ELONVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ορμόνες του φύλου και τροποποιητικά με δράση στο γεννητικό σύστημα, γοναδοτροπίνες κωδικός ATC: G03GA09

Μηχανισμός δράσης

Η corifollitropin alfa έχει σχεδιασθεί ως παρατεταμένο διεγερτικό των ωοθυλακίων με το ίδιο φαρμακοδυναμικό προφίλ όπως η (rec)FSH, αλλά με μία ιδιαίτερα παρατεταμένη διάρκεια δραστηριότητας FSH. Η μεγάλη διάρκεια της δραστηριότητας της FSH επετεύχθη προσθέτοντας το τερματικό καρβοξυ πεπτίδιο της β-υπομονάδας της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG) στη β-αλυσίδα της ανθρώπινης FSH. Η corifollitropin alfa δεν εμφανίζει κάποια ενδογενή LH/hCG δραστηριότητα.

Σε γυναίκες Λόγω της ικανότητας της corifollitropin alfa να εκκινεί και να διατηρεί την ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων για μία ολόκληρη εβδομάδα, μία εφάπαξ υποδόρια ένεση της συνιστώμενης δόσης του Κοριφολιτροπίνη άλφα μπορεί να αντικαταστήσει τις πρώτες επτά ενέσεις οποιουδήποτε ημερήσιου σκευάσματος (rec)FSH σε έναν θεραπευτικό κύκλο COS.

Παιδιατρικός πληθυσμός άρρενων εφήβων (ηλικίας 14 ετών και μαγαλύτερης) Η παρατεταμένη δραστηριότητα της FSH της corifollitropin alfa διεγείρει τα ανώριμα κύτταρα Sertoli στους όρχεις για την έναρξη γοναδικής ανάπτυξης ως υποστήριξη μελλοντικής σπερματογένεσης. Ο συνδυασμός της FSH με hCG γίνεται για την επαγωγή της εφηβείας με διέγερση της λειτουργίας των κυττάρων Leydig και την αύξηση παραγωγής τεστοστερόνης έως ότου ο όγκος των όρχεων φτάσει στο μέγεθος των ενηλίκων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με μία εφάπαξ υποδόρια ένεση με Κοριφολιτροπίνη άλφα, 100 μικρογραμμαρίων (ENSURE μελέτη) ή 150 μικρογραμμαρίων (ENGAGE και PURSUE μελέτη), για τις πρώτες επτά ημέρες της COS συγκρίθηκε με τη θεραπεία με μία ημερήσια δόση των 150, 200, ή 300 IU recFSH, αντιστοίχως. Η καταστολή υπόφυσης με έναν GnRH ανταγωνιστή (έγχυση οξικής γκανιρελίξης σε ημερήσια δόση 0,25 mg) χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μία από τις τρεις κλινικές μελέτες. Στη μελέτη ENSURE, 396 υγιείς γυναίκες με κανονική ωοθυλακιορρηξία, ηλικίας 18 έως 36 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από ή ίσο με 60 kg, έλαβαν αγωγή για ένα κύκλο με 100 μικρογραμμάρια Κοριφολιτροπίνη άλφα και καταστολή της υπόφυσης με GnRH ανταγωνιστή ως μέρος ενός προγράμματος ART. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ανακτηθέντων ωαρίων. Η διάμεση συνολική διάρκεια της διέγερσης ήταν 9 ημέρες και για τις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι δύο ημέρες με recFSH απαιτήθηκαν για την ολοκλήρωση της διέγερσης των ωοθηκών από την ημέρα διέγερσης 8 και έπειτα (η recFSH δόθηκε την ημέρα χορήγησης της hCG για αυτή τη μελέτη). Στη μελέτη ENGAGE 1.506 υγιείς γυναίκες με κανονική ωοθυλακιορρηξία, ηλικίας 18 έως 36 ετών με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 60 kg και μικρότερο από ή ίσο με 90 kg, έλαβαν αγωγή για ένα κύκλο με 150 μικρογραμμάρια Κοριφολιτροπίνη άλφα και καταστολή της υπόφυσης με GnRH ανταγωνιστή ως μέρος ενός προγράμματος ART. Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των συνεχιζόμενων κυήσεων και ο αριθμός των ανακτηθέντων ωαρίων. Η μέση συνολική διάρκεια της διέγερσης ήταν 9 ημέρες και για τις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι δύο ημέρες με recFSH απαιτήθηκαν για την ολοκλήρωση της διέγερσης των ωοθηκών από την ημέρα διέγερσης 8 και έπειτα (η recFSH δόθηκε την ημέρα χορήγησης της hCG για αυτή τη μελέτη). Στη μελέτη PURSUE, 1.390 υγιείς γυναίκες με κανονική ωοθυλακιορρηξία, ηλικίας 35 έως 42 ετών με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από ή ίσο με 50 kg, έλαβαν αγωγή για ένα κύκλο με 150 μικρογραμμάρια Κοριφολιτροπίνη άλφα και καταστολή της υπόφυσης με GnRH ανταγωνιστή ως μέρος ενός προγράμματος ART. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των κυήσεων με έμβρυο εν ζωή. Ο αριθμός των ανακτηθέντων ωαρίων ήταν σημαντικό δευτερεύον σημείο αποτελεσματικότητας. Η διάμεση συνολική διάρκεια της διέγερσης ήταν 9 ημέρες και για τις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι μία ημέρα με recFSH απαιτήθηκε για την ολοκλήρωση της διέγερσης των ωοθηκών από την ημέρα διέγερσης 8 και έπειτα (η recFSH δόθηκε την ημέρα χορήγησης της hCG για αυτή τη μελέτη).

Αριθμός ανακτηθέντων ωαρίων

Η θεραπεία με μία εφάπαξ ένεση με Κοριφολιτροπίνη άλφα, 100 μικρογραμμαρίων ή 150 μικρογραμμαρίων και στις τρεις μελέτες, για τις πρώτες επτά ημέρες της COS, είχαν ως αποτέλεσμα υψηλότερο αριθμό ανακτηθέντων ωαρίων σε σύγκριση με μία ημερήσια δόση recFSH. Ωστόσο, οι διαφορές ήταν εντός των ορίων της προκαθορισμένης ισοδυναμίας (ENGAGE και ENSURE) ή των ορίων μη κατωτερότητας (PURSUE). Βλ. Πίνακα 1 παρακάτω.

Πίνακας 1: Μέσος Αριθμός Ανακτηθέντων Ωαρίων από τις μελέτες ENSURE, ENGAGE, και PURSUE Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)

Εγκυμοσύνη από τους φρέσκους κύκλους των μελετών ENGAGE και PURSUE

Στη μελέτη ENGAGE, η μη-κατωτερότητα αποδείχθηκε από τα ποσοστά συνεχιζόμενης κύησης μεταξύ Κοριφολιτροπίνη άλφα και recFSH, με το ποσοστό των κυήσεων να ορίζεται ως η παρουσία τουλάχιστον ενός εμβρύου με καρδιακή δραστηριότητα αξιολογημένη τουλάχιστον 10 εβδομάδες μετά την μεταφορά του εμβρύου. Στη μελέτη PURSUE, η μη-κατωτερότητα αποδείχθηκε από το ποσοστό των κυήσεων με έμβρυο εν ζωή μεταξύ Κοριφολιτροπίνη άλφα και recFSH, με το ποσοστό αυτό να ορίζεται ως το ποσοστό των γυναικών με παρουσία τουλάχιστον ενός εμβρύου με καρδιακή δραστηριότητα αξιολογημένη 5 με 6 εβδομάδες μετά την μεταφορά του εμβρύου. Τα αποτελέσματα εγκυμοσύνης από τους φρέσκους κύκλους των μελετών ENGAGE και PURSUE συνοψίζονται παρακάτω στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα κύησης από τους Φρέσκους Κύκλους των μελετών ENGAGE και PURSUE Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)

† Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη ENGAGE ήταν η συνεχιζόμενη κύηση (αξιολογημένη τουλάχιστον 10 εβδομάδες μετά τη μεταφορά του εμβρύου). ‡ Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη PURSUE ήταν το ποσοστό κυήσεων με έμβρυο εν ζωή, το οποίο ορίζεται ως το ποσοστό των γυναικών με τουλάχιστον ένα ζωντανό έμβρυο με καρδιακή δραστηριότητα αξιολογημένη 5 ως 6 εβδομάδες μετά τη μεταφορά του εμβρύου. *Το ποσοστό γέννησης ζωντανών νεογνών ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στις μελέτες ENGAGE και PURSUE. Σε αυτές τις κλινικές δοκιμές, το προφίλ ασφάλειας της εφάπαξ ένεσης με Κοριφολιτροπίνη άλφα ήταν συγκρίσιμο με τις ημερήσιες ενέσεις με recFSH.

Κύηση από τους κύκλους Μεταφοράς Κατεψυγμένου - Αποψυγμένου Εμβρύου (Frozen-Thawed Embryo Transfer: FTET) των μελετών ENGAGE και PURSUE

H FTET μελέτη παρακολούθησης για την ENGAGE περιελάμβανε γυναίκες οι οποίες είχαν καταψύξει τουλάχιστον ένα έμβρυο για χρήση έως τουλάχιστον έναν χρόνο μετά την κρυοσυντήρηση. Ο μέσος αριθμός των εμβρύων τα οποία μεταφέρθηκαν στους FTET κύκλους της ENGAGE ήταν 1,7 και στις δύο ομάδες θεραπείας. H FTET μελέτη παρακολούθησης για την PURSUE περιελάμβανε γυναίκες οι οποίες είχαν καταψύξει τουλάχιστον ένα έμβρυο για χρήση εντός δύο ετών από την ημερομηνία της τελευταίας κρυοσυντήρησης για αυτή τη μελέτη. Ο μέσος αριθμός των εμβρύων που μεταφέρθηκαν στους FTET κύκλους της PURSUE ήταν 2,4 και στις δύο ομάδες θεραπείας. Αυτή η μελέτη παρείχε επίσης δεδομένα ασφάλειας για τα βρέφη τα οποία γεννήθηκαν από κρυοσυντηρημένα έμβρυα. Ο μέγιστος αριθμός κύκλων FTET ήταν 5 και 4 για τη FTET μελέτη παρακολούθησης της ENGAGE και της PURSUE, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα κύησης από τους δύο πρώτους κύκλους FTET της ENGAGE και της PURSUE συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω.

Πίνακας 3: Αποτελέσματα κύησης από τους FTET κύκλους των ENGAGE και PURSUE Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)

n = αριθμός των ατόμων με το συμβάν; N = συνολικός αριθμός των ατόμων α Ανά μεταφορά εμβρύου.

Συγγενείς δυσπλασίες που αναφέρθηκαν σε βρέφη τα οποία γεννήθηκαν έπειτα από έναν κύκλο μεταφοράς ενός κατεψυγμένου-αποψυγμένου εμβρύου (FTET)

Μετά τη χρήση του Κοριφολιτροπίνη άλφα, 61 βρέφη γεννήθηκαν μετά από έναν FTET κύκλο στη μελέτη παρακολούθησης της PURSUE, και 607 βρέφη γεννήθηκαν μετά από φρέσκους ART κύκλους συνολικά στις μελέτες ENSURE, ENGAGE και PURSUE. Τα ποσοστά για συγγενείς δυσπλασίες (συνδυασμένων των σοβαρών και των μη σοβαρών) που αναφέρθηκαν για τα βρέφη που γεννήθηκαν μέτά από έναν κύκλο FTET στη μελέτη παρακολούθησης της PURSUE (16,4%) ήταν όμοια με αυτά που ανεφέρθηκαν για βρέφη τα οποία γεννήθηκαν μέτα από φρέσκους κύκλους ART συνολικά στις μελέτες ENSURE, ENGAGE και PURSUE (16,8%).

Ανοσογονικότητα

Από τις 2.511 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με Κοριφολιτροπίνη άλφα οι οποίες αξιολογήθηκαν για το σχηματισμό αντισωμάτων μετά τη θεραπεία, τέσσερις (0,16%) είχαν ενδείξεις σχηματισμού αντισωμάτων, μεταξύ των οποίων τρεις που είχαν εκτεθεί μία φορά στο Κοριφολιτροπίνη άλφα και μία που είχε εκτεθεί δύο φορές στο Κοριφολιτροπίνη άλφα. Σε κάθε περίπτωση, αυτά τα αντισώματα ήταν μη-εξουδετέρωσης και δεν παρέμβαιναν στην απόκριση σε διέγερση ή στις κανονικές φυσιολογικές αποκρίσεις του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-ωοθηκών (ΗΡΟ). Δύο από αυτές τις τέσσερις γυναίκες έμειναν έγκυες κατά τη διάρκεια του ίδιου κύκλου θεραπείας στο οποίο ανιχνεύθηκαν αντισώματα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παρουσία των αντισωμάτων μη-εξουδετέρωσης μετά από διέγερση με Κοριφολιτροπίνη άλφα δεν είναι κλινικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Διεξήχθη μία μονής-ομάδας, ανοικτού τύπου μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας προκειμένου να αξιολογηθεί η θεραπεία με Κοριφολιτροπίνη άλφα σε συνδυασμό με hCG για την πρόκληση και/ή την διατήρηση της εφηβείας και την πρόκληση και/ή διατήρηση σπερματογένεσης σε 17 άρρενες έφηβους ηλικίας 14 ετών και μεγαλύτερης για την θεραπεία υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού. Μία αρχική περίοδος με το Κοριφολιτροπίνη άλφα αντί του hCG σε έφηβους με HH συμπεριελήφθηκε για να μιμηθεί το πρότυπο γοναδοτροπίνης της φυσιολογικής εφηβείας διεγείροντας τους υποδοχείς της FSH στα κύτταρα Sertoli με corifollitropin alfa πριν από την διέγερση των υποδοχέων LH στα κύτταρα Leyding με hCG. Από την μελέτη αποκλείσθηκαν άρρενες οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με GnRH, γοναδοτροπίνες ή τεστοστερόνη. Το Κοριφολιτροπίνη άλφα χορηγήθηκε μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για 64 εβδομάδες, μόνο του για τις πρώτες 12 εβδομάδες (αρχική περίοδος) ακολουθούμενες από 52 εβδομάδες σε συνδυασμό με δόσεις δύο φορές την εβδομάδα της hCG (500 έως 5000 IU) (περίοδος συνδυασμένης θεραπείας). Το πρωταρχικό τελικό σημείο για την αποτελεσματικότητα είχε δειχθεί με την αύξηση του όγκου των όρχεων, που μετρήθηκε ως το άθροισμα των όγκων του αριστερού και δεξιού όρχεος μέσω υπερηχογραφήματος. Κατά την συνολική περίοδο θεραπείας, η αύξηση που σημειώθηκε στον όγκο των όρχεων την Εβδομάδα 64, άλλαξε από μία γεωμετρική μέση τιμή του 1,4 mL σε 12,9 mL, μέση πολλαπλάσια αύξηση 9,43 (95% CI: 7,44, 11,97). Το πρωταρχικό τελικό σημείο για την ασφάλεια έδειξε ότι η corifollitropin alfa ήταν γενικά καλά ανεκτή χωρίς καμία περίπτωση anti-corifollitropin alfa επιβεβαιωμένων αντισωμάτων, χωρίς μη αναμενόμενες τιμές ή αλλαγές των κλινικών εργαστηριακών δεδομένων ή αξιολογήσεις ζωτικών σημείων (βλέπε επίσης Ανεπιθύμητες ενέργειες). Επιπλέον ευρήματα κατά την Εβδομάδα 64 περιελάμβαναν, αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης, αυξημένη ταχύτητα και εξέλιξη της εφηβείας (Tanner III, IV και V) ενδεδειγμένες κατάλληλες ανταποκρίσεις στην hCG. Μειωμένα ορμονικά επίπεδα anti-müllerian και αυξήσεις στα επίπεδα Inhibin B ήταν υποστηρικτικά της έναρξης σπερματογένεσης.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της corifollitropin alfa αξιολογήθηκαν μετά την υποδόρια χορήγηση σε γυναίκες που υποβάλλονται σε ένα κύκλο θεραπείας COS. Λόγω της μακράς ημίσειας ζωής αποβολής, μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης, οι συγκεντρώσεις της corifollitropin alfa στον ορό είναι αρκετές για τη διατήρηση της ανάπτυξης πολλαπλών ωοθυλακίων για μία ολόκληρη εβδομάδα. Αυτό δικαιολογεί την αντικατάσταση των πρώτων επτά ενέσεων της ημερήσιας (rec)FSH με μία εφάπαξ υποδόρια ένεση με Κοριφολιτροπίνη άλφα σε COS για την ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων και κύηση σε μία μέθοδο ART (βλ. Δοσολογία). Το σωματικό βάρος είναι ένας καθοριστικός παράγοντας της έκθεσης στην corifollitropin alfa. Η έκθεση της corifollitropin alfa μετά από μία εφάπαξ υποδόρια ένεση είναι 665 ώρεςng/ml (AUC, 426-1,037 ώρεςng/ml1) και ήταν παρόμοια μετά τη χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων corifollitropin alfa σε γυναίκες με σωματικό βάρος μικρότερο ή ίσο των 60 κιλών και 150 μικρογραμμαρίων corifollitropin alfa σε γυναίκες με σωματικό βάρος μεγαλύτερο των 60 κιλών.

Απορρόφηση

Ύστερα από μία εφάπαξ υποδόρια ένεση με Κοριφολιτροπίνη άλφα, η μέγιστη συγκέντρωση corifollitropin alfa στον ορό είναι 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) και επιτυγχάνεται 44 ώρες (35-57 ώρες2) μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 58% (48-70%1).

Κατανομή

Η κατανομή, ο μεταβολισμός και η αποβολή της corifollitropin alfa μοιάζουν πολύ με άλλες γοναδοτροπίνες, όπως οι FSH, hCG και LH. Μετά την απορρόφηση στο αίμα, η corifollitropin alfa κατανέμεται κυρίως στις ωοθήκες και τα νεφρά. Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9,2 l (6,5-13,1 l1). Η έκθεση σε corifollitropin alfa αυξάνει αναλογικά με τη δόση στο εύρος από 60 μικρογραμμάρια έως 240 μικρογραμμάρια.

Αποβολή

Η corifollitropin alfa έχει χρόνο ημίσειας ζωής 70 ώρες (59-82 ώρες1) και κάθαρση 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Η αποβολή της corifollitropin alfa γίνεται κυρίως μέσω των νεφρών, και η ταχύτητα αποβολής μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Ο μεταβολισμός του ήπατος συνεισφέρει σε μικρό βαθμό στην αποβολή της corifollitropin alfa.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Παρόλο που δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάζει το φαρμακοκινητικό προφίλ της corifollitropin alfa.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μία μελέτη άρρενων εφήβων ηλικίας 14 ετών έως μικρότερης των 18 ετών με υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό (n=17) στους οποίους χορηγήθηκαν 100 micrograms (σωματικό βάρος λιγότερο από ή ίσο με 60 kg) ή 150 micrograms (σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 60 kg) του Κοριφολιτροπίνη άλφα μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, οι μέσες ελάχιστες τιμές συγκεντρώσεων Κοριφολιτροπίνη άλφα (δύο εβδομάδες μετά από την χορήγηση δόσης) ήταν 591 ng/mL, όταν χορηγήθηκε μόνον το Κοριφολιτροπίνη άλφα και 600 ng/mL όταν το Κοριφολιτροπίνη άλφα συγχορηγήθηκε με hCG (χορηγούμενο δύο φορές την εβδομάδα). Οι συγκεντρώσεις Κοριφολιτροπίνη άλφα στον ορό ήταν συγκρίσιμες στους συμμετέχοντες που έλαβαν 100 micrograms και 150 micrograms δόσεις Κοριφολιτροπίνη άλφα.