EPORATIO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιαναιμικά, ερυθροποιητίνη, κωδικός ATC: B03XA01. Το Erythropoietin Erythropoietin Erythropoietin είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Η ερυθροποιητίνη (EPO) είναι μια γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη η οποία παράγεται κυρίως από τον νεφρό σε ανταπόκριση σε υποξία και αποτελεί βασικό ρυθμιστή της παραγωγής RBC. Η EPO εμπλέκεται σε όλες τις φάσεις ανάπτυξης των ερυθροειδών, και έχει την κύρια δράση της στο επίπεδο των προδρόμων των ερυθροειδών. Αφού η EPO συνδεθεί στον υποδοχέα κυτταρικής επιφανείας της, ενεργοποιεί οδούς μεταγωγής σημάτων οι οποίες παρεμβάλλονται στην απόπτωση και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ερυθροειδών κυττάρων. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη EPO (Erythropoietin Erythropoietin), η οποία εκφράζεται στα κύτταρα ωοθηκών κινεζικών κρικητών, έχει μια αλληλουχία 165 αμινοξέων ταυτόσημη με εκείνη της ανθρώπινης EPO των ούρων· οι 2 είναι δυσδιάκριτες με βάση λειτουργικές δοκιμασίες. Το φαινομενικό μοριακό βάρος της ερυθροποιητίνης είναι ανάμεσα στα 32.000 και 40.000 dalton. Η ερυθροποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που κυρίως διεγείρει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφράζονται στην επιφάνεια μιας ποικιλίας καρκινικών κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγιείς εθελοντές Μετά από εφάπαξ δόσεις (20.000 έως 160.000 IU υποδορίως) της Erythropoietin Erythropoietin, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη ανταπόκριση για τους φαρμακοδυναμικούς δείκτες που διερευνήθηκαν συμπεριλαμβανομένων: δικτυοερυθροκυττάρων, RBC, και αιμοσφαιρίνης. Ένα καθορισμένο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου με μέγιστο επίπεδο και επιστροφή στα αρχικά επίπεδα παρατηρήθηκε για μεταβολές στο ποσοστό δικτυοερυθροκυττάρων. Ένα λιγότερο καθορισμένο προφίλ παρατηρήθηκε για RBC και αιμοσφαιρίνη. Σε γενικές γραμμές, όλοι οι φαρμακοδυναμικοί δείκτες αυξήθηκαν με γραμμικό τρόπο, με τη δόση να φθάνει σε μέγιστη ανταπόκριση στα υψηλότερα επίπεδα δόσης. Περαιτέρω φαρμακοδυναμικές μελέτες διερεύνησαν 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα έναντι 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα. Παρά τις διαφορές στα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου, η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από μεταβολές στο ποσοστό δικτυοερυθροκυττάρων, την αιμοσφαιρίνη, και τα συνολικά RBC) ήταν παρόμοια μεταξύ αυτών των σχημάτων. Πρόσθετες μελέτες σύγκριναν το σχήμα των 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα Erythropoietin Erythropoietin με δόσεις δύο φορές την εβδομάδα που κυμαίνονται από 80.000 έως 120.000 IU υποδορίως. Γενικά, με βάση τα αποτελέσματα αυτών των φαρμακοδυναμικών μελετών σε υγιή άτομα, το δοσολογικό σχήμα 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματικό στην παραγωγή RBC από ό,τι τα σχήματα δύο φορές την εβδομάδα, παρά μια παρατηρούμενη ομοιότητα στην παραγωγή δικτυοερυθροκυττάρων στα σχήματα μία φορά την εβδομάδα και δύο φορές την εβδομάδα.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η Erythropoietin Erythropoietin έχει καταδειχθεί ότι διεγείρει την ερυθροποίηση σε αναιμικούς ασθενείς με CRF, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και προ της αιμοκάθαρσης. Η πρώτη ένδειξη ανταπόκρισης στην Erythropoietin Erythropoietin είναι μια αύξηση στον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων εντός 10 ημερών, ακολουθούμενη από αυξήσεις στον αριθμό των ερυθροκυττάρων, την αιμοσφαιρίνη και τον αιματοκρίτη, συνήθως εντός 2 έως 6 εβδομάδων. Η ανταπόκριση της αιμοσφαιρίνης ποικίλλει μεταξύ των ασθενών και μπορεί να επηρεαστεί από τα αποθέματα σιδήρου και την παρουσία συνυπαρχόντων ιατρικών προβλημάτων.

Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η Erythropoietin Erythropoietin χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα ή μία φορά την εβδομάδα έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις για μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Σε μια μελέτη που σύγκρινε τα δοσολογικά σχήματα 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα και 40.000 IU, μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και σε αναιμικά άτομα με καρκίνο, τα χρονικά προφίλ των μεταβολών στο ποσοστό δικτυοερυθροκυττάρων, την αιμοσφαιρίνη, και τα συνολικά ερυθροκύτταρα ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο δοσολογικών σχημάτων τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε αναιμικά άτομα με καρκίνο. Οι AUC των αντίστοιχων φαρμακοδυναμικών παραμέτρων ήταν παρόμοιες μεταξύ των δοσολογικών αγωγών 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα και 40.000 IU, μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και επίσης σε αναιμικά άτομα με καρκίνο.

Ενήλικες ασθενείς χειρουργείου σε πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης Η Erythropoietin Erythropoietin έχει καταδειχθεί ότι διεγείρει την παραγωγή ερυθροκυττάρων προκειμένου να αυξηθεί η συλλογή αυτόλογου αίματος, και για να περιοριστεί η μείωση της αιμοσφαιρίνης σε ενήλικους ασθενείς οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζονα εκλεκτική χειρουργική επέμβαση, οι οποίοι δεν αναμένεται να προκαταθέσουν τις πλήρεις περιεγχειρητικές ανάγκες τους σε αίμα. Οι μεγαλύτερες επιδράσεις παρατηρούνται σε ασθενείς με χαμηλή αιμοσφαιρίνη (≤ 13 g/dl).

Θεραπεία ενήλικων ασθενών οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζονα εκλεκτική ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζονα εκλεκτική ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση με αιμοσφαιρίνη προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl, η Erythropoietin Erythropoietin έχει καταδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο λήψης αλλογενικών μεταγγίσεων και ότι επιταχύνει την ανάκαμψη των ερυθροειδών (αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, επίπεδα αιματοκρίτη, και αριθμοί δικτυοερυθροκυττάρων).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: Η Erythropoietin Erythropoietin έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με CRF, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση και προ της αιμοκάθαρσης, για τη θεραπεία της αναιμίας και τη διατήρηση του αιματοκρίτη εντός ενός εύρους συγκέντρωσης στόχου από 30 έως 36%. Στις κλινικές μελέτες σε εναρκτήριες δόσεις 50 έως 150 IU/kg, τρεις φορές την εβδομάδα, περίπου 95% όλων των ασθενών ανταποκρίθηκε με κλινικά σημαντική αύξηση του αιματοκρίτη. Μετά από περίπου δύο μήνες θεραπείας, σχεδόν όλοι οι ασθενείς ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση. Όταν επετεύχθη ο αιματοκρίτης στόχου, η δόση συντήρησης εξατομικεύθηκε για κάθε ασθενή. Στις τρεις μεγαλύτερες κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, η διάμεση δόση συντήρησης που ήταν απαραίτητη για τη διατήρηση του αιματοκρίτη μεταξύ 30 έως 36% ήταν περίπου 75 IU/kg χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα. Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη για την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με CRF υπό αιμοδιύλιση, καταδείχθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου όταν μετρήθηκαν η κόπωση, τα φυσικά συμπτώματα, οι σχέσεις και η κατάθλιψη (Ερωτηματολόγιο Νεφρικής Νόσου) μετά από έξι μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς από την ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin εντάχθηκαν επίσης σε μια μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, η οποία κατέδειξε τις βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής τους που διατηρήθηκαν για ένα πρόσθετο χρονικό διάστημα 12 μηνών.

• Ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοκάθαρση: Στις κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς με CRF που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν σχεδόν πέντε μήνες. Αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin με έναν τρόπο παρόμοιο με εκείνον που παρατηρήθηκε σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς με CRF που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατέδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη και συνεχή αύξηση του αιματοκρίτη όταν χορηγήθηκε Erythropoietin Erythropoietin μέσω είτε της ενδοφλέβιας είτε της υποδόριας οδού. Παρόμοια ποσοστά αύξησης του αιματοκρίτη παρατηρήθηκαν όταν η Erythropoietin Erythropoietin χορηγήθηκε με έναν από τους δύο τρόπους. Ωστόσο, δόσεις Erythropoietin Erythropoietin 75 έως 150 IU/kg την εβδομάδα έχει καταδειχθεί ότι διατηρούν επίπεδα αιματοκρίτη 36 έως 38% για έως έξι μήνες. Σε 2 μελέτες με δοσολογία σε εκτεταμένα διαστήματα της Erythropoietin Erythropoietin (3 φορές την εβδομάδα, μία φορά την εβδομάδα, μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, και μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) ορισμένοι ασθενείς με μεγαλύτερα δοσολογικά διαστήματα δεν διατήρησαν επαρκή επίπεδα αιμοσφαιρίνης και έφθασαν τα καθοριζόμενα από το πρωτόκολλο κριτήρια απόσυρσης για την αιμοσφαιρίνη (0% στην ομάδα μίας φοράς την εβδομάδα, 3,7% στην ομάδα μίας φοράς κάθε 2 εβδομάδες, και 3,3% στην ομάδα μίας φοράς κάθε 4 εβδομάδες). Μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη αξιολόγησε 1.432 αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς αντιστοιχίστηκαν στη θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin στοχεύοντας ένα επίπεδο συντήρησης αιμοσφαιρίνης 13,5 g/dl (υψηλότερο από το συνιστώμενο επίπεδο συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης) ή 11,3 g/dl. Ένα μείζον καρδιαγγειακό συμβάν (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) έλαβε χώρα σε 125 (18%) από τους 715 ασθενείς στην ομάδα υψηλότερης αιμοσφαιρίνης σε σύγκριση με 97 (14%) από τους 717 ασθενείς στην ομάδα χαμηλότερης αιμοσφαιρίνης (λόγος κινδύνου [HR] 1,3· 95% CI: 1,0· 1,7· p = 0,03). Συγκεντρωτικές post-hoc αναλύσεις κλινικών μελετών των ESA έχουν πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (υπό αιμοκάθαρση, χωρίς αιμοκάθαρση, σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς). Παρατηρήθηκε μια τάση προς αυξημένες εκτιμήσεις κινδύνου για θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά συμβάντα που συσχετίζονται με υψηλότερες σωρευτικές δόσεις ESA ανεξάρτητα από την κατάσταση διαβήτη ή αιμοκάθαρσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

• Θεραπεία ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία: Η Erythropoietin Erythropoietin έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο με λεμφοειδείς και συμπαγείς όγκους, και ασθενείς υπό διάφορες χημειοθεραπευτικές αγωγές, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν ή δεν περιείχαν πλατίνα. Σε αυτές τις μελέτες, η Erythropoietin Erythropoietin χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα και μία φορά την εβδομάδα έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις για μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο. Σε ορισμένες μελέτες, η διπλά τυφλή φάση ακολουθήθηκε από μια φάση ανοιχτής επισήμανσης, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν Erythropoietin Erythropoietin και παρατηρήθηκε διατήρηση του αποτελέσματος. Οι διαθέσιμες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους ανταποκρίνονται εξίσου στη θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin, και ότι οι ασθενείς με ή χωρίς διήθηση του μυελού των οστών από τον όγκο ανταποκρίνονται εξίσου στη θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin. Συγκρίσιμη ένταση της χημειοθεραπείας στις ομάδες Erythropoietin Erythropoietin και εικονικού φαρμάκου στις μελέτες της χημειοθεραπείας καταδείχθηκε από μια παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη ουδετεροφίλων-χρόνου σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin και ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, καθώς και από μια παρόμοια αναλογία ασθενών στις ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin και στις ομάδες που έλαβαν εικονικό φάρμακο, των οποίων οι απόλυτοι αριθμοί ουδετεροφίλων μειώθηκαν κάτω από 1.000 και 500 κύτταρα/µl. Σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη η οποία διεξάχθηκε σε 375 ασθενείς με αναιμία οι οποίοι εμφάνιζαν διαφόρων τύπων μη-μυελογενείς κακοήθειες και λάμβαναν χημειοθεραπεία χωρίς πλατίνες, σημειώθηκε μια σημαντική μείωση στα συμπτώματα που σχετίζονταν με την αναιμία (π.χ. κόπωση, μειωμένη ενέργεια και ελάττωση της δραστηριότητας), όπως αυτά μετρήθηκαν με τα παρακάτω όργανα και κλίμακες: γενική κλίμακα Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αναιμίας κατά τη Θεραπεία του Καρκίνου (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), κλίμακα κόπωσης FACT-An, και Κλίμακα Καρκινικών Γραμμικών Αναλόγων (Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Δύο άλλες μικρότερες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες δεν κατάφεραν να αποδείξουν κάποια σημαντική βελτίωση επί των παραμέτρων της ποιότητας ζωής βάσει της κλίμακας EORTC-QLQ-C30 ή CLAS, αντίστοιχα. Η επιβίωση και η εξέλιξη των όγκων εξετάστηκαν σε πέντε μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συμπεριλήφθηκαν 2.833 ασθενείς, από τις οποίες οι τέσσερις ήταν διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και η μία ήταν ανοικτή μελέτη. Στις μελέτες εντάχθηκαν είτε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία (δύο μελέτες) είτε χρησιμοποιήθηκαν πληθυσμοί ασθενών στους οποίους οι ESA δεν ενδείκνυνται: αναιμία σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι δεν λάμβαναν χημειοθεραπεία και ασθενείς με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου που λάμβαναν ακτινοθεραπεία. Το επιθυμητό επίπεδο συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης στις δύο μελέτες ήταν > 13 g/dl (8,1 mmol/l), ενώ στις υπόλοιπες τρεις μελέτες ήταν 12 έως 14 g/dl (7,5 έως 8,7 mmol/l). Στην ανοικτή μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και στα άτομα ελέγχου. Στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι λόγοι κινδύνου για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκαν μεταξύ 1,25 και 2,47 υπέρ των ατόμων ελέγχου. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν μια σταθερή, ανεξήγητη, στατιστικά σημαντική αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με διάφορους συνήθεις καρκίνους, οι οποίοι λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, σε σχέση με τα άτομα ελέγχου. Το αποτέλεσμα της συνολικής επιβίωσης στις μελέτες δεν μπόρεσε να εξηγηθεί ικανοποιητικά από τις διαφορές στην εμφάνιση θρόμβωσης και σχετικών επιπλοκών μεταξύ των ατόμων που λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και εκείνων στην ομάδα ελέγχου. Πραγματοποιήθηκε επίσης μια ανάλυση δεδομένων σε επίπεδο ασθενών, σε 13.900 καρκινοπαθείς (υπό χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, χημειο-ακτινοθεραπεία, ή καμία θεραπεία) που συμμετείχαν σε 53 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με διάφορες εποετίνες. Η μετα-ανάλυση των δεδομένων συνολικής επιβίωσης έδωσε μια εκτίμηση σημείου λόγου κινδύνου 1,06 υπέρ των μαρτύρων (95% CI: 1,00, 1,12, 53 μελέτες και 13.933 ασθενείς) και για τους καρκινοπαθείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία, ο λόγος κινδύνου συνολικής επιβίωσης ήταν 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11, 38 μελέτες και 10.441 ασθενείς). Οι μετα-αναλύσεις έδειξαν επίσης σταθερά έναν σημαντικά αυξημένο σχετικό κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων σε καρκινοπαθείς που λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 2.098 γυναίκες με αναιμία με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής ή δεύτερης γραμμής. Αυτή ήταν μια μελέτη μη κατωτερότητας που σχεδιάστηκε για να αποκλεισθεί μια κατά 15% αύξηση του κινδύνου για εξέλιξη των όγκων ή θανάτων με την Erythropoietin Erythropoietin συν το πρότυπο περίθαλψης σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης μόνο. Τη στιγμή της αποκοπής κλινικών δεδομένων, η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) ανά αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου από τον ερευνητή ήταν 7,4 μήνες σε κάθε σκέλος (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), υποδεικνύοντας ότι ο στόχος της μελέτης δεν εκπληρώθηκε. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς έλαβαν μεταγγίσεις RBC στο σκέλος Erythropoietin Erythropoietin συν πρότυπο περίθαλψης (5,8% έναντι 11,4%). Ωστόσο, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς είχαν θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια στο σκέλος Erythropoietin Erythropoietin συν πρότυπο περίθαλψης (2,8% έναντι 1,4%). Κατά την τελική ανάλυση, αναφέρθηκαν 1.653 θάνατοι. Η διάμεση συνολική επιβίωση στην ομάδα Erythropoietin Erythropoietin συν πρότυπο περίθαλψης ήταν 17,8 μήνες σε σύγκριση με 18,0 μήνες στην ομάδα του πρoτύπου περίθαλψης μόνο (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) βάσει της προσδιορισμένης από τον ερευνητή εξέλιξης νόσου (PD) ήταν 7,5 μήνες στην ομάδα Erythropoietin Erythropoietin συν πρότυπο περίθαλψης και 7,5 μήνες στην ομάδα του προτύπου περίθαλψης (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Ο διάμεσος TTP βάσει της προσδιορισμένης από το IRC εξέλιξης νόσου ήταν 8,0 μήνες στην ομάδα Erythropoietin Erythropoietin συν πρότυπο περίθαλψης και 8,3 μήνες στην ομάδα του προτύπου περίθαλψης (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156).

• Πρόγραμμα αυτόλογης μετάγγισης: Η επίδραση της Erythropoietin Erythropoietin στη διευκόλυνση της κατάθεσης αυτόλογου αίματος σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιματοκρίτη (≤ 39% και χωρίς υποκείμενη αναιμία λόγω ανεπάρκειας σιδήρου) οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζονα ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη η οποία διενεργήθηκε σε 204 ασθενείς, και μια μονά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 55 ασθενείς. Στη διπλά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin 600 IU/kg ή έλαβαν εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως μία φορά την ημέρα κάθε 3 έως 4 ημέρες για 3 εβδομάδες (συνολικά 6 δόσεις). Κατά μέσο όρο, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin ήταν ικανοί να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (4,5 μονάδες) από ό,τι οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3,0 μονάδες). Στη μονά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin 300 IU/kg ή 600 IU/kg ή έλαβαν εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως μία φορά την ημέρα κάθε 3 έως 4 ημέρες για 3 εβδομάδες (συνολικά 6 δόσεις). Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin ήταν επίσης ικανοί να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (Erythropoietin Erythropoietin 300 IU/kg = 4,4 μονάδες, Erythropoietin Erythropoietin 600 IU/kg = 4,7 μονάδες) από ό,τι οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,9 μονάδες). Η θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin μείωσε τον κίνδυνο έκθεσης σε αλλογενικό αίμα κατά 50% σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν Erythropoietin Erythropoietin.

• Μείζων εκλεκτική ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση: Η επίδραση της Erythropoietin Erythropoietin (300 IU/kg ή 100 IU/kg) στην έκθεση σε μετάγγιση αλλογενικού αίματος έχει αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου οι οποίοι είχαν προγραμματιστεί για μείζονα εκλεκτική ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση στο ισχίο ή στο γόνατο. Η Erythropoietin Erythropoietin χορηγήθηκε υποδορίως για 10 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση, κατά την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, καθώς και για τέσσερις ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (≤ 10 g/dl, > 10 έως ≤ 13 g/dl και > 13 g/dl). Η Erythropoietin Erythropoietin 300 IU/kg μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αλλογενικής μετάγγισης σε ασθενείς με αιμοσφαιρίνη προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl. Δέκα έξι τοις εκατό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin 300 IU/kg, 23% εκείνων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin 100 IU/kg και 45% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο χρειάστηκαν μετάγγιση. Μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, παράλληλων ομάδων σε ενήλικα άτομα χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου με αιμοσφαιρίνη προ της θεραπείας ≥ 10 έως ≤ 13 g/dl οι οποίοι είχαν προγραμματιστεί για μείζονα ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση στο ισχίο ή στο γόνατο σύγκρινε την Erythropoietin Erythropoietin 300 IU/kg υποδορίως μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση, κατά την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και για τέσσερις ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση με Erythropoietin Erythropoietin 600 IU/kg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα για 3 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση και κατά την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Από προ της θεραπείας έως προ της χειρουργικής επέμβασης, η μέση αύξηση της αιμοσφαιρίνης στην ομάδα των 600 IU/kg την εβδομάδα (1,44 g/dl) ήταν δύο φορές εκείνη που παρατηρήθηκε στην ομάδα των 300 IU/kg την ημέρα (0,73 g/dl). Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες θεραπείας καθ’ όλη τη μετεγχειρητική περίοδο. Η ερυθροποιητική ανταπόκριση που παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια ποσοστά μετάγγισης (16% στην ομάδα των 600 IU/kg την εβδομάδα και 20% στην ομάδα των 300 IU/kg την ημέρα).

• Θεραπεία ενήλικων ασθενών με χαμηλό - ή ενδιάμεσο-1 - κίνδυνο ΜΔΣ: Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της Erythropoietin Erythropoietin σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία, με χαμηλό - ή ενδιάμεσο-1 - κίνδυνο ΜΔΣ. Η ερυθροειδική ανταπόκριση ορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) του 2006 ως αύξηση της αιμοσφαιρίνης ≥ 1,5 g/dl από την αρχική τιμή ή ως μείωση των μονάδων RBC που μεταγγίστηκαν κατά απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν από την αρχική αξιολόγηση και διάρκεια ανταπόκρισης τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Η ερυθροειδική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων της μελέτης καταδείχτηκε σε 27/85 (31,8%) ασθενείς της ομάδας της Erythropoietin Erythropoietin σε σύγκριση με 2/45 (4,4%) ασθενείς της ομάδας εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Όλοι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ανήκαν στο στρώμα με sEPO < 200 mU/ml κατά τη διάρκεια της διαλογής. Στο συγκεκριμένο στρώμα, 20/40 (50%) ασθενείς χωρίς προηγούμενες μεταγγίσεις κατέδειξαν ερυθροειδική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων, συγκριτικά με 7/31 (22,6%) ασθενείς με προηγούμενες μεταγγίσεις (δύο ασθενείς με προηγούμενη μετάγγιση πέτυχαν το πρωτεύον τελικό σημείο βάσει της μείωσης των μονάδων RBC που μεταγγίστηκαν κατά απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν από την αρχική αξιολόγηση). Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική αξιολόγηση έως την πρώτη μετάγγιση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα της Erythropoietin Erythropoietin συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (49 έναντι 37 ημερών, p = 0,046). Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο χρόνος έως την πρώτη μετάγγιση αυξήθηκε περαιτέρω στην ομάδα της Erythropoietin Erythropoietin (142 έναντι 50 ημερών, p = 0,007). Το ποσοστό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε μετάγγιση στην ομάδα της Erythropoietin Erythropoietin μειώθηκε από το 51,8% στις 8 εβδομάδες πριν από την αρχική αξιολόγηση στο 24,7% μεταξύ των εβδομάδων 16 και 24, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου η οποία εμφάνισε αύξηση στο ποσοστό μεταγγίσεων από το 48,9% στο 54,1% κατά την ίδια χρονική περίοδο.

• Παιδιατρικός πληθυσμός - Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: Η Erythropoietin Erythropoietin αξιολογήθηκε σε μια ανοιχτής επισήμανσης, μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτού δοσολογικού εύρους κλινική μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με CRF που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν 11,6 έτη (εύρος 0,5 έως 20,1 έτη). Η Erythropoietin Erythropoietin χορηγήθηκε στα 75 IU/kg/εβδομάδα ενδοφλεβίως σε 2 ή 3 διαιρεμένες δόσεις μετά την αιμοκάθαρση, τιτλοποιημένη κατά 75 IU/kg/εβδομάδα σε διαστήματα των 4 εβδομάδων (έως ένα μέγιστο 300 IU/kg/εβδομάδα), για την επίτευξη μιας αύξησης της αιμοσφαιρίνης 1 g/dl/μήνα. Το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης ήταν 9,6 έως 11,2 g/dl. Ογδόντα ένα τοις εκατό των ασθενών πέτυχαν το επίπεδο συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης. Ο διάμεσος χρόνος έως τον στόχο ήταν 11 εβδομάδες και η διάμεση δόση στον στόχο ήταν 150 IU/kg/εβδομάδα. Από τους ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν τον στόχο, 90% το έκαναν με ένα δοσολογικό σχήμα 3 φορές την εβδομάδα. Μετά από 52 εβδομάδες, 57% των ασθενών παρέμειναν στη μελέτη, λαμβάνοντας τη διάμεση δόση των 200 IU/kg/εβδομάδα. Τα κλινικά δεδομένα με την υποδόρια χορήγηση σε παιδιά είναι περιορισμένα. Σε 5 μικρές, ανοικτές, μη ελεγχόμενες μελέτες (ο αριθμός των ασθενών κυμάνθηκε από 9-22, σύνολο N = 72), Erythropoietin Erythropoietin χορηγήθηκε υποδορίως σε παιδιά σε δόσεις έναρξης 100 IU/kg/εβδομάδα έως 150 IU/kg/εβδομάδα με δυνατότητα αύξησης έως και στα 300 IU/kg/εβδομάδα. Σε αυτές τις μελέτες, οι περισσότεροι ήταν ασθενείς προ-αιμοκάθαρσης (N = 44), 27 ασθενείς υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση και 2 υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση με ηλικιακό εύρος από 4 μηνών έως 17 ετών. Συνολικά, αυτές οι μελέτες έχουν μεθοδολογικούς περιορισμούς, αλλά η θεραπεία συσχετίσθηκε με θετικές τάσεις προς υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Δεν αναφέρθηκαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία).

• Παιδιατρικός πληθυσμός - Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία: Η Erythropoietin Erythropoietin 600 IU/kg (χορηγούμενη ενδοφλεβίως ή υποδορίως μία φορά την εβδομάδα) έχει αξιολογηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων και σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτη 20 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με αναιμία οι οποίοι έλαβαν μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία διαφόρων τύπων μη-μυελογενών κακοηθειών της παιδικής ηλικίας. Στη μελέτη 16 εβδομάδων (n = 222), στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Erythropoietin Erythropoietin δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στις αναφερόμενες από τους ασθενείς ή αναφερόμενες από τους γονείς βαθμολογίες Paediatric Quality of Life Inventory (Απογραφή Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής) ή Cancer Module (Ειδικό Ερωτηματολόγιο για τον Καρκίνο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά μεταξύ του ποσοστού των ασθενών που χρειάστηκαν μεταγγίσεις pRBC μεταξύ της ομάδας Erythropoietin Erythropoietin και του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη 20 εβδομάδων (n = 225), δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, δηλ. στο ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν μετάγγιση RBC μετά την Ημέρα 28 (62% των ασθενών με Erythropoietin Erythropoietin έναντι 69% των ασθενών με τυπική θεραπεία).

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια ένεση, τα επίπεδα της Erythropoietin Erythropoietin στον ορό έφθασαν ένα μέγιστο επίπεδο μεταξύ 12 και 18 ωρών μετά τη δόση. Δεν υπήρξε συσσώρευση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 600 IU/kg χορηγούμενων υποδορίως σε εβδομαδιαία βάση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υποδόριας ενέσιμης Erythropoietin Erythropoietin είναι περίπου 20% στα υγιή άτομα.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 49,3 ml/kg μετά από ενδοφλέβιες δόσεις 50 και 100 IU/kg σε υγιή άτομα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της Erythropoietin Erythropoietin σε άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο όγκος κατανομής κυμάνθηκε από 57-107 ml/kg μετά από εφάπαξ δοσολογία (12 IU/kg) έως 42-64 ml/kg μετά από πολλαπλή δοσολογία (48-192 IU/kg), αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, ο όγκος κατανομής είναι ελαφρώς μεγαλύτερος από τον χώρο πλάσματος.

Αποβολή

Η ημίσεια ζωή της Erythropoietin Erythropoietin μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων είναι περίπου 4 ώρες στα υγιή άτομα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της υποδόριας οδού εκτιμάται ότι είναι περίπου 24 ώρες στα υγιή άτομα. Η μέση CL/F για τα σχήματα 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα ήταν 31,2 και 12,6 ml/h/kg, αντίστοιχα. Η μέση CL/F για τα σχήματα 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα και 40.000 IU, μία φορά την εβδομάδα σε αναιμικά άτομα με καρκίνο ήταν 45,8 και 11,3 ml/h/kg, αντίστοιχα. Στα περισσότερα αναιμικά άτομα με καρκίνο που λάμβαναν κυκλική χημειοθεραπεία, η CL/F ήταν χαμηλότερη μετά από υποδόριες δόσεις των 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα και 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα σε σύγκριση με τις τιμές για υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε υγιή άτομα, παρατηρήθηκε μια ανάλογη με τη δόση αύξηση των συγκεντρώσεων της Erythropoietin Erythropoietin στον ορό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 150 και 300 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα. Η χορήγηση εφάπαξ δόσεων 300 έως 2.400 IU/kg υποδόριας Erythropoietin Erythropoietin είχε ως αποτέλεσμα μια γραμμική σχέση μεταξύ της μέσης Cmax και της δόσης και μεταξύ της μέσης AUC και της δόσης. Μια αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ της φαινόμενης κάθαρσης και της δόσης σημειώθηκε σε υγιή άτομα. Στις μελέτες για τη διερεύνηση της επέκτασης του δοσολογικού διαστήματος (40.000 IU μία φορά την εβδομάδα και 80.000, 100.000, και 120.000 IU δύο φορές την εβδομάδα), παρατηρήθηκε μια γραμμική αλλά όχι ανάλογη με τη δόση σχέση μεταξύ της μέσης Cmax και της δόσης, και μεταξύ της AUC και της δόσης σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η Erythropoietin Erythropoietin παρουσιάζει μια σχετική με τη δόση επίδραση στις αιματολογικές παραμέτρους, η οποία είναι ανεξάρτητη από την οδό χορήγησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχει αναφερθεί ημίσεια ζωή περίπου 6,2 έως 8,7 ωρών σε παιδιά με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων Erythropoietin Erythropoietin. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της Erythropoietin Erythropoietin στα παιδιά και τους εφήβους φαίνεται ότι είναι παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα στα νεογνά είναι περιορισμένα. Μια μελέτη σε 7 πρόωρα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση και 10 υγιείς ενήλικες στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλέβια ερυθροποιητίνη υπέδειξε ότι ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 1,5 έως 2 φορές υψηλότερος στα πρόωρα νεογνά από ό,τι στους υγιείς ενήλικες, και η κάθαρση ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη στα πρόωρα νεογνά από ό,τι στους υγιείς ενήλικες.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ημίσεια ζωή της ενδοφλεβίως χορηγούμενης Erythropoietin Erythropoietin είναι ελαφρώς παρατεταμένη, περίπου 5 ώρες, σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιαναιμικά, ερυθροποιητίνη, κωδικός ATC: B03XA01. Το Erythropoietin Erythropoietin Erythropoietin είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού…

Απορρόφηση Μετά την υποδόρια ένεση, τα επίπεδα της Erythropoietin Erythropoietin στον ορό έφθασαν ένα μέγιστο επίπεδο μεταξύ 12 και 18 ωρών μετά τη δόση. Δεν υπήρξε συσσώρευση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 600 IU/kg χορηγούμενων υποδορίως σε…