ELIDEL

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Άλλα δερματολογικά, κωδικός ΑΤC: D11AX15

Μηχανισμός δράσης

Το πιμεκρόλιμους είναι ένα λιπόφιλο αντιφλεγμονώδες παράγωγο του ασκομυκίνη μακρολακτάμη και εκλεκτικός κυτταρικός αναστολέας της παραγωγής και απελευθέρωσης προ-φλεγμονωδών κυτοκινών. Το πιμεκρόλιμους δεσμεύεται με μεγάλη συγγένεια με τη μακροφυλίνη-12 και αναστέλλει την εξαρτώμενη από το ασβέστιο φωσφατάση καλσινευρίνη. Ως αποτέλεσμα, αποκλείει τη σύνθεση των φλεγμονωδών κυτοκινών από τα Τ κύτταρα.

Το πιμεκρόλιμους παρουσιάζει υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση σε πρότυπα δερματικών φλεγμονών σε ζώα μετά από τοπική και συστηματική εφαρμογή. Στο πρότυπο αλλεργικής δερματίτιδας εξ επαφής χοίρου, το τοπικό πιμεκρόλιμους είναι το ίδιο δραστικό με τα ισχυρά κορτικοστεροειδή. Σε αντίθεση με τα κορτικοστεροειδή, το πιμεκρόλιμους δεν προκαλεί ατροφία στο δέρμα των χοίρων και δεν επηρεάζει τα κύτταρα Langerhans στο δέρμα των μυοειδών.

Το πιμεκρόλιμους δεν μειώνει την πρωτογενή ανοσιακή απάντηση ούτε επιδρά στους λεμφαδένες των μυοειδών με αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής. Το τοπικό πιμεκρόλιμους, διεισδύει παρόμοια στο δέρμα αλλά το διαπερνά πολύ λιγότερο από όσο τα κορτικοστεροειδή, υποδεικνύοντας ένα πολύ μικρό δυναμικό του πιμεκρόλιμους για συστηματική απορρόφηση.

Ως συμπέρασμα, το πιμεκρόλιμους έχει εκλεκτικό για το δέρμα φαρμακολογικό προφίλ διαφορετικό από τα κορτικοστεροειδή.

Κλινικά δεδομένα

Το προφίλ της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Πιμεκρόλιμους έχει αξιολογηθεί σε περισσότερους από 2.000 ασθενείς συμπεριλαμβανομένων βρεφών (≥3 μηνών), παιδιών, εφήβων και ενηλίκων που εισήχθησαν σε μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ. Πάνω από 1.500 από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν θεραπεία με το Πιμεκρόλιμους και πάνω από 500 έλαβαν θεραπεία ελέγχου δηλαδή είτε έκδοχο του Πιμεκρόλιμους και/ή τοπικά κορτικοστεροειδή.

Βραχυχρόνια (οξεία) θεραπεία:

• Παιδιά και έφηβοι: Διενεργήθηκαν δυο μελέτες ελεγχόμενες με έκδοχο, διάρκειας 6 εβδομάδων, που συμπεριέλαβαν 403 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία δύο φορές την ημέρα με Πιμεκρόλιμους.
• Βρέφη: Μια παρόμοια μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων διενεργήθηκε με 186 ασθενείς ηλικίας 3-23 μηνών.

Σε αυτές τις τρεις μελέτες διάρκειας 6 εβδομάδων, τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα ως προς τις βασικές παραμέτρους φαίνονται παρακάτω:

Καταληκτικό σημείο	Παιδιά και έφηβοι (Πιμεκρόλιμους 1%)	Παιδιά και έφηβοι (Έκδοχο)	Τιμή-p	Βρέφη (Πιμεκρόλιμους 1%)	Βρέφη (Έκδοχο)	Τιμή-p
ΣΑΕ*: Καθαρό ή σχεδόν καθαρό	34,8%	18,4%	<0,001	54,5%	23,8%	<0,001
ΣΑΕ*: Βελτίωση	59,9%	33%	<0,001	68%	40%	<0,001
Κνησμός: Απών ή ήπιος	56,6%	33,8%	<0,001	72,4%	33,3%	<0,001
ΔΣΠΕ°: Συνολικά (μέση% μεταβολή)	-43,6	-0,7	<0,001	-61,8	+7,35	<0,001
ΔΣΠΕ°: Κεφαλή/Τράχηλος (μέση% μεταβολή)	-61,1	+0,6	<0,001	-74,0	+31,48	<0,001

*ΣΑΕ: Συνολική Αξιολόγηση Ερευνητών °ΔΣΠΕ: Δείκτης Σοβαρότητας Περιοχής Εκζέματος

Σημαντική βελτίωση του κνησμού παρατηρήθηκε μέσα στην πρώτη εβδομάδα θεραπείας στο 44% των παιδιών και των εφήβων καθώς και στο 70% των βρεφών.

Ενήλικες: Το Πιμεκρόλιμους ήταν λιγότερο αποτελεσματικό από το 0.1% 17 βηταμεθαζόνη βαλεριανική σε μια βραχυχρόνια θεραπεία (3 εβδομάδων) σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα.

Μακροχρόνια θεραπεία: Διενεργήθηκαν δύο διπλές-τυφλές μελέτες μακροχρόνιας αντιμετώπισης της ατοπικής δερματίτιδας σε 713 παιδιά και εφήβους (2-17 ετών) και σε 251 βρέφη (3-23 μηνών). Το Πιμεκρόλιμους αξιολογήθηκε ως βασική θεραπεία. Το Πιμεκρόλιμους χρησιμοποιήθηκε μόλις εμφανίστηκαν τα πρώτα σημεία κνησμού και ερυθρότητας για να προληφθεί η έξαρση ατοπικής δερματίτιδας. Μόνο σε περίπτωση εξάρσεων σοβαρής νόσου μη ελεγχόμενης από το Πιμεκρόλιμους, άρχισε θεραπεία με κορτικοστεροειδή μέσης ισχύος. Όταν άρχισε η θεραπεία με κορτικοστεροειδή για την αντιμετώπιση των εξάρσεων, η θεραπεία με Πιμεκρόλιμους διακόπηκε. Η ομάδα ελέγχου έλαβε έκδοχο Πιμεκρόλιμους για να διατηρηθεί ο τυφλός σχεδιασμός.

Και οι δύο μελέτες έδειξαν μια σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης των εξάρσεων (p<0,001) υπέρ της θεραπείας με Πιμεκρόλιμους. Ο κνησμός ελέγχθηκε μέσα σε μία εβδομάδα αγωγής με Πιμεκρόλιμους. Η αποτελεσματικότητα του Πιμεκρόλιμους διατηρήθηκε με το χρόνο. Υπάρχουν κλινικά δεδομένα για διάστημα μέχρι 24 μηνών για παιδιατρικούς ασθενείς.

Το Πιμεκρόλιμους είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της χρήσης των κορτικοστεροειδών. Σε ενήλικες, το Πιμεκρόλιμους ήταν λιγότερο αποτελεσματικό από την κρέμα τραμσινολόνης ακετονίδιο 0,1% (για τον κορμό και τα άκρα) και την κρέμα υδροκορτιζόνης οξεικής 1% (για το πρόσωπο, τον τράχηλο και παρατριμματικές περιοχές) σε μακροχρόνια θεραπεία (52 εβδομάδων).

Ειδικές μελέτες Μελέτες ανοχής έδειξαν ότι το Πιμεκρόλιμους δεν έχει παρουσιάσει δυναμικό ευαισθητοποίησης εξ επαφής, φωτοτοξικότητας ή φωτοευαισθητοποίησης, και δεν έδειξαν κανένα αθροιστικό ερεθισμό. Το Πιμεκρόλιμους δεν προκάλεσε σημαντική μείωση του πάχους του δέρματος σε σύγκριση με τα τοπικά στεροειδή.

Δεδομένα στα ζώα

Η βιοδιαθεσιμότητα του πιμεκρόλιμους στα χοιρίδια με χορήγηση μιας δερματικής δόσης (εφαρμοζόμενη για 22 ώρες κάτω από ημι-επίδεση) ήταν 0.03%. Η ποσότητα του σχετιζόμενου με τη δραστική ουσία συστατικού στο δέρμα της περιοχής εφαρμογής (σχεδόν αποκλειστικά αναλλοίωτο πιμεκρόλιμους) παρέμεινε πρακτικά σταθερή για 10 ημέρες.

Δεδομένα στο άνθρωπο

Απορρόφηση στους ενήλικες

Η συστηματική έκθεση στο πιμεκρόλιμους ερευνήθηκε σε 12 ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το Πιμεκρόλιμους δύο φορές την ημέρα για 3 εβδομάδες. Η προσβεβλημένη επιφάνεια σώματος (Body Surface Area BSA) κυμαινόταν από 15-59%. To 77,5% των συγκεντρώσεων πιμεκρόλιμους στο αίμα ήταν κάτω από 0,5 ng/ml και το 99,8% του συνόλου των δειγμάτων ήταν κάτω από 1 ng/ml. Η μέγιστη συγκέντρωση πιμεκρόλιμους στο αίμα ήταν 1,4 ng/ml σε έναν ασθενή.

Σε 40 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μέχρι και 1 χρόνο με το Πιμεκρόλιμους, έχοντας προσβεβλημένο το 14-62% της συνολικής επιφάνειας σώματος στην αρχή, το 98% των συγκεντρώσεων στο αίμα ήταν κάτω από 0,5 ng/ml. Μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα ίση με 0,8 ng/ml μετρήθηκε σε μόνο 2 ασθενείς κατά την 6η εβδομάδα της θεραπείας. Δεν διαπιστώθηκε αύξηση της συγκέντρωσης στο αίμα με το χρόνο σε κανένα ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας 12 εβδομάδων. Σε 8 ενήλικες ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα στους οποίους τα επίπεδα της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μπορούσαν να προσδιοριστούν, οι τιμές AUC (0-12h) κυμαίνονταν από 2,5 έως 11,4 ng h/ml.

Απορρόφηση στα παιδιά

Η συστηματική έκθεση στο πιμεκρόλιμους ερευνήθηκε σε 58 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 14 ετών. Η προσβεβλημένη επιφάνεια σώματος (BSA) κυμαινόταν από 10-92%. Τα παιδιά αυτά αντιμετωπίστηκαν με το Πιμεκρόλιμους δύο φορές την ημέρα για 3 εβδομάδες και πέντε από αυτά υποβλήθηκαν σε θεραπεία μέχρι και 1 χρόνο σε βάση “αναλόγως των αναγκών”.

Οι συγκεντρώσεις του πιμεκρόλιμους στο αίμα παρέμειναν σταθερά χαμηλές ανεξάρτητα από την έκταση των αλλοιώσεων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ή από τη διάρκεια της θεραπείας. Το εύρος τους ήταν παρόμοιο με αυτό που μετρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Περίπου το 60% των συγκεντρώσεων πιμεκρόλιμους στο αίμα ήταν κάτω από 0,5 ng/ml και το 97% όλων των δειγμάτων ήταν κάτω από 2 ng/ml. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα που μετρήθηκε σε δύο παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 8 μηνών και 14 ετών ήταν 2,0 ng/ml.

Στα βρέφη (ηλικίας 3 έως 23 μηνών), η υψηλότερη συγκέντρωση στο αίμα που μετρήθηκε σε έναν ασθενή ήταν 2,6 ng/ml. Στα 5 παιδιά που έλαβαν θεραπεία για 1 χρόνο, οι συγκεντρώσεις στο αίμα παρέμειναν σταθερά χαμηλές (η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα ήταν 1,94 ng/ml σε 1 ασθενή). Δεν υπήρξε αύξηση στη συγκέντρωση στο αίμα με το χρόνο σε κανένα ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας 12 μηνών.

Σε 8 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2-14 ετών, η AUC (0-12h) κυμαίνονταν από 5,4 έως 18,8 ng h/ml.Οι διακυμάνσεις του AUC που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με προσβολή περιοχής <40% της συνολικής επιφάνειας σώματος στην αρχή ήταν συγκρίσιμες με αυτές σε ασθενείς με προσβολή περιοχής ≥ 40% της συνολικής επιφάνειας σώματος.

Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες η μέγιστη επιφάνεια σώματος που έχει θεραπευτεί ήταν 92% και μέχρι 100% στις μελέτες φάσης ΙΙΙ.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής δράσης του στο δέρμα, μετά από τοπική εφαρμογή, τα επίπεδα πιμεκρόλιμους στο αίμα είναι πολύ χαμηλά. Ως εκ τούτου ο μεταβολισμός του πιμεκρόλιμους δεν μπορεί να προσδιοριστεί μετά από τοπική εφαρμογή.

In vitro μελέτες σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος έχουν δείξει ότι το 99,6% του πιμεκρόλιμους στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες. Το μεγαλύτερο μέρος του πιμεκρόλιμους στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με διαφορετικές λιποπρωτεΐνες.

Μεταβολισμός

Μετά από εφ’άπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου πιμεκρόλιμους σε υγιή άτομα, το αναλλοίωτο πιμεκρόλιμους ήταν το κύριο σχετιζόμενο με τη δραστική ουσία συστατικό στο αίμα και υπήρχαν διάφοροι δευτερεύοντες μεταβολίτες μέτριας πολικότητας που φάνηκε να είναι προϊόντα 0-απομεθυλίωσης και οξυγόνωσης. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολισμός του πιμεκρόλιμους στο ανθρώπινο δέρμα in vitro.

Απέκκριση

Η σχετιζόμενη με το δραστικό συστατικό ραδιενέργεια απεκκρίθηκε κυρίως μέσω των κοπράνων (78,4%) και μόνο ένα μικρό ποσοστό (2,5%) ανιχνεύθηκε στα ούρα. Η συνολική μέση ανάκτηση ραδιενέργειας ήταν 80,9%. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύτηκε στα ούρα και λιγότερο από το 1% της ραδιενέργειας στα κόπρανα αντιστοιχούσε σε αναλλοίωτο πιμεκρόλιμους.

Η πιμεκρολίμους συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τη μακροφιλίνη-12 (FKBP-12) και αναστέλλει την ασβεστιοεξαρτώμενη φωσφατάση, την καλσινευρίνη. Ως συνέπεια, αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, παρεμποδίζοντας τη μεταγραφή πρώιμων κυτοκινών….

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Άλλα δερματολογικά, κωδικός ΑΤC: D11AX15 ### Μηχανισμός δράσης Το πιμεκρόλιμους είναι ένα λιπόφιλο αντιφλεγμονώδες παράγωγο του ασκομυκίνη μακρολακτάμη και εκλεκτικός κυτταρικός αναστολέας της παραγωγής και απελευθέρωσης…

Δεδομένα στα ζώα Η βιοδιαθεσιμότητα του πιμεκρόλιμους στα χοιρίδια με χορήγηση μιας δερματικής δόσης (εφαρμοζόμενη για 22 ώρες κάτω από ημι-επίδεση) ήταν 0.03%. Η ποσότητα του σχετιζόμενου με τη δραστική ουσία συστατικού στο δέρμα της περιοχής…

Μεταβολισμός Δεν παρατηρήθηκε φαρμακευτικός μεταβολισμός στο ανθρώπινο δέρμα in vitro. Η από του στόματος χορήγηση έδωσε μεταβολίτες που παράγονται από αντιδράσεις O-απομεθυλίωσης και οξείδωσης.

Κόπρανα