρδιακή επέμβαση Σε 99 ασθενείς που παρουσίασαν οξεία καρδιακή ανεπάρκεια στη μετεγχειρητική φάση της καρδιακής επέμβασης, η γαλακτική μιλρινόνη, στις ίδιες δοσολογίες που αξιολογήθηκαν ως αποτελεσματικές σε μη χειρουργημένους ασθενείς, παρουσίασε πολύ σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη, που κυμαίνεται από 34 έως 44% στα 60 min, καθώς και μείωση στην πνευμονική τριχοειδή πίεση ενσφήνωσης και στη συστηματική αγγειακή αντίσταση. Αυτές οι αλλαγές παρατηρήθηκαν καθόλη τη διάρκεια της 12ωρης θεραπείας. Ο καρδιακός ρυθμός είχε την τάση να αυξάνεται και η μέση αρτηριακή πίεση έτεινε να ελαττωθεί, αλλά αυτές οι αλλαγές ήταν ήπιες και συνήθως χωρίς κλινική σημασία. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν από μια άλλη κλινική μελέτη 60 ασθενών με ανεπαρκή καρδιακή παροχή μετά από επιτυχή διαχωρισμό από καρδιοπνευμονικό bypass (CPB). Σε μια διπλά-τυφλή κλινική μελέτη, 30 ασθενείς με κίνδυνο ανεπιτυχούς διαχωρισμού από το CPB, τυχαιοποιήθηκαν και ελάμβαναν μιλρινόνη ή εικονικό φάρμακο 15 min πριν από το διαχωρισμό από το CPB. Ο διαχωρισμός ήταν επιτυχής και στους 15 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με μιλρινόνη, ενώ σε 10 από τους 15 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο απαιτήθηκε επιπλέον αγωγή για τον επιτυχή διαχωρισμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για σύνδρομο χαμηλής καρδιακής παροχής, μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση, σηπτική καταπληξία ή πνευμονική υπέρταση. Οι συνήθεις δόσεις ήταν δόση φόρτισης των 50-75 μg/kg, χορηγούμενη για 30-60 λεπτά, και ακολουθούσε ενδοφλέβια συνεχής έγχυση των 0,25-0,75 μg/kg/λεπτό για χρονικό διάστημα έως 35 ώρες. Σε αυτές τις μελέτες, η μιλρινόνη κατέδειξε αύξηση της καρδιακής παροχής, μείωση στην πίεση της καρδιακής πλήρωσης και ελάττωση στη συστηματική και την πνευμονική αγγειακή αντίσταση με ελάχιστες μεταβολές στην καρδιακή συχνότητα και στη μυοκαρδιακή κατανάλωση οξυγόνου. Οι μελέτες αναφορικά με μεγαλύτερης διάρκειας χρήση της μιλρινόνης δεν είναι αρκετές προκειμένου να συστηθεί η χορήγηση μιλρινόνης κατά τη διάρκεια μιας περιόδου μεγαλύτερης των 35 ωρών. Ορισμένες μελέτες διερεύνησαν την παιδιατρική χρήση της μιλρινόνης σε ασθενείς με μη υπερδυναμική σηπτική καταπληξία, την επίδραση της μιλρινόνης σε, μετά από επέμβαση παράκαμψης, πνευμονική υπέρταση μετά από επιδιόρθωση της τετραλογίας του Fallot, τη συνδυασμένη επίδραση νιτρικού οξειδίου και μιλρινόνης στην πνευμονική κυκλοφορία μετά από τη διαδικασία τύπου Fontan. Τα αποτελέσματα των εν λόγω μελετών ήταν ασαφή. Επομένως, η χρήση μιλρινόνης στις συγκεκριμένες ενδείξεις δεν μπορεί να συστηθεί.

Φαρμακοκινητικές

Μετά από ενδοφλέβιες ενέσεις των 12,5-125,0 μg/kg σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η μιλρινόνη είχε:

• Όγκο κατανομής 0,38 l/kg,
• Μέσο χρόνο ημίσειας απέκκρισης 2,3 ώρες και
• Κάθαρση 0,13 l/kg/ώρα. Μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις 0,20-0,70 μg/kg/min σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η μιλρινόνη είχε
• Όγκο κατανομής περίπου 0,45 l/kg,
• Μέσο χρόνο ημίσειας απέκκρισης 2,4 ώρες και
• Κάθαρση 0,14 l/kg/ώρα. Αυτές οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν ήταν δοσοεξαρτώμενες. Η περιοχή που διαγράφεται κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου μετά τις ενέσεις ήταν σημαντικά δοσοεξαρτώμενη. Έχει αποδειχθεί (με υπερφυγοκέντρωση) ότι η μιλρινόνη δεσμεύεται περίπου κατά 70% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε συγκεντρώσεις πλάσματος 70-400 ng/ml. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι διά μέσου των ούρων. Τα κύρια προϊόντα ουρικής απέκκρισης της από του στόματος χορηγηθείσας μιλρινόνης στον άνθρωπο είναι αμετάβλητη μιλρινόνη (83%) και ο μεταβολίτης της Ο-γλυκουρονίδιο (12%). Σε υγιή άτομα η αποβολή διά των ούρων είναι ταχεία και περίπου 60% ανακτάται μέσα στις πρώτες 2 ώρες μετά από τη χορήγηση και περίπου 90% ανακτάται μέσα στις πρώτες 8 ώρες μετά από τη χορήγηση. Η μέση νεφρική κάθαρση της μιλρινόνης είναι περίπου 0,3 l/min, γεγονός που δεικνύει ενεργή έκκριση. Σε ασθενείς με μέτριου έως σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια τόσο η Cmax (210 ng/ml) όσο και η tmax (1,19 ώρες) ήταν αυξημένες σε σύγκριση με άτομα που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (162 ng/ml και 0,64 ώρες, αντίστοιχα). Ο χρόνος ημιζωής της μιλρινόνης αυξήθηκε από 0,94 ώρες στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 1,71 ώρες στους ασθενείς με μέτριου έως σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια και σε 3,09 ώρες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μιλρινόνη αποβάλλεται ταχύτερα στα παιδιά απ’ ότι στους ενήλικες, αλλά τα βρέφη παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερη κάθαρση από τα παιδιά και τα πρόωρα βρέφη έχουν ακόμη χαμηλότερη κάθαρση. Ως συνέπεια αυτής της ταχύτερης κάθαρσης σε σύγκριση με τους ενήλικες, οι συγκεντρώσεις μιλρινόνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν χαμηλότερες στα παιδιά απ’ ότι στους ενήλικες. Σε παιδιατρικό πληθυσμό με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις μιλρινόνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από 6-12 ώρες συνεχούς έγχυσης 0,5-0,75 μg/kg/λεπτό ανέρχονταν σε 100-300 ng/ml περίπου. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 0,5-0,75 μg/kg/λεπτό σε νεογνά, βρέφη και παιδιά μετά από χειρουργική επέμβαση ανοικτής καρδιάς, η μιλρινόνη έχει όγκο κατανομής που κυμαίνεται από 0,35-0,9 l/kg, χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 0,5 μg/kg/λεπτό σε πολύ πρόωρα βρέφη για την πρόληψη χαμηλής συστηματικής εκροής μετά τη γέννηση, η μιλρινόνη έχει όγκο κατανομής περίπου 0,5 l/kg. Αρκετές φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιατρικό πληθυσμό έδειξαν ότι η κάθαρση αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας. Τα βρέφη έχουν σημαντικά χαμηλότερη κάθαρση απ’ ότι τα παιδιά (3,4-3,8 ml/kg/λεπτό έναντι 5,9-6,7 ml/kg/λεπτό). Στα νεογνά, η κάθαρση της μιλρινόνης ήταν περίπου 1,64 ml/kg/λεπτό ενώ τα πρόωρα βρέφη είχαν ακόμη χαμηλότερη κάθαρση (0,64 ml/kg/λεπτό). Η μιλρινόνη έχει μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 2-4 ώρες σε βρέφη και παιδιά ενώ σε πρόωρα βρέφη ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ανέρχεται σε 10 ώρες. Συμπεραίνεται, ότι η βέλτιστη δόση μιλρινόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς προκειμένου να επιτευχθούν επίπεδα στο πλάσμα πάνω από τον ουδό της φαρμακοδυναμικής αποτελεσματικότητας εμφανίστηκε υψηλότερη απ’ ότι στους ενήλικες, ενώ η βέλτιστη δόση σε πρόωρα προκειμένου να επιτευχθούν επίπεδα στο πλάσμα υψηλότερα του ουδού της φαρμακοδυναμικής αποτελεσματικότητας ήταν χαμηλότερη σε σχέση με τα παιδιά.

Παραμονή ανοικτού αρτηριακού πόρου Η μιλρινόνη αποβάλλεται με νεφρική απέκκριση και έχει όγκο κατανομής που περιορίζεται στον εξωκυττάριο χώρο, γεγονός που δείχνει ότι η υπερφόρτωση με υγρά και οι αιμοδυναμικές μεταβολές, οι οποίες σχετίζονται με την παραμονή ανοικτού αρτηριακού πόρου μπορεί να έχουν κάποια επίδραση στην κατανομή και την αποβολή της μιλρινόνης (ανατρέξτε στις Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Προκλινικά δεδομένα).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιοτονωτικά/αναστολείς φωσφοδιεστεράσης, κωδικός ATC: C01C E02 ### Μηχανισμός δράσης Μελέτες σε μεμονωμένους ιστούς του μυοκαρδίου και των αγγείων έδειξαν ότι η μιλρινόνη είναι ένας θετικός ινότροπος και…

Φαρμακοκινητικές Μετά από ενδοφλέβιες ενέσεις των 12,5-125,0 μg/kg σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η μιλρινόνη είχε: - Όγκο κατανομής 0,38 l/kg, - Μέσο χρόνο ημίσειας απέκκρισης 2,3 ώρες και - Κάθαρση 0,13 l/kg/ώρα. Μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις…