DACOGEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC08

Μηχανισμός δράσης

Η δεσιταβίνη (5-αζα-2-δεοξυ κυτιδίνη) είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που αναστέλλει εκλεκτικά τις DNA μεθυλοτρανσφεράσες σε χαμηλές δόσεις, προκαλώντας υπομεθυλίωση του γονιδιακού υποκινητή (promoter), η οποία μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, επαγωγή κυτταρικής διαφοροποίησης ή κυτταρικής γήρανσης που ακολουθείται από προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Κλινική εμπειρία

Η χρήση του Δεσιταβίνη μελετήθηκε σε μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (DACO-016) σε άτομα με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του ΠΟΥ. Το Δεσιταβίνη (n = 242) συγκρίθηκε με τη θεραπεία εκλογής (TC, n = 243), η οποία συνίστατο στην επιλογή του ασθενούς μετά από συμβουλή του ιατρού είτε μόνο για υποστηρικτική θεραπεία (n = 28, 11,5%) είτε για 20 mg/m² κυταραβίνης υποδορίως μία φορά την ημέρα για 10 συνεχείς ημέρες, με επανάληψη κάθε 4 εβδοδομάδες (n = 215, 88,5%). Το Δεσιταβίνη χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m² διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες. Τα άτομα που θεωρήθηκαν υποψήφια για την καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου δεν εντάχθηκαν στη μελέτη, όπως φαίνεται από τα ακόλουθα αρχικά χαρακτηριστικά. Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας ήταν τα 73 έτη (εύρος από 64 έως 91 έτη). Τριάντα έξι επί τοις εκατό των ατόμων είχαν χαρακτηριστεί ως υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις κατά την έναρξη της μελέτης. Τα υπόλοιπα άτομα είχαν χαρακτηριστεί ως ενδιάμεσου κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις. Οι ασθενείς με ευνοϊκή κυτταρογενετική εικόνα δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Είκοσι πέντε επί τοις εκατό των ατόμων είχαν κατάσταση ικανότητας ECOG ≥2. Ογδόντα ένα επί τοις εκατό των ατόμων είχαν σημαντικές συννοσηρότητες (π.χ. λοίμωξη, καρδιακή δυσλειτουργία, πνευμονική δυσλειτουργία). Ο αριθμός των ασθενών υπό θεραπεία με Δεσιταβίνη ανά φυλετική ομάδα ήταν 209 (86,4%) για τη λευκή φυλή και 33 (13,6%) για την ασιατική φυλή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση και η επιβίωση χωρίς συμβάντα ήταν τα τριτεύοντα καταληκτικά σημεία. Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 7,7 μήνες στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με Δεσιταβίνη συγκριτικά με 5,0 μήνες για τα άτομα στο σκέλος της θεραπείας εκλογής (λόγος κινδύνου 0,85, 95% CI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ωστόσο υπήρξε τάση προς βελτίωση της επιβίωσης με 15% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Δεσιταβίνη (Εικόνα 1). Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, όταν περιορίστηκε για δυνητικά τροποποιητική της νόσου επόμενη θεραπεία (δηλ. χημειοθεραπεία εφόδου ή υπομεθυλιωτικό παράγοντα) έδειξε 20% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Δεσιταβίνη [HR = 0,80, (95% CI: 0,64, 0,99), τιμή p = 0,0437)]. Εικόνα 1. Συνολική επιβίωση (πληθυσμός ΙΤΤ). Σε μία ανάλυση με 1 επιπλέον έτος ώριμων δεδομένων επιβίωσης, η επίδραση του Δεσιταβίνη στη συνολική επιβίωση κατέδειξε κλινική βελτίωση συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής (7,7 μήνες έναντι 5,0 μηνών, αντιστοίχως, και λόγο κινδύνου = 0,82, 95% CI: 0,68, 0,99, ονομαστική τιμή p = 0,0373, Εικόνα 2). Εικόνα 2. Ανάλυση ώριμων δεδομένων για τη συνολική επιβίωση (πληθυσμός ΙΤΤ). Με βάση την αρχική ανάλυση στον πληθυσμό ΙΤΤ, στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR + CRp) επιτεύχθηκε υπέρ των ατόμων του σκέλους του Δεσιταβίνη, 17,8% (43/242) συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής, 7,8% (19/243), με διαφορά θεραπείας 9,9% (95% CI: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την καλύτερη ανταπόκριση και η διάμεση διάρκεια της βέλτιστης ανταπόκρισης στους ασθενείς που πέτυχαν CR ή CRp ήταν 4,3 μήνες και 8,3 μήνες, αντίστοιχα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τα άτομα στο σκέλος του Δεσιταβίνη, 3,7 μήνες (95% CI: 2,7, 4,6) συγκριτικά με τα άτομα στο σκέλος TC, 2,1 μήνες (95% CI: 1,9, 3,1), με λόγο σχετικού κινδύνου 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Αυτά τα αποτελέσματα καθώς και άλλα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη DACO-016 (πληθυσμός ΙΤΤ)

CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, PFS = ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση, OR = λόγος πιθανοτήτων, HR = λόγος σχετικού κινδύνου

• = Μη αξιολογήσιμη α Αναφέρεται ως διάμεσος χρόνος σε μήνες β 95% διαστήματα εμπιστοσύνης Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης και πλήρους ύφεσης σε προκαθορισμένες σχετιζόμενες με τη νόσο υποομάδες (δηλ. κυτταρογενετικός κίνδυνος, βαθμολογία κατά Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], ηλικία, τύπος ΟΜΛ και αρχικός αριθμός βλαστών στο μυελό των οστών) ήταν συμβατά με τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η χρήση του Δεσιταβίνη ως αρχική θεραπεία αξιολογήθηκε επίσης σε μία ανοιχτή, μονού σκέλους, μελέτη Φάσης 2 (DACO-017) σε 55 άτομα > 60 ετών με ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του Π.Ο.Υ. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR) που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το Δεσιταβίνη χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m² διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες. Στην ανάλυση του πληθυσμού ΙΤΤ, παρατηρήθηκε ποσοστό CR 23,6% (95% CI: 13,2, 37) σε 13/55 άτομα που έλαβαν θεραπεία με Δεσιταβίνη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πλήρη ύφεση(CR) ήταν 4,1 μήνες και η διάμεση διάρκεια της πλήρους ύφεσης (CR) ήταν 18,2 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 7,6 μήνες (95% CI: 5.7, 11.5). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Δεσιταβίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυταρική λευχαιμία ή λευχαιμία του ΚΝΣ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία Φάσης I/II ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Δεσιταβίνη σε διαδοχική χορήγηση με κυταραβίνη σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. Σε αυτή τη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 17 συμμετέχοντες και έλαβαν Δεσιταβίνη 20 mg/m², εκ των οποίων 9 συμμετέχοντες έλαβαν κυταραβίνη 1 g/m² και 8 συμμετέχοντες έλαβαν κυταραβίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση των 2 g/m². Όλοι οι συμμετέχοντες διέκοψαν τη θεραπεία στη μελέτη. Στους λόγους για τη διακοπή της θεραπείας περιλαμβάνονται η εξέλιξη της νόσου (12 [70,6%] συμμετέχοντες), η υποβολή του συμμετέχοντα σε μεταμόσχευση (3 [17,6%]), η απόφαση του ερευνητή (1 [5,9%]) και «άλλοι» λόγοι (1 [5,9%]). Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του Δεσιταβίνη στους ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Με βάση αυτά τα αρνητικά αποτελέσματα, το Δεσιταβίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΟΜΛ ηλικίας < 18 ετών, επειδή η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του πληθυσμού για τη δεσιταβίνη συγκεντρώθηκαν από 3 κλινικές μελέτες σε 45 ασθενείς με ΟΜΛ ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) που χρησιμοποίησαν το σχήμα 5 ημερών. Σε κάθε μελέτη, η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης αξιολογήθηκε κατά την πέμπτη ημερά του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Κατανομή

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση με έγχυση 1 ώρας περιγράφηκε από ένα γραμμικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων, το οποίο χαρακτηρίζεται από ταχεία απομάκρυνση από το κεντρικό διαμέρισμα και από σχετικά αργή κατανομή από το περιφερικό διαμέρισμα. Για έναν τυπικό ασθενή (με βάρος 70 κιλά/επιφάνεια σώματος 1,73 m²), οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δεσιταβίνης καταγράφονται στον ακόλουθο Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Περίληψη της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού για έναν τυπικό ασθενή που λαμβάνει ημερήσιες εγχύσεις 1 ώρας με Δεσιταβίνη 20 mg/m² επί 5 ημέρες κάθε 4 εβδομάδες

Η συνολική δόση ανά κύκλο ήταν 100 mg/m² Η δεσιταβίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική ενώ μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης επιτυγχάνεται εντός 0,5 ώρας. Βάσει μοντέλου προσομοίωσης, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν ανεξάρτητες του χρόνου (δηλαδή δεν μεταβάλλονταν από κύκλο σε κύκλο) και δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση με αυτό το δοσολογικό σχήμα. Η σύνδεση της δεσιταβίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα (< 1%). Η Vdss της δεσιταβίνης σε ασθενείς με καρκίνο είναι μεγάλη, γεγονός που υποδεικνύει κατανομή σε περιφερικούς ιστούς. Δεν υπήρξαν στοιχεία εξάρτησης από την ηλικία, την κάθαρση κρεατινίνης, την ολική χολερυθρίνη ή τη νόσο.

Βιομετασχηματισμός

Ενδοκυττάρια, η δεσιταβίνη ενεργοποιείται με διαδοχική φωσφορυλίωση μέσω της δράσης φωσφοκινασών στην αντίστοιχη τριφωσφορική ένωση, η οποία στη συνέχεια ενσωματώνεται από την DNA πολυμεράση. In vitro δεδομένα μεταβολισμού και τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους κατέδειξαν ότι το σύστημα του κυττοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι πιθανώς μέσω απαμίνωσης από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, τους νεφρούς, το εντερικό επιθήλιο και το αίμα. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας κατέδειξαν ότι η αμετάβλητη δεσιταβίνη στο πλάσμα αποτελούσε περίπου το 2,4% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες δε θεωρούνται φαρμακολογικώς ενεργοί. Η παρουσία αυτών των μεταβολιτών στα ούρα μαζί με υψηλή συνολική κάθαρση στο σώμα και χαμηλή απέκκριση αμετάβλητης δεσιταβίνης στα ούρα (~4% της δόσης) υποδεικνύει ότι η δεσιταβίνη μεταβολίζεται αισθητά in vivo. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η δεσιταβίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του CYP 450 σε δόσεις μεγαλύτερες από την 20πλάσια θεραπευτική μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax). Συνεπώς, δεν αναμένονται μεταβολικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις διαμεσολαβούμενες από το CYP, και η δεσιταβίνη είναι απίθανο να αλληλεπιδρά με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών. Επιπλέον, in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η δεσιταβίνη είναι ένα πτωχό υπόστρωμα της P-gp.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση από το πλάσμα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με καρκίνο ήταν > 200 L/h με μέτριες διακυμάνσεις μεταξύ των ατόμων (ο συντελεστής διακύμανσης [CV] ήταν περίπου 50%). Η απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου φαίνεται να παίζει ελάσσονα μόνο ρόλο στην απομάκρυνση της δεσιταβίνης. Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισορροπίας μάζας με ραδιενεργό 14C-δεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι το 90% της χορηγηθείσας δόσης της δεσιταβίνης (4% αμετάβλητο φάρμακο) απεκκρίνεται στα ούρα.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Οι επιδράσεις της νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας, του φύλου, της ηλικίας ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχουν μελετηθεί επισήμως. Οι πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς προήλθαν από φαρμακοκινητικά δεδομένα από τις 3 προαναφερθείσες μελέτες και από μία μελέτη φάσης I σε άτομα με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, (N = 14, 15 mg/m² x 3 ώρες κάθε 8 ώρες x 3 ημέρες).

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν εξαρτάται από την ηλικία (εύρος ηλικιών που μελετήθηκαν 40 έως 87 έτη, διάμεση ηλικία 70 έτη).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ανάλυση PK πληθυσμού της δεσιταβίνης έδειξε ότι αφού ληφθεί υπόψη το μέγεθος του σώματος, δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των παραμέτρων PK της δεσιταβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ έναντι ενηλίκων με ΟΜΛ ή ΜΔΣ.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη δεν έδειξε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Οι περισσότεροι ασθενείς που μελετήθηκαν ανήκαν στην Καυκάσια φυλή. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε εμφανή επίδραση στην έκθεση στη δεσιταβίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους και από τα in vitro πειράματα που προαναφέρθηκαν κατέδειξαν ότι τα ένζυμα του CYP είναι απίθανο να εμπλέπονται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Επιπλέον, τα περιορισμένα δεδομένα από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν υπέδειξαν σημαντικές εξαρτήσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από τη συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης παρά την ευρεία διακύμανση των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης. Επομένως, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τα περιορισμένα στοιχεία για τη δεσιταβίνη δεν κατέδειξε σημαντική εξάρτηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από την ομαλοποιημένη κάθαρση κρεατινίνης, έναν δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Συνεπώς, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC08 ### Μηχανισμός δράσης Η δεσιταβίνη (5-αζα-2-δεοξυ κυτιδίνη) είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που αναστέλλει…