DOVATO(δοβατο)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR25

Μηχανισμός δράσης

Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV. Η λαμιβουδίνη, μέσω του ενεργού της μεταβολίτη 5’-τριφωσφορική (TP) λαμιβουδίνη (ανάλογο της κυτιδίνης), αναστέλλει την ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 και του HIV-2 μέσω της ενσωμάτωσης της μονοφωσφορικής μορφής στην ιική άλυσο του DNA, που οδηγεί στον τερματισμό της αλύσου. Η τριφωσφορική λαμιβουδίνη έχει σημαντικά χαμηλότερη συγγένεια για τις πολυμεράσες του DNA των κυττάρων του ξενιστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την αντιγραφή εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV σε μία σειρά τύπων κυττάρων, περιλαμβανομένων μετασχηματισμένων Τ-κυτταρικών σειρών, κυτταρικών σειρών προερχόμενων από μονοκύτταρα/μακροφάγα και πρωτογενών καλλιεργειών ενεργοποιημένων μονοπύρηνων περιφερικού αίματος (PBMC) και μονοκυττάρων/μακροφάγων. Η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας που απαιτείται για να επηρεάσει την αντιγραφή του ιού κατά 50% (IC50 - το ήμισυ της μέγιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) διέφερε ανάλογα με τον ιό και τον τύπο του κυττάρου του ξενιστή. Η IC50 για τη ντολουτεγκραβίρη σε διάφορα εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν 0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT-4 κυμαινόταν από 0,7-2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά απομονωθέντα στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά 24 απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 απομονωθέντα στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61). Οι διάμεσες ή μέσες τιμές της IC50 για τη λαμιβουδίνη έναντι εργαστηριακών στελεχών HIV-1 κυμάνθηκαν από 0,007 έως 2,3 μM. Η μέση IC50 έναντι εργαστηριακών στελεχών HIV-2 (LAV2 και EHO) κυμάνθηκε από 0,16 έως 0,51 μM για τη λαμιβουδίνη. Οι τιμές IC50 της λαμιβουδίνης έναντι υποτύπων του HIV-1 (A-G) κυμάνθηκαν από 0,001 έως 0,170 μM, έναντι της Ομάδας O από 0,030 έως 0,160 μM και έναντι απομονωθέντων στελεχών του HIV-2 από 0,002 έως 0,120 μM σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 (CRF01_AE, n=12, CRF02_AG, n=12 και Υπότυπος C ή CRF_AC, n=13) από 37 μη αντιμετωπισμένους ασθενείς στην Αφρική και την Ασία ήταν ευαίσθητα στη λαμιβουδίνη (πολλαπλάσια μεταβολής IC50 < 3,0). Τα απομονωθέντα στελέχη της ομάδας O από ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντι-ιικά και εξετάστηκαν για τη δράση της λαμιβουδίνης ήταν εξαιρετικά ευαίσθητα.

Επίδραση του ανθρώπινου ορού Σε 100% ανθρώπινο ορό, παρατηρήθηκε μέση μεταβολή για τη δράση της ντολουτεγκραβίρης κατά 75 φορές, με αποτέλεσμα η προσαρμοσμένη για την πρωτεΐνη IC90 να είναι 0,064 μg/mL. Η λαμιβουδίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος και χαμηλή σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος (κάτω από 36%).

Αντοχή Το Lamivudine And Dolutegravir ενδείκνυται επί απουσίας τεκμηριωμένης ή πιθανολογούμενης αντοχής στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης και στη λαμιβουδίνη (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Για πληροφορίες σχετικά με την in vitro αντοχή και τη διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων της ιντεγκράσης και των NRTI, ανατρέξτε στις ΠΧτΠ της ντολουτεγκραβίρης και της λαμιβουδίνης. Κανένας από τους δώδεκα συμμετέχοντες στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με λαμιβουδίνη ή τους εννέα συμμετέχοντες στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με FDC δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης που πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής απόσυρσης έως την Εβδομάδα 144 στις μελέτες GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543) δεν εμφάνισε αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI κατά τη θεραπεία. Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI (n=1.118, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων).

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc με τη ντολουτεγκραβίρη σε δόσεις που υπερέβαιναν την κλινική δόση περίπου κατά τρεις φορές. Δεν πραγματοποιήθηκε ανάλογη μελέτη με τη λαμιβουδίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Άτομα που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά Η αποτελεσματικότητα του Lamivudine And Dolutegravir υποστηρίζεται από δεδομένα από 2 πανομοιότυπες, διάρκειας 148 εβδομάδων, Φάσης III, τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, πολυκεντρικών, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενων μελετών μη κατωτερότητας, τη GEMINI-1 (204861) και τη GEMINI-2 (205543). Συνολικά, 1.433 ενήλικοι συμμετέχοντες με μη αντιμετωπισμένη στο παρελθόν λοίμωξη από HIV-1 έλαβαν θεραπεία στις μελέτες. Οι συμμετέχοντες εντάχθηκαν με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση 1.000 c/mL έως ≤500,000 c/mL. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη ενός σχήματος δύο φαρμάκων με ντολουτεγκραβίρη 50 mg και λαμιβουδίνη 300 mg άπαξ ημερησίως ή ντολουτεγκραβίρης 50 mg και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης 245/200 mg άπαξ ημερησίως. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για κάθε μελέτη GEMINI ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E). Η διπλά τυφλή θεραπεία συνεχίστηκε έως την εβδομάδα 96 και ακολούθησε ανοικτή θεραπεία έως την εβδομάδα 148. Στην έναρξη της μελέτης, στη συγκεντρωτική ανάλυση, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 33 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 69% ήταν λευκοί, το 9% ήταν Σταδίου 3 κατά CDC (AIDS), το 20% είχαν HIV-1 RNA >100.000 αντίγραφα/mL και το 8% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 200 κύτταρα ανά mm³. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των μελετών και των σκελών θεραπείας. Στην αρχική ανάλυση κατά την εβδομάδα 48, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης και λαμιβουδίνης ήταν μη κατώτερος του συνδυασμού σταθερών δόσεων FDC ντολουτεγκραβίρης και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης στις μελέτες GEMINI-1 και GEMINI-2. Αυτό υποστηρίχθηκε από τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλ. Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας από τις μελέτες GEMINI την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot)

• HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL με βάση τις αρχικές συμμεταβλητές:

• Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης συμφωνούν με εκείνα των επιμέρους μελετών, στις οποίες επετεύχθη το κύριο καταληκτικό σημείο (διαφορά στο ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 με βάση τον αλγόριθμό Snapshot για τον συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και λαμιβουδίνης έναντι του FDC ντολουτεγκραβίρης και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης). Η προσαρμοσμένη διαφορά ήταν -2,6 (95% CI: -6,7, 1,5) στη GEMINI-1 και -0,7 (95% CI: -4,3, 2,9) στη GEMINI-2 με προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας 10%. † Βάσει διαστρωματωμένης ανάλυσης κατά CMH με προσαρμογή ως προς τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA στο πλάσμα (≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι >100.000 αντίγραφα/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων (≤200 κύτταρα/mm³ έναντι >200 κύτταρα/mm³). Η συγκεντρωτική ανάλυση διαστρωματώθηκε επίσης με βάση τη μελέτη. Αξιολόγηση με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας 10%. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας

Στις 96 εβδομάδες και στις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας του ποσοστού των ατόμων με HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL (Snapshot) ήταν μεγαλύτερο από το περιθώριο μη κατωτερότητας -10%, για τις μεμονωμένες μελέτες καθώς και τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλ. Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας από τις μελέτες GEMINI την Εβδομάδα 96 και 144 (αλγόριθμος Snapshot)

• Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης συμφωνούν με εκείνα των επιμέρους μελετών. † Βάσει διαστρωματωμένης ανάλυσης κατά CMH με προσαρμογή ως προς τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA στο πλάσμα (≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι >100.000 αντίγραφα/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων (≤ 200 κύτταρα/mm³ έναντι >200 κύτταρα/mm³). Η συγκεντρωτική ανάλυση διαστρωματώθηκε επίσης με βάση τη μελέτη. Αξιολόγηση με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας 10%. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας

Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4 + Τ κυττάρων κατά την εβδομάδα 144 ήταν 302 κύτταρα/mm³ στο σκέλος της ντολουτεγκραβίρης συν λαμιβουδίνη και 300 κύτταρα/mm³ στο σκέλος ντολουτεγκραβίρης συν τενοφοβίρη/εμτρισιταβίνη.

Άτομα με ιολογική καταστολή Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης σε ιολογικώς κατεσταλμένα άτομα υποστηρίζεται από δεδομένα μίας τυχαιοποιημένης, ανοικτής μελέτης (TANGO [204862]). Συνολικά, 741 ενήλικα άτομα με λοίμωξη HIV-1, χωρίς καμία ένδειξη αντοχής στην κατηγορία των NRTI ή των αναστολέων ιντεγκράσης (INSTI), οι οποίοι βρίσκονταν σε σταθερή κατασταλτική αγωγή με σχήμα βασιζόμενο στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (TBR), έλαβαν θεραπεία στις μελέτες. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνη ή να συνεχίσουν με TBR για έως και 200 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την φαρμακευτική κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην αρχή της θεραπείας (αναστολέας πρωτεάσης [ΡΙ], αναστολέας ιντεγκράσης [INSTI] ή μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης [NNRTI]). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL (ιολογική μη ανταπόκριση) σύμφωνα με την κατηγορία Snapshot του FDA κατά την Εβδομάδα 48 (προσαρμοσμένη για τον παράγοντα στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης). Κατά την έναρξη της μελέτης, η μέση ηλικία των ατόμων ήταν 39 έτη, το 8% ήταν γυναίκες και το 21% μη λευκοί, το 5% ήταν κατηγορίας C κατά CDC (AIDS) και το 98% των ατόμων είχαν αρχικό αριθμό κυττάρων CD4 + ≥200 κύτταρα/mm³. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Τα άτομα λάμβαναν αντιρετροική θεραπεία (ART) για ένα μέσο όρο περίπου 3 ετών πριν από την Ημέρα 1. Περίπου το 80% λάμβαναν TBR με τρίτο παράγοντα έναν αναστολέα ιντεγκράσης [INSTI] (κυρίως ελβιτεγκραβίρη/ c) κατά την έναρξη. Στην αρχική ανάλυση 48 εβδομάδων, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης δεν ήταν κατώτερος από την TBR, με <1% των ατόμων και στα δύο σκέλη να παρουσιάζουν ιολογική αποτυχία (HIV-1 RNA ≥50 c/mL) (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Ιολογικά αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης θεραπείας από την μελέτη TANGO την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot)

*Με βάση ένα περιθώριο μη-κατωτερότητας 8%, το DTG/3TC δεν είναι κατώτερο από την TBR την Εβδομάδα 48 στη δευτερογενή ανάλυση (ποσοστό ατόμων που επιτυγχάνουν <50 αντίγραφα/mL HIV-1 RNA πλάσματος). **Με βάση ένα περιθώριο μη-κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός DTG/3TC δεν είναι κατώτερο από την TBR την 48η εβδομάδα στην αρχική ανάλυση (ποσοστό ατόμων με HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL). †Με βάση την διαστρωματωμένη ανάλυση κατά CMH προσαρμοσμένη για την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην αρχή της θεραπείας (PI, NNRTI, INSTI). N = Αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας. TBR = σχήμα με βάση την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας μεταξύ των θεραπευτικών σκελών την 48η εβδομάδα ήταν παρόμοια με βάση τον παράγοντα διαστρωμάτωσης, τη φαρμακευτική κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην αρχή της θεραπείας, τις υποομάδες κατά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική καταμέτρηση κυττάρων CD4+, στάδιο νόσου HIV κατά CDC και χώρας. Η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4+ την εβδομάδα 48 ήταν 22,5 κύτταρα ανά mm³ σε άτομα που άλλαξαν σε ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη και 11,0 κύτταρα ανά mm³ σε άτομα που παρέμειναν σε TBR. Στις 96 εβδομάδες της μελέτης TANGO, το ποσοστό των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 c / mL (Snapshot) ήταν 0,3% και 1,1% στις ομάδες του συνδυασμού ντουλοτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και της TBR, αντίστοιχα. Με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης παρέμεινε μη κατώτερος από την TBR, καθώς το άνω όριο του 95% CI για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (-2,0%, 0,4%) ήταν λιγότερο από 4% για τον Πληθυσμό ITT E. Η διάμεση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4 + Τ κυττάρων την εβδομάδα 96 ήταν 61κύτταρα/mm³ στο σκέλος του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και 45 κύτταρα/mm³ στο σκέλος της TBR. Στις 144 εβδομάδες, το ποσοστό των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 c/mL (Snapshot) ήταν 0,3% και 1,3% στις ομάδες του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και της TBR, αντίστοιχα. Με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης παρέμεινε μη κατώτερος από την TBR, καθώς το άνω όριο του 95% CI για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (-2,4%, 0,2%) ήταν λιγότερο από 4% για τον Πληθυσμό ITT E. Η διάμεση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4+ Τ-κυττάρων την Εβδομάδα 144 ήταν 36 κύτταρα/mm³ στο σκέλος του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και 35 κύτταρα/mm³ στο σκέλος της TBR.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα του Lamivudine And Dolutegravir ή του διπλού συνδυασμού της ντολουτεγκραβίρης με λαμιβουδίνη (ως μεμονωμένοι παράγοντες) δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ή εφήβους. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lamivudine And Dolutegravir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από HIV.

Κατά τη σύγκριση του Lamivudine And Dolutegravir με ντολουτεγκραβίρη 50 mg συγχορηγούμενη με λαμιβουδίνη 300 mg σε κατάσταση νηστείας, επιτεύχθηκε βιοϊσοδυναμία για τη ντολουτεγκραβίρη όσον αφορά τη Cmax. Η AUC0-t της ντολουτεγκραβίρης ήταν 16% υψηλότερη για το Lamivudine And Dolutegravir σε σύγκριση με τη ντολουτεγκραβίρη 50 mg συγχορηγούμενη με λαμιβουδίνη 300 mg. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Κατά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, επιτεύχθηκε βιοϊσοδυναμία για την AUC της λαμιβουδίνης, κατά τη σύγκριση του Lamivudine And Dolutegravir με λαμιβουδίνη 300 mg συγχορηγούμενη με ντολουτεγκραβίρη 50 mg. Η Cmax της λαμιβουδίνης για το Lamivudine And Dolutegravir ήταν 32% υψηλότερη σε σύγκριση με τη λαμιβουδίνη 300 mg συγχορηγούμενη με ντολουτεγκραβίρη 50 mg. Η υψηλότερη Cmax της λαμιβουδίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Απορρόφηση

Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη απορροφώνται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει καθοριστεί. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης λαμιβουδίνης σε ενήλικες είναι 80-85% περίπου. Για το Lamivudine And Dolutegravir, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) είναι 2,5 ώρες για την ντολουτεγκραβίρη και 1,0 ώρα για τη λαμιβουδίνη, κατά τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV-1. Σε ενήλικα άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1 μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση ντολουτεγκραβίρης 50 mg, οι παράμετροι φαρμακοκινητικής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (γεωμετρική μέση τιμή [%CV]) βάσει αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ήταν AUC(0-24) = 53,6 (27) μg.h/mL, Cmax = 3,67 (20) μg/mL και Cmin = 1,11 (46) μg/mL. Μετά από άπαξ ημερησίως από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων λαμιβουδίνης 300 mg για επτά ημέρες, η μέση (CV) Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 2,04 μg/mL (26%) και η μέση (CV) AUC(0-24) είναι 8,87 μg.h/mL (21%). Η χορήγηση ενός δισκίου Lamivudine And Dolutegravir μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την AUC(0-∞) και τη Cmax της ντολουτεγκραβίρης κατά 33% και 21%, αντίστοιχα και μείωσε τη Cmax της λαμιβουδίνης κατά 30%, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η AUC(0-∞) της λαμιβουδίνης δεν επηρεάστηκε από το γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Το Lamivudine And Dolutegravir μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ντολουτεγκραβίρης (Vd/F) είναι 17-20 L. Μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης λαμιβουδίνης έδειξαν ότι ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 1,3 L/kg. Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Η σύνδεση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Οι αναλογίες των σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο ολικό αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535, υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται με τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η λαμιβουδίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος και περιορισμένη σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro (< 16%-36% στη αλβουμίνη ορού). Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη ανιχνεύονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε 13 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο ΕΝΥ ήταν κατά μέσο όρο 18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη συγκέντρωση της μη συνδεδεμένης ουσίας στο πλάσμα και πάνω από την IC50). Η μέση αναλογία των συγκεντρώσεων της λαμιβουδίνης στο ΕΝΥ/ στον ορό 2-4 ώρες μετά από την από στόματος χορήγηση, ήταν περίπου 12%. Ο πραγματικός βαθμός διείσδυσης της λαμιβουδίνης στο ΚΝΣ και η συσχέτιση του με οποιαδήποτε κλινική αποτελεσματικότητα είναι άγνωστα. Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο ανδρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν στο 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν στο 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός

Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A (9,7% της συνολικής χορηγούμενης δόσης σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο). Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το πενήντα τρία τοις εκατό της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32% της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και αντιπροσωπεύεται από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), από μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης) και από ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης). Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης αποτελεί δευτερεύουσα οδό αποβολής. Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής απέκκρισης αμετάβλητης λαμιβουδίνης. Η πιθανότητα μεταβολικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη λαμιβουδίνη είναι χαμηλή λόγω του μικρού βαθμού ηπατικού μεταβολισμού (5-10%).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 ή UGT2B7 ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, της πρωτεΐνης που σχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4. In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των στοιχείων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα των ανθρώπινων OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1. In vitro, η λαμιβουδίνη δεν ανέστειλε ή επήγαγε ένζυμα του CYP (όπως τα CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2D6) και δεν επέδειξε ή επέδειξε ασθενή αναστολή των OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ή MATE2-K. Ως εκ τούτου, η λαμιβουδίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή των μεταφορέων. Η λαμιβουδίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ένζυμα του CYP.

Αποβολή

Η ντολουτεγκραβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1 L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Η παρατηρούμενη ημίσεια ζωή αποβολής της λαμιβουδίνης είναι 18 έως 19 ώρες. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν λαμιβουδίνη 300 mg άπαξ ημερησίως, η τελική ενδοκυτταρική ημίσεια ζωή της λαμιβουδίνης-TP ήταν 16 έως 19 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση της λαμιβουδίνης είναι περίπου 0,32 L/h/kg, κυρίως μέσω νεφρικής κάθαρσης (> 70%) μέσω του συστήματος μεταφοράς οργανικών κατιόντων. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η αποβολή της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη κυμαινόμενων δόσεων, ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (ING111521) επέδειξαν ταχεία και δοσοεξαρτώμενη αντι-ιική δράση με μέση μείωση του HIV-1 RNA 2,5 log10 την ημέρα 11 για τη δόση των 50 mg. Αυτή η αντι-ιική ανταπόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση στην ομάδα των 50 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιά Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε 10 εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν έδειξε ότι η από του στόματος χορήγηση δόσης ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως οδήγησε σε έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε εφήβους που λαμβάνουν ημερήσια δόση λαμιβουδίνης 300 mg. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής είναι συγκρίσιμες με εκείνες που έχουν αναφερθεί σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για την ντολουτεγκραβίρη με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη σε άτομα ηλικίας > 65 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία Έχουν ληφθεί δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη ξεχωριστά. Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ελάσσονα οδό αποβολής της ντολουτεγκραβίρης. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Η ντολουτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και δεν αναμένονται διαφορές στην έκθεση. Οι μελέτες με λαμιβουδίνη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης. Με βάση τα δεδομένα για τη λαμιβουδίνη, το Lamivudine And Dolutegravir δεν συνιστάται για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min.

Ηπατική δυσλειτουργία Έχουν ληφθεί δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη ξεχωριστά. Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντίστοιχα υγιή άτομα. Παρότι η συνολική συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης στην μη δεσμευμένη ντολουτεγκραβίρη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου. Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί. Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία.

Πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι συνήθεις πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φαρμακογενωμικής που συλλέχτηκαν σε κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 (n=7) που εμφανίζουν μειωμένο μεταβολισμό της ντολουτεγκραβίρης εμφάνισαν κατά 32% χαμηλότερη κάθαρση της ντολουτεγκραβίρης και κατά 46% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1 (n=41).

Φύλο Οι αναλύσεις πληθυσμιακής PK με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από κλινικές μελέτες στις οποίες η ντολουτεγκραβίρη ή η λαμιβουδίνη χορηγήθηκαν σε ενήλικες σε συνδυασμό με άλλα ARV, δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ή στη λαμιβουδίνη. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση τις επιδράσεις του φύλου στις παραμέτρους PK.

Φυλή Οι αναλύσεις πληθυσμιακής PK με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από κλινικές μελέτες στις οποίες η ντολουτεγκραβίρη χορηγήθηκε σε ενήλικες σε συνδυασμό με άλλα ARV, δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης μετά την από στόματος εφάπαξ χορήγηση δόσης σε Ιάπωνες φαίνεται παρόμοια με τις παρατηρούμενες παραμέτρους σε άτομα του Δυτικού Κόσμου (ΗΠΑ). Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση τις επιδράσεις της φυλής στις παραμέτρους PK.

Συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξε ότι η συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής για άτομα με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).