CRYSVITA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για τη θεραπεία παθήσεων των οστών, άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την οστική δομή και την πρόσληψη μεταλλικών στοιχείων, κωδικός ATC: M05BX05.

Μηχανισμός δράσης

Το burosumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG1), το οποίο δεσμεύεται στον αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών 23 (FGF23) και αναστέλλει τη δράση του. Αναστέλλοντας τον FGF23, το burosumab αυξάνει τη σωληναριακή επαναρρόφηση φωσφορικών από τον νεφρό και αυξάνει τη συγκέντρωση της 1,25 διϋδροξυ-βιταμίνης D στον ορό.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με XLH

Μελέτη UX023-CL301

Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL301, 61 ασθενείς ηλικίας 1 έως 12 ετών (56% κορίτσια, 44% αγόρια, Ηλικία κατά την πρώτη δόση, μέση τιμή (SD): 6,3 (3,31) έτη) τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη burosumab (n=29) ή δραστικού φαρμάκου ελέγχου (n=32, από του στόματος φωσφορικά και ενεργή βιταμίνη D). Κατά την είσοδο στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον 6 μήνες θεραπεία με από του στόματος φωσφορικά και ενεργή βιταμίνη D. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινολογικά στοιχεία οστικής νόσου λόγω XLH (βαθμολογία βαρύτητας ραχίτιδας ≥ 2). Η θεραπεία με burosumab ξεκινούσε σε δόση 0,8 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και αυξανόταν σε 1,2 mg/kg αν υπήρχε ανεπαρκής ανταπόκριση, όπως μετρούταν από τα φωσφορικά ορού νηστείας. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του δραστικού φαρμάκου ελέγχου ελάμβαναν πολλαπλές ημερήσιες δόσεις από του στόματος φωσφορικών και ενεργής βιταμίνης D.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη βαρύτητα της ραχίτιδας την Εβδομάδα 40, όπως αξιολογούνταν από τη βαθμολογία RGI-C (Ακτινογραφική σφαιρική εντύπωση της μεταβολής), κατά τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων του burosumab και του δραστικού φαρμάκου ελέγχου. Η RGI-C είναι μια σχετική κλίμακα βαθμολόγησης, που συγκρίνει τη ραχίτιδα ενός ασθενή πριν και μετά τη θεραπεία, χρησιμοποιώντας μια τακτική κλίμακα 7 σημείων για να αξιολογήσει τη μεταβολή στις ίδιες ανωμαλίες που βαθμολογούνται στο σύστημα RSS (όπως περιγράφεται παρακάτω). Οι βαθμολογίες κυμαίνονται από -3 (που υποδεικνύει σοβαρή επιδείνωση της ραχίτιδας) έως +3 (που υποδεικνύει πλήρη ίαση της ραχίτιδας).

Η βαρύτητα της παιδιατρικής ραχίτιδας μετρήθηκε με χρήση του συστήματος RSS, μιας μεθόδου ακτινογραφικής βαθμολόγησης με βάση τον βαθμό της μεταφυσιακής βλάβης, την αρθρική κοιλότητα και το ποσοστό των συζευκτικών χόνδρων που έχουν προσβληθεί. Στη μελέτη UX023-CL301, η RSS βαθμολογήθηκε με βάση μια προκαθορισμένη κλίμακα που εξέταζε συγκεκριμένες ανωμαλίες στους καρπούς και τα γόνατα. Όλοι οι ασθενείς (n=61) ολοκλήρωσαν την περίοδο τυχαιοποιημένης θεραπείας διάρκειας 64 εβδομάδων. Σε κανέναν ασθενή δεν έγιναν μειώσεις της δόσης, ενώ σε 8 (28%) από τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το burosumab έγιναν κλιμακώσεις της δόσης έως τα 1,2 mg/kg. Στην περίοδο επέκτασης θεραπείας εντάχθηκαν συνολικά 51 ασθενείς, με 26 ασθενείς στην ομάδα δραστικού φαρμάκου ελέγχου→burosumab και 25 ασθενείς στην ομάδα burosumab→burosumab, και έλαβαν θεραπεία με burosumab για έως και 124 εβδομάδες.

Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας

Μεγαλύτερη ίαση της ραχίτιδας την Εβδομάδα 40 παρατηρήθηκε με τη θεραπεία με burosumab σε σύγκριση με το δραστικό φάρμακο ελέγχου και αυτό το αποτέλεσμα διατηρούνταν την Εβδομάδα 64. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 88 (n=21).

Δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας

Τα αποτελέσματα του βασικού δευτερεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας για τις Εβδομάδες 40 και 64 παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 88 (n=21).

Φωσφορικά ορού

Σε κάθε επίσκεψη της μελέτης στην οποία τα φωσφορικά ορού αξιολογούνταν σε αμφότερες τις ομάδες, οι μεταβολές στα φωσφορικά ορού από την έναρξη ήταν μεγαλύτερες στην ομάδα του burosumab σε σύγκριση με την ομάδα δραστικού φαρμάκου ελέγχου (p < 0,0001, μοντέλο GEE).

Κατά την περίοδο επέκτασης θεραπείας (Εβδομάδα 66 έως Εβδομάδα 140), με την παρατεταμένη θεραπεία με burosumab και στις δύο ομάδες [burosumab→burosumab (n=25) και δραστικού φαρμάκου ελέγχου →burosumab (n=26)] τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν.

Μελέτη UX023-CL201

Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL201, 52 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 5 έως 12 ετών (μέση ηλικία 8,5 έτη, SD 1,87) με XLH έλαβαν θεραπεία για μια αρχική περίοδο 64 εβδομάδων με χορήγηση δόσης είτε κάθε δύο εβδομάδες (Q2W) είτε κάθε τέσσερεις εβδομάδες (Q4W). Αυτή η περίοδος ακολουθήθηκε από δύο περιόδους επέκτασης με χορήγηση δόσης Q2W για όλους τους ασθενείς: η πρώτη περίοδος ήταν διάρκειας έως 96 εβδομάδων (συνολικά 160 εβδομάδες) και μια ακόμη περίοδος ήταν διάρκειας έως 56 εβδομάδων, για ανάλυση της ασφάλειας.

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις ραχίτιδας κατά την έναρξη και είχαν λάβει προγενέστερα από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα βιταμίνης D για μια μέση (SD [τυπική απόκλιση]) διάρκεια 7 (2,4) ετών. Αυτή η συμβατική θεραπεία διακόπηκε 2-4 εβδομάδες πριν την έναρξη του burosumab. Η δόση του burosumab προσαρμόστηκε στοχεύοντας μια συγκέντρωση των φωσφορικών ορού νηστείας 3,50 έως 5,02 mg/dl (1,13 έως 1,62 mmol/l). Στις πρώτες 64 εβδομάδες, 26 εκ των 52 ασθενών λάμβαναν burosumab Q4W. Είκοσι έξι εκ των 52 ασθενών λάμβαναν burosumab Q2W με μέση δόση (ελάχιστη, μέγιστη) 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) και 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg τις εβδομάδες 16, 40 και 64 αντίστοιχα, και μέχρι μια μέγιστη δόση 2,0 mg/kg.

Το burosumab αύξησε τη συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό και αύξησε τον λόγο TmP/GFR (σωληναριακή μέγιστη επαναρρόφηση φωσφορικών προς ρυθμό σπειραματικής διήθησης). Στην ομάδα Q2W, η μέση (SD) συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό αυξήθηκε από 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) κατά την έναρξη σε 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) την Εβδομάδα 40 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 64 στα 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Τα αυξημένα επίπεδα φωσφορικών στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160 (n=52).

Δραστικότητα αλκαλικής φωσφατάσης

Η μέση (SD) δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) στον ορό ήταν 459 (105) U/l κατά την έναρξη και μειώθηκε στις 369 (76) U/l την Εβδομάδα 64 (-19,6%, p < 0,0001). Οι μειώσεις ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων δόσης. Συνολικά, τα μειωμένα επίπεδα ALP στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160. Η περιεκτικότητα του ορού σε αλκαλική φωσφατάση προερχόμενη από τα οστά (BALP) ήταν 165 (52) μg/l [μέση τιμή (SD)] κατά την έναρξη και 115 (31) μg/l την Εβδομάδα 64 (μέση μεταβολή: -28,5%). Οι μειώσεις ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων δόσης. Συνολικά, τα μειωμένα επίπεδα BALP στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160.

Στη μελέτη UX023-CL201, η βαρύτητα της παιδιατρικής ραχίτιδας μετρήθηκε με χρήση του συστήματος RSS, όπως περιγράφεται παραπάνω και η βαθμολόγηση έγινε με βάση μια προκαθορισμένη κλίμακα που εξέταζε συγκεκριμένες ανωμαλίες στους καρπούς και τα γόνατα. Ως συμπλήρωμα στην αξιολόγηση RSS, χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα βαθμολόγησης RGI-C.

Μελέτη UX023-CL205

Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL205, το burosumab αξιολογήθηκε σε 13 ασθενείς με XLH ηλικίας 1 έως 4 ετών (μέση ηλικία 2,9 έτη, SD 1,1) για μια περίοδο θεραπείας 64 εβδομάδων. Δώδεκα ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν burosumab για ακόμη 96 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης, για μέγιστο χρονικό διάστημα 160 εβδομάδων. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις ραχίτιδας κατά την έναρξη και 12 ασθενείς είχαν λάβει από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα βιταμίνης D για μια μέση (SD) διάρκεια 16,7 (14,4) μηνών. Αυτή η συμβατική θεραπεία διακόπηκε 2-6 εβδομάδες πριν την έναρξη του burosumab. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab σε δόση 0,8 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες.

H μέση (SD) συγκέντρωση φωσφορικών νηστείας στον ορό αυξήθηκε από 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) κατά την έναρξη σε 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) την Εβδομάδα 40 και τα αυξημένα επίπεδα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160.

Δραστικότητα αλκαλικής φωσφατάσης ορού

Η μέση (SD) δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό ήταν 549 (193,8) U/l κατά την έναρξη και μειώθηκε στις 335 (87,6) U/l την Εβδομάδα 40 (μέση μεταβολή: -36,3%). Η μειωμένη δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό διατηρήθηκε με τη μακροχρόνια θεραπεία έως την Εβδομάδα 160.

Βαθμολογία βαρύτητας της ραχίτιδας (RSS)

Η μέση συνολική RSS βελτιώθηκε από 2,92 (1,367) κατά την έναρξη σε 1,19 (0,522) την Εβδομάδα 40, που αντιστοιχεί σε μια μεταβολή από την αρχική τιμή σε μέση (SE) μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Η RSS διατηρήθηκε έως τις Εβδομάδες 64, 112 και 160.

Ακτινογραφική σφαιρική εντύπωση της μεταβολής (RGI-C)

Μετά από 40 εβδομάδες θεραπείας με burosumab, η μέση (SE) συνολική βαθμολογία RGI-C LS με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων ήταν +2,21 (0,071) και στους 13 ασθενείς (p < 0,0001) που καταδεικνύει ίαση της ραχίτιδας. Και οι 13 ασθενείς θεωρήθηκαν ανταποκριθέντες κατά RGI-C όπως ορίζεται από τη συνολική βαθμολογία RGI-C ≥ +2,0. Η συνολική βαθμολογία RGI-C διατηρήθηκε έως τις Εβδομάδες 64, 112 και 160.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το burosumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της φυλοσύνδετης υποφωσφαταιμίας. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με XLH

Μελέτη UX023-CL303

Η μελέτη UX023-CL303 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 134 ενήλικες ασθενείς με XLH. Η μελέτη αποτελούνταν από μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση θεραπείας 24 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο ανοικτής επισήμανσης 24 εβδομάδων κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν burosumab. Από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργού βιταμίνης D δεν επιτρέπονταν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το burosumab χορηγήθηκε σε δόση του 1 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Το πρωτεύον τελικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η κανονικοποίηση των φωσφορικών ορού κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου 24 εβδομάδων. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τον εντονότερο πόνο όπως μετρήθηκε με την κλίμακα BPI (κλίμακα Σύντομης Αξιολόγησης του Πόνου) και τη δυσκαμψία και τη λειτουργική ικανότητα όπως μετρήθηκαν από τον δείκτη WOMAC (δείκτης Οστεροαρθρίτιδας του Πανεπιστημίου του Δυτικού Οντάριο και του Πανεπιστημίου ΜακΜάστερ). Στα διερευνητικά τελικά σημεία περιλαμβανόταν η επούλωση κατάγματος και ψευδοκατάγματος, η ενθεσοπάθεια, η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, η επίδραση του πόνου κατά την κλίμακα BPI, η εντονότερη κόπωση κατά την κλίμακα BFI (κλίμακα Σύντομης Αξιολόγησης της Κόπωσης) και η γενική βαθμολογία κόπωσης κατά την κλίμακα BFI.

Κατά την ένταξη στη μελέτη, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 40 έτη (εύρος 19 έως 66 έτη) και το 35% ήταν άνδρες. Σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν 66 ασθενείς, και 68 σε θεραπεία με burosumab. Κατά την έναρξη, η μέση τιμή (SD) φωσφορικών ορού ήταν 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] και 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] στις ομάδες εικονικού φαρμάκου και burosumab, αντίστοιχα.

Για το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μέσο επίπεδο φωσφορικών ορού πάνω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο (LLN) ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν burosumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου έως την Εβδομάδα 24.

Πόνος, λειτουργική κατάσταση και δυσκαμψία που αναφέρονται από τον ασθενή

Η μεταβολή από την έναρξη την Εβδομάδα 24 κατέδειξε μεγαλύτερη διαφορά για το burosumab σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον πόνο (BPI), τη λειτουργική ικανότητα (δείκτης WOMAC) και τη δυσκαμψία (δείκτης WOMAC) που αναφέρθηκαν από τον ασθενή. Η μέση (SE) διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (burosumab-εικονικό φάρμακο) φτάνει τη στατιστική σημασία για τη δυσκαμψία κατά WOMAC την Εβδομάδα 24.

Δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών

Αυτή η δοκιμασία σωματικής άσκησης πραγματοποιήθηκε σε όλους τους ασθενείς κατά την έναρξη, και την Εβδομάδα 12, 24, 36 και 48. Οι βελτιώσεις συνεχίστηκαν έως την Εβδομάδα 48 κατά την οποία η απόσταση που διανύθηκε αυξήθηκε από 357 μέτρα κατά την έναρξη σε 393 μέτρα την Εβδομάδα 48. Οι ασθενείς που πέρασαν από το εικονικό φάρμακο στο burosumab πέτυχαν παρόμοιες βελτιώσεις μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας.

Ακτινογραφική αξιολόγηση καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων

Στη μελέτη UX023-CL303, πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη ένας σκελετικός έλεγχος για την ταυτοποίηση καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων σχετιζόμενων με οστερομαλάκυνση. Το 52% (70/134) των ασθενών είχε είτε ενεργά κατάγματα (12%, 16/134) είτε ενεργά ψευδοκατάγματα (47%, 63/134) κατά την έναρξη. Μετά τη θεραπεία με burosumab παρουσίασαν επούλωση των καταγμάτων και των ψευδοκαταγμάτων περισσότεροι ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας έως την Εβδομάδα 24, παρουσιάστηκαν συνολικά 6 νέα κατάγματα ή ψευδοκατάγματα σε 68 ασθενείς που λάμβαναν burosumab σε σύγκριση με 8 νέες ανωμαλίες σε 66 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Από τον αριθμό των νέων καταγμάτων που παρουσιάστηκαν πριν την Εβδομάδα 48, είχαν επουλωθεί ή μερικώς επουλωθεί τα περισσότερα (10/18) στο τέλος της μελέτης.

Κατά την έναρξη, η μέση (SD) συνολική επιβάρυνση από ενθεσοπάθεια πτέρνας (άθροισμα ακανθών πτέρνας πάνω από την κατάφυση της πελματιαίας περιτονίας και κατά μήκος των ινών της πελματιαίας περιτονίας) ήταν 5,64 (3,12) εκατοστά στην ομάδα του burosumab και 5,54 (3,1) εκατοστά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την Εβδομάδα 24, η μέση (SD) συνολική επιβάρυνση από ενθεσοπάθεια πτέρνας ήταν 5,90 (3,56) εκατοστά στην ομάδα burosumab→burosumab και 4,07 (2,38) εκατοστά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου→burosumab.

Για τα διερευνητικά τελικά σημεία της επίδρασης του πόνου κατά την κλίμακα BPI, της εντονότερης κόπωσης κατά την κλίμακα BFI και της γενικής βαθμολογίας κόπωσης κατά την κλίμακα BFI δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Οστική ιστομορφομετρία σε ενήλικες

Μελέτη UX023-CL304 Η μελέτη UX023-CL304 είναι μια ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη 48 εβδομάδων σε ενήλικες ασθενείς με XLH για την αξιολόγηση των επιδράσεων του burosumab στη βελτίωση της οστεομαλάκυνσης, όπως προσδιορίζεται από ιστολογική και ιστομορφομετρική αξιολόγηση βιοψιών της λαγόνιας ακρολοφίας. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab 1,0 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργού βιταμίνης D δεν επιτρέπονταν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Εντάχθηκαν 14 ασθενείς και, κατά την ένταξη στη μελέτη, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 40 έτη (εύρος 25 έως 52 έτη) και το 43% ήταν άνδρες. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας στη μελέτη UX023-CL304, υπήρχαν διαθέσιμα ζεύγη βιοψιών από 11 ασθενείς. Ίαση της οστεομαλάκυνσης παρατηρήθηκε και στους δέκα αξιολογήσιμους ασθενείς, όπως καταδείχθηκε από μειώσεις στον όγκο οστεοειδούς/όγκο οστού (OV/BV) από μια μέση (SD) βαθμολογία 26,1% (12,4) κατά την έναρξη σε 11,9% (6,6). Το πάχος οστεοειδούς (O.Th) μειώθηκε σε 11 αξιολογήσιμους ασθενείς από μια μέση (SD) τιμή 17,2 (4,1) μικρόμετρων σε 11,6 (3,1) μικρόμετρα.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση

Το burosumab αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες ενός σκέλους, ανοικτής επισήμανσης όπου εντάχθηκαν συνολικά 27 ενήλικες ασθενείς με TIO. Τα από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργής βιταμίνης D είχαν διακοπεί μεταξύ 2-10 εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας με burosumab. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab κάθε 4 εβδομάδες σε βασισμένη στο σωματικό βάρος δόση έναρξης των 0,3 mg/kg για την επίτευξη επιπέδου φωσφορικών ορού νηστείας 2,5 έως 4,0 mg/dl [0,81 έως 1,29 mmol/l].

Στη μελέτη UX023T-CL201 εντάχθηκαν 14 ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση σχετιζόμενης με τον FGF23 υποφωσφαταιμίας προκαλούμενης από υποκείμενο όγκο ο οποίος δεν μπορούσε να υποβληθεί σε χειρουργική εξαίρεση ή να εντοπιστεί. Οκτώ ασθενείς ήταν άνδρες και το ηλικιακό εύρος για όλους τους ασθενείς κυμαινόταν μεταξύ 33 και 68 ετών (διάμεση ηλικία 59,5 έτη). Η μέση (SD) δόση του burosumab ήταν 0,83 (0,41) mg/kg την Εβδομάδα 20, 0,87 (0,49) mg/kg την Εβδομάδα 48, 0,77 (0,52) mg/kg την Εβδομάδα 96 και 0,67 (0,54) mg/kg την Εβδομάδα 144.

Στη μελέτη KRN23-002 εντάχθηκαν 13 ενήλικες ασθενείς από την Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα με επιβεβαιωμένη διάγνωση TIO. Έξι ασθενείς ήταν άνδρες και το ηλικιακό εύρος για όλους τους ασθενείς κυμαινόταν μεταξύ 41 και 73 ετών (διάμεση ηλικία 58,0 έτη). Η μέση (SD) δόση του burosumab ήταν 0,91 (0,59) mg/kg την Εβδομάδα 48 και 0,96 (0,70) mg/kg την Εβδομάδα 88.

Φωσφορικά ορού

Και στις δύο μελέτες, το burosumab αύξησε τα μέσα επίπεδα φωσφορικών ορού και αυτά παρέμειναν σταθερά καθ’ όλη την περίοδο μελέτης.

Στη μελέτη UX023T-CL201, ο λόγος TmP/GFR αυξήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς από μια μέση τιμή (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] κατά την έναρξη σε 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] την Εβδομάδα 48 και παρέμεινε σταθερός έως την Εβδομάδα 144. Στη μελέτη KRN23-002, ο λόγος TmP/GFR αυξήθηκε από μια μέση τιμή (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] κατά την έναρξη σε 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] την Εβδομάδα 48.

Οστική ιστομορφομετρία

Στη μελέτη UX023T-CL201, υπήρχαν ζεύγη βιοψιών από 11 ασθενείς. Οι μεταβολές αξιολογήθηκαν μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Οι ιστομορφολογικές παράμετροι παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 8 ως ομαδικές μέσες μετρήσεις κατά την έναρξη και την Εβδομάδα 48, ακολουθούμενες από τη μέση τιμή των σχετικών μεταβολών των εξατομικευμένων μετρήσεων.

Ακτινογραφική αξιολόγηση

Κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 144, πραγματοποιήθηκαν απεικονιστικές σαρώσεις των οστών όλου του σώματος ραδιοσημασμένες με τεχνήτιο-99m και ακτινογραφικοί σκελετικοί έλεγχοι, για την αξιολόγηση του αριθμού των καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων. Τόσο στις απεικονιστικές σαρώσεις όσο και στις ακτινογραφίες παρατηρήθηκε μια μείωση στα κατάγματα και τα ψευδοκατάγματα.

Παιδιατρικοί ασθενείς με TIO

Δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές με το burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας με TIO. Η δοσολογία του burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με TIO βασίζεται σε μοντελοποίηση και προσομοιώσεις της φαρμακοκινητικής (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το burosumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της προκαλούμενης από όγκο οστεομαλάκυνσης. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση του burosumab από τις θέσεις υποδόριας ένεσης στην κυκλοφορία του αίματος είναι σχεδόν πλήρης. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων (Tmax) του burosumab στον ορό είναι περίπου 7-13 ημέρες. Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) του burosumab στον ορό είναι ανάλογη της δόσης σε εύρος δόσεων 0,1-2,0 mg/kg.

Κατανομή

Σε ασθενείς με XLH, ο παρατηρηθείς όγκος κατανομής του burosumab προσεγγίζει τον όγκο του πλάσματος, γεγονός που υποδηλώνει περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή.

Βιομετασχηματισμός

Το burosumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες ως φυσική ανοσοσφαιρίνη και είναι απίθανο να αποβάλλεται μέσω ηπατικών μεταβολικών μηχανισμών. Ο μεταβολισμός και η αποβολή του αναμένεται να ακολουθούν τις οδούς κάθαρσης της ανοσοσφαιρίνης, με αποτέλεσμα την αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και επιμέρους αμινοξέα.

Αποβολή

Λόγω του μοριακού του μεγέθους, το burosumab δεν αναμένεται να απεκκρίνεται απευθείας. Η κάθαρση του burosumab εξαρτάται από το σωματικό βάρος και εκτιμάται ότι είναι 0,290 l/ημέρα και 0,136 l/ημέρα σε έναν τυπικό ενήλικα (70 kg) ασθενή και σε έναν παιδιατρικό (30 kg) ασθενή με XLH, αντίστοιχα, με αντίστοιχο χρόνο ημιζωής (t1/2) διάθεσης στον ορό που κυμαίνεται από περίπου 16 έως 19 ημέρες. Δεδομένων των εκτιμήσεων για τον t1/2, ο εκτιμώμενος χρόνος έως την επίτευξη του σταθερού επιπέδου (plateau) των εκθέσεων σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 67 ημέρες. Έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες, οι παρατηρούμενες κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό φτάνουν σε ένα σταθερό επίπεδο (plateau) στις 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το burosumab εμφανίζει φαρμακοκινητική σταθερή με τον χρόνο η οποία είναι γραμμική ως προς τη δόση στο εύρος υποδόριων δόσεων 0,1 έως 2,0 mg/kg.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Με την υποδόρια οδό χορήγησης, σε άτομα με XLH και TIO, παρατηρείται μια άμεση φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων του burosumab στον ορό και των αυξήσεων στη συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό και περιγράφεται καλά με ένα μοντέλο Emax/EC50. Οι συγκεντρώσεις του burosumab και των φωσφορικών στον ορό, καθώς και ο λόγος TmP/GFR, αυξήθηκαν και μειώθηκαν παράλληλα και έφτασαν τα μέγιστα επίπεδα περίπου στο ίδιο χρονικό σημείο μετά από κάθε δόση, υποστηρίζοντας μια άμεση PK/PD σχέση. Η AUC για τη μεταβολή από την αρχική τιμή των φωσφορικών ορού, ο λόγος TmP/GFR και η 1,25(OH)2D αυξήθηκαν γραμμικά με την αύξηση της AUC του burosumab.

Παιδιατρική PK/PD

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική παιδιατρικών ασθενών σε σύγκριση με τη PK/PD στον ενήλικο πληθυσμό. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής του burosumab εξαρτώνται από το σωματικό βάρος.

Παιδιατρικοί ασθενείς με TIO

Η δόση έναρξης του burosumab για παιδιατρικούς ασθενείς με TIO βασίζεται σε μοντελοποίηση και προσομοιώσεις της PK/PD πληθυσμού, που υποδεικνύουν ότι μια δόση έναρξης των 0,4 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες για παιδιά ηλικίας 1-12 ετών και 0,3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες για εφήβους ηλικίας 13-17 ετών προβλέπεται να οδηγήσει ένα ποσοστό των παιδιατρικών ασθενών με TIO στην επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων φωσφορικών ορού. Αυτές οι δόσεις μπορούν να τιτλοδοτηθούν προς τα πάνω, έως μια μέγιστη δόση 2,0 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (την ανώτατη προσομοιωμένη δόση).

Ειδικοί πληθυσμοί

Αναλύσεις PK πληθυσμού που χρησιμοποίησαν δεδομένα από παιδιατρικούς και ενήλικες συμμετέχοντες με XLH και ενήλικες συμμετέχοντες με TIO κατέδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η εθνοτική καταγωγή, η τιμή αναφοράς της λευκωματίνης ορού, η τιμή αναφοράς της αλκαλικής φωσφατάσης ορού, η τιμή αναφοράς της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ορού, και η τιμή αναφοράς της κάθαρσης κρεατινίνης ≥ 49,9 ml/min δεν ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την PK του burosumab. Με βάση την ανάλυση PK πληθυσμού, τα χαρακτηριστικά της PK του burosumab ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με XLH και των ασθενών με TIO.

Μεταγευματική επίδραση στα φωσφορικά ορού και το ασβέστιο ορού

Η επίδραση του burosumab στα επίπεδα φωσφορικών ορού και ασβεστίου ορού μετά τη λήψη τροφής διερευνήθηκε σε δύο υπομελέτες (μελέτες UX023-CL301 και UX023-CL303), σε 13 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας > 3 ετών) και 26 ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 24-65 ετών). Τα φωσφορικά ορού και το ασβέστιο ορού μετρήθηκαν στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των θεραπειών σε παιδιατρικούς ασθενείς και στο μέσο του διαστήματος αυτού στους ενήλικες. Τα δείγματα αίματος λήφθηκαν μετά από μια περίοδο νηστείας και ξανά 1-2 ώρες μετά από ένα τυποποιημένο γεύμα. Η θεραπεία με burosumab δεν προκάλεσε μεταγευματικές υπερβάσεις άνω των προσαρμοσμένων για την ηλικία ανώτατων φυσιολογικών ορίων στα φωσφορικά ορού και στο ασβέστιο ορού σε κανέναν παιδιατρικό ή ενήλικο συμμετέχοντα στις υπομελέτες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για τη θεραπεία παθήσεων των οστών, άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την οστική δομή και την πρόσληψη μεταλλικών στοιχείων, κωδικός ATC: M05BX05. ### Μηχανισμός δράσης Το burosumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για τη θεραπεία παθήσεων των οστών, άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την οστική δομή και την πρόσληψη μεταλλικών στοιχείων, κωδικός ATC: M05BX05. ### Μηχανισμός δράσης Το burosumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο…

Απορρόφηση Η απορρόφηση του burosumab από τις θέσεις υποδόριας ένεσης στην κυκλοφορία του αίματος είναι σχεδόν πλήρης. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων (Tmax) του burosumab στον ορό είναι περίπου…