ELADYNOS

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιοστασία ασβεστίου, ορμόνες παραθυρεοειδών και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA04

Μηχανισμός δράσης

Η αμπαλοπαρατίδη είναι ένα πεπτίδιο 34 αμινοξέων που έχει 41% ομολογία με την παραθορμόνη [PTH(1-34)] και 76% ομολογία με το πεπτίδιο που σχετίζεται με την παραθορμόνη [PTHrP(1-34)], και είναι ενεργοποιητής της οδού σηματοδότησης του υποδοχέα PTH1. Η αμπαλοπαρατίδη διεγείρει τον σχηματισμό νέου οστού στις επιφάνειες δοκιδώδους και φλοιώδους οστού μέσω διέγερσης της οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Η αμπαλοπαρατίδη προκαλεί παροδική και περιορισμένη αύξηση της οστικής απορρόφησης και αυξάνει την οστική πυκνότητα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορηγούμενης μία φορά την ημέρα αμπαλοπαρατίδης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστικό συγκριτικό παράγοντα ανοικτής επισήμανσης (τεριπαρατίδη) κλινική μελέτη (μελέτη ACTIVE) για 18 μήνες θεραπείας με 1 μήνα παρακολούθησης σε 2.070 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 50 έως 86 ετών (μέση ηλικία 69 ετών το 15% ήταν ηλικίας < 65 ετών, το 65% ήταν ηλικίας 65 έως ˂75 ετών, και το 20% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών) οι οποίες εντάχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν αμπαλοπαρατίδη 80 μικρογραμμάρια (N = 696), εικονικό φάρμακο (N = 688), ή 20 μικρογραμμάρια τεριπαρατίδης (N = 686). Περίπου 76% των ασθενών ήταν Λευκές, 19% ήταν Ασιάτισες και 4% ήταν Μαύρες. Από τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης, το 28% ήταν Ισπανόφωνες. Οι γυναίκες έπαιρναν καθημερινά συμπληρωματικό ασβέστιο (500 έως 1.000 mg) και βιταμίνη D (400 έως 800 IU) την ημέρα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στην ACTIVE ήταν η επίπτωση νέων σπονδυλικών καταγμάτων στις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμπαλοπαρατίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Κατά την έναρξη, οι μέσες βαθμολογίες-T ήταν -2,9 στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, -2,2 στον αυχένα του μηριαίου και -1,9 στο ολικό ισχίο. Κατά την έναρξη, το 42% των ασθενών δεν είχαν προηγούμενο κάταγμα, το 23% των ασθενών είχαν τουλάχιστον ένα επικρατούν σπονδυλικό κάταγμα και το 43% είχαν τουλάχιστον ένα προηγούμενο μη σπονδυλικό κάταγμα.

Επίδραση στα νέα σπονδυλικά κατάγματα

Στη μελέτη ACTIVE στους 18 μήνες, η αμπαλοπαρατίδη και η τεριπαρατίδη μείωσαν σημαντικά τον απόλυτο κίνδυνο νέων σπονδυλικών καταγμάτων έναντι του εικονικού φαρμάκου σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με οστεοπόρωση (p < 0,0001· βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2 - Δοκιμή ACTIVE: η επίδραση* της αμπαλοπαρατίδης στον κίνδυνο νέου σπονδυλικού κατάγματος στους 18 μήνες

*Με βάση τον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ασθενείς με ακτινογραφίες σπονδυλικής στήλης κατά την έναρξη και μετά την έναρξη). †Η διαφορά απόλυτου κινδύνου υπολογίστηκε ως (PBO - ABL) και (PBO - TER). PBO = εικονικό φάρμακο, ABL = αμπαλοπαρατίδη, TER = τεριπαρατίδη, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Επίδραση στα μη σπονδυλικά κατάγματα

Στη μελέτη ACTIVE στους 19 μήνες, η επίπτωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων αμπαλοπαρατίδης (2,7%) και τεριπαρατίδης (2,0%), και δεν διέφερε στατιστικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3,6%) (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3 - Δοκιμή ACTIVE: χρόνος μέχρι το συμβάν μη σπονδυλικού κατάγματος στους 19 μήνες

*Η διαφορά απόλυτου κινδύνου υπολογίστηκε ως (PBO - ABL) και (PBO - TER). PBO = εικονικό φάρμακο, ABL = αμπαλοπαρατίδη, TER = τεριπαρατίδη, K-M = Kaplan Meier, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD)

Στη μελέτη ACTIVE, η αμπαλοπαρατίδη αύξησε σημαντικά την BMD σε όλες τις ανατομικές θέσεις που μετρήθηκαν, έναντι του εικονικού φαρμάκου στους 6, 12 και 18 μήνες. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή της BMD στους 18 μήνες ήταν 9,1% έναντι 0,5% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, 3,3% έναντι 0% στο ολικό ισχίο και 2,7% έναντι -0,4% στον αυχένα του μηριαίου για τις ομάδες της αμπαλοπαρατίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (όλα p < 0,0001). Στο περιφερικό άκρο της κερκίδας, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της BMD στους 18 μήνες ήταν 1,2% έναντι -1,0% για τις ομάδες της αμπαλοπαρατίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η αμπαλοπαρατίδη κατέδειξε συνεπείς αυξήσεις στις μετρήσεις της BMD ανεξάρτητα από την ηλικία, τα έτη από την εμμηνόπαυση, τη φυλή, τη γεωγραφική περιοχή, την παρουσία ή την απουσία προηγούμενου κατάγματος (σπονδυλικό, μη σπονδυλικό), τη σοβαρότητα της νόσου και την BMD κατά την έναρξη.

Δείκτες οστικού μεταβολισμού

Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, ο δείκτης οστικού αναβολισμού (s-PINP) παρουσίασε αύξηση κατά 90% πάνω από την αρχική τιμή στον 1 μήνα και η επίδραση αυτή διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με αμπαλοπαρατίδη. Ο δείκτης οστικής απορρόφησης (s-CTX) δεν παρουσίασε καμία αύξηση στον 1 μήνα και μια παροδική αύξηση κατά 22% πάνω από την αρχική τιμή στους 3 μήνες, η οποία επανήλθε στην αρχική τιμή στο τέλος της θεραπείας.

Διαχείριση μετά τη θεραπεία

• Μελέτη επέκτασης Μετά την ολοκλήρωση της δοκιμής ACTIVE, 963 ασθενείς εγγράφηκαν στη δοκιμή ACTIVExtend, μια μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, όπου όλες οι ασθενείς έλαβαν έως 24 μήνες θεραπείας με 70 mg αλενδρονάτης (ALN) την εβδομάδα και συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D. Αυτό περιλάμβανε 494 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως εικονικό φάρμακο και 469 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αμπαλοπαρατίδη. Οι ασθενείς που έλαβαν τεριπαρατίδη κατά τη διάρκεια της δοκιμής ACTIVE δεν ήταν κατάλληλες να συμμετάσχουν στη δοκιμή ACTIVExtend. Τα αποτελέσματα για τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικού κατάγματος στους 43 μήνες από την τυχαιοποίηση παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Επίδραση στα νέα σπονδυλικά κατάγματα - Μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη ACTIVExtend στους 43 μήνες, η αμπαλοπαρατίδη/ALN μείωσε σημαντικά τον απόλυτο κίνδυνο νέων σπονδυλικών καταγμάτων έναντι του εικονικού φαρμάκου/ALN (p < 0,0001, βλ. Πίνακα 4). Η τεριπαρατίδη ακολουθούμενη από αλενδρονάτη δεν έχει μελετηθεί.

Πίνακας 4 - Δοκιμή ACTIVExtend: η επίδραση* της αμπαλοπαρατίδης/ALN στον κίνδυνο νέου σπονδυλικού κατάγματος στους 43 μήνες†

*Με βάση τον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ασθενείς με ακτινογραφίες σπονδυλικής στήλης κατά την έναρξη και μετά την έναρξη). †Η αλενδρονάτη ξεκίνησε στους 19 μήνες ‡Η διαφορά απόλυτου κινδύνου υπολογίστηκε ως (PBO/ALN - ABL/ALN). PBO = εικονικό φάρμακο, ABL = αμπαλοπαρατίδη, ALN = αλενδρονάτη, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Επίδραση στα μη σπονδυλικά κατάγματα - Μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη ACTIVExtend στους 43 μήνες, η αμπαλοπαρατίδη/ALN μείωσε αριθμητικά τον κίνδυνο μη σπονδυλικών καταγμάτων έναντι του εικονικού φαρμάκου/ALN. Η επίπτωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων με την αμπαλοπαρατίδη/ALN (4,2%) δεν ήταν στατιστικά διαφορετική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (6,7%) (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5 - Δοκιμή ACTIVExtend: χρόνος μέχρι το συμβάν μη σπονδυλικού κατάγματος στους 43 μήνες*

*Η αλενδρονάτη ξεκίνησε στους 19 μήνες † Η διαφορά απόλυτου κινδύνου υπολογίστηκε ως (PBO/ALN - ABL/ALN). PBO = εικονικό φάρμακο, ABL = αμπαλοπαρατίδη, ALN = αλενδρονάτη, K-M = Kaplan Meier, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD) - Μελέτη επέκτασης

Η μέση ποσοστιαία μεταβολή της BMD σε διάστημα 43 μηνών ήταν 14,7% έναντι 6,8% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, 6,3% έναντι 2,9% στο ολικό ισχίο, 5,0% έναντι 1,6% στον αυχένα του μηριαίου, και 1,1% έναντι 1,1% στο περιφερικό άκρο της κερκίδας για τις ομάδες της αμπαλοπαρατίδης/ALN έναντι του εικονικού φαρμάκου/ALN, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αμπαλοπαρατίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οστεοπόρωσης (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση της αμπαλοπαρατίδης 80 μικρογραμμάρια ήταν 0,5 ώρες (0,25 έως 0,52 ώρες) μετά την υποδόρια χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αμπαλοπαρατίδης σε υγιή άτομα μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης 80 μικρογραμμαρίων ήταν περίπου 39%.

Κατανομή

Η in vitro σύνδεση της αμπαλοπαρατίδης με πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 70%. Ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 45 l.

Βιομετασχηματισμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες μεταβολισμού ή απέκκρισης με την αμπαλοπαρατίδη. Ο μεταβολισμός της αμπαλοπαρατίδης συνάδει με μη ειδική πρωτεολυτική αποικοδόμηση σε μικρότερα πεπτιδικά θραύσματα, ακολουθούμενη από αποβολή μέσω νεφρικής κάθαρσης. In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η αμπαλοπαρατίδη, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Αποβολή

Η μέση φαινόμενη συνολική κάθαρση πλάσματος για υποδόρια χορήγηση είναι 168 l/h και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αμπαλοπαρατίδης είναι περίπου 1 ώρα σε υγιή άτομα. Τα πεπτιδικά θραύσματα αποβάλλονται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης. Η ενεργή έκκριση της αμπαλοπαρατίδης στους νεφρούς δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η αμπαλοπαρατίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα των νεφρικών μεταφορέων P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ή MATE2K. Επιπλέον, η αμπαλοπαρατίδη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 και OATP1B3 in vitro στις κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις της.

Γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση της αμπαλοπαρατίδης γενικά αυξανόταν με την αύξηση των υποδόριων δόσεών της από 5 μικρογραμμάρια έως 240 μικρογραμμάρια. Υπήρξε μια γενική τάση για αυξήσεις μικρότερες από τις δοσοαναλογικές και δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της συστηματικής έκθεσης της αμπαλοπαρατίδης καθώς η δόση της αυξήθηκε στα 280 μικρογραμμάρια και στα 320 μικρογραμμάρια.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η έκθεση της αμπαλοπαρατίδης αυξήθηκε με τη μείωση της CrCl. Τα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είχαν αύξηση της Cmax κατά 3%, 28% και 44%, αντίστοιχα, και αύξηση της AUC κατά 17%, 68% και 113%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η αμπαλοπαρατίδη είναι πεπτίδιο και όχι αναστολέας ή επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα. Η αποβολή γίνεται μέσω πρωτεολυτικής αποικοδόμησης και νεφρικής απέκκρισης και είναι απίθανο η ηπατική δυσλειτουργία να έχει σημαντική επίδραση στην έκθεση της αμπαλοπαρατίδης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυτές τις ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Δεν εντοπίστηκαν σχετιζόμενες με την ηλικία διαφορές στη φαρμακοκινητική της αμπαλοπαρατίδης κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, που περιλάμβαναν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας από 49 έως 86 ετών.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιοστασία ασβεστίου, ορμόνες παραθυρεοειδών και ανάλογα, κωδικός ATC: H05AA04 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπαλοπαρατίδη είναι ένα πεπτίδιο 34 αμινοξέων που έχει 41% ομολογία με την παραθορμόνη [PTH(1-34)]…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση της αμπαλοπαρατίδης 80 μικρογραμμάρια ήταν 0,5 ώρες (0,25 έως 0,52 ώρες) μετά την υποδόρια χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αμπαλοπαρατίδης σε υγιή άτομα μετά…