EVENITY

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών των οστών, φάρμακα που επηρεάζουν τη δομή των οστών και την ανοργανοποίηση, κωδικός ATC: M05BX06.

Μηχανισμός δράσης

Το Romosozumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) που δεσμεύει και αναστέλλει τη σλεροσίνη, αυξάνοντας έτσι το σχηματισμό οστών λόγω της ενεργοποίησης κυττάρων επένδυσης οστών, αυξάνοντας την παραγωγή οστικής μήτρας από τους οστεοβλάστες και την πρόσληψη οστεοπαραγοντικών κυττάρων. Επιπλέον, το romosozumab έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκφραση των μεσολαβητών των οστεοκλαστών, μειώνοντας έτσι την επαναπορρόφηση των οστών. Μαζί, αυτό το διπλό αποτέλεσμα της αύξησης του σχηματισμού οστών και της μείωσης της οστικής επαναπορρόφησης οδηγεί σε ταχείες αυξήσεις στην οστική μάζα του δοκιδώδους και φλοιώδους οστού, βελτιώσεις στη δομή και αντοχή των οστών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, το romosozumab αύξησε το δείκτη σχηματισμού οστού προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου 1 (P1NP), με μέγιστη αύξηση κατά περίπου 145% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από επιστροφή σε επίπεδα εικονικού φαρμάκου τον μήνα 9 και μείωση κατά περίπου 15% κάτω από το εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 12. Το romosozumab μείωσε τον δείκτη επαναπορρόφησης οστού Cτελοπεπτίδιο κολλαγόνου τύπου 1 (CTX) με μέγιστη μείωση περίπου 55% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα επίπεδα CTX παρέμειναν κάτω από το εικονικό φάρμακο και ήταν περίπου 25% χαμηλότερα από το εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 12.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας με romosozumab σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, τα επίπεδα Ρ1ΝΡ επέστρεψαν στα αρχικά εντός 12 μηνών. Το CTX αυξήθηκε πάνω από τα αρχικά επίπεδα εντός 3 μηνών και επέστρεψε προς τα αρχικά επίπεδα κατά τον μήνα 12, αντανακλώντας την αναστρεψιμότητα της επίδρασης. Κατά την επαναχορήγηση θεραπείας με romosozumab (σε περιορισμένο αριθμό ασθενών) έπειτα από 12 μήνες θεραπείας με εικονικό φάρμακο, τα επίπεδα αύξησης του P1NP και η μείωση στην CTX λόγω romosozumab ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν κατά την αρχική θεραπεία.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab αξιολογήθηκαν σε δύο βασικές μελέτες, μια ελεγχόμενη με αλενδρονάτη (ARCH) και μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (FRAME).

Μελέτη 20110142 (ARCH)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab στη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με αλενδρονάτη μελέτη ανωτερότητας 4.093 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ηλικίας 55 έως 90 ετών (μέση ηλικία 74,3 ετών) με προηγούμενα κατάγματα ευθραυστότητας.

Οι εγγεγραμμένες γυναίκες είχαν είτε Τ-βαθμολογία BMD (Οστική πυκνότητα) ολικού ισχίου ή αυχένα μηριαίου ≤ -2,50 και τουλάχιστον 1 μέτριο ή σοβαρό σπονδυλικό κάταγμα ή τουλάχιστον 2 ήπια σπονδυλικά κατάγματα ή Τ-βαθμολογία BMD στο ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου ≤ -2,00 και τουλάχιστον 2 μέτρια ή σοβαρά σπονδυλικά κατάγματα ή κάταγμα του εγγύς μηριαίου οστού που εμφανίστηκε εντός 3 έως 24 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση.

Οι μέσες τιμές T-βαθμολογίας BMD οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, ολικού ισχίου και οσφυϊκής μήτρας ήταν -2,96, -2,80 και -2,90, αντίστοιχα, 96,1% των γυναικών είχαν σπονδυλικό κάταγμα κατά την έναρξη και 99,0% των γυναικών είχαν προηγούμενο οστεοπορωτικό κάταγμα. Οι γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε μηνιαίες υποδόριες ενέσεις romosozumab είτε εβδομαδιαία από του στόματος αλενδρονάτη τυφλά για 12 μήνες. Μετά τη 12μηνη περίοδο διπλής τυφλής μελέτης, οι γυναίκες και στα δύο σκέλη μεταφέρθηκαν σε θεραπεία με αλενδρονάτη ενώ παρέμειναν τυφλές στην αρχική τους θεραπεία. Η αρχική ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν όλες οι γυναίκες είχαν ολοκληρώσει την επίσκεψη μελέτης του 24ου μήνα και τα συμβάντα κλινικού κατάγματος επιβεβαιώθηκαν για τουλάχιστον 330 γυναίκες και επήλθαν έπειτα από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 33 μηνών κατά τη μελέτη. Οι γυναίκες έλαβαν ημερησίως συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα εμφάνισης νέου σπονδυλικού κατάγματος έως τον μήνα 24 και η εμφάνιση κλινικού κατάγματος (μη σπονδυλικό κάταγμα και κλινικό σπονδυλικό κάταγμα) κατά την κύρια ανάλυση.

Επίδραση σε νέα σπονδυλικά, κλινικά, μη σπονδυλικά, ισχίου και μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, το romosozumab μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης νέου σπονδυλικού κατάγματος έως και τον 24ο μήνα (προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) και τη συχνότητα εμφάνισης κλινικού κατάγματος στην αρχική ανάλυση (προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) καθώς και η επίπτωση μη σπονδυλικών καταγμάτων στην πρωτεύουσα ανάλυση (προσαρμοσμένη τιμή p = 0,040) έναντι της θεραπείας με μόνο αλενδρονάτη. Ο Πίνακας 1 δείχνει επίσης τη μείωση του κινδύνου μη σπονδυλικού κατάγματος, ισχίου και μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος, μέσω κύριας ανάλυσης, κατά το χρονικό διάστημα εως τον μήνα 12 και εως τον μήνα 24.

Πίνακας 1. Η επίδραση του romosozumab στην εμφάνιση και τον κίνδυνο νέων σπονδυλικών, κλινικών, μη σπονδυλικών, ισχιακών και μεγάλων οστεοπορωτικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση

*α Μείωση απόλυτου κινδύνου και μείωση σχετικού κινδύνου με βάση τη μέθοδο Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη ανά ηλικιακά στρώματα, αρχική Τ-βαθμολογία BMD ολικού ισχίου (≤-2,5, >2,5) και παρουσία σοβαρού σπονδυλικού κατάγματος κατά την έναρξη. Οι συγκρίσεις θεραπείας βασίζονται σε προσαρμοσμένο μοντέλο λογικής παλινδρόμησης. *β Τα κλινικά κατάγματα περιλαμβάνουν όλα τα συμπτωματικά κατάγματα, συμπεριλαμβανομένων των μη σπονδυλικών και επώδυνων σπονδυλικών καταγμάτων. Οι συγκρίσεις θεραπείας βασίζονται στο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. *γ ΔΙ: μη διαθέσιμο καθώς τα αντικείμενα έχουν διαφορετική έκθεση στην αρχική ανάλυση. *δ. Μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα περιλαμβάνουν ισχίο, αντιβράχιο, βραχίονα και κλινικά σπονδυλικά.

Επίδραση στην Οστική Πυκνότητα (BMD)

Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, το romosozumab για 12 μήνες ακολουθούμενο από αλενδρονάτη για 12 μήνες αύξησε τη BMD σε σύγκριση με την αλενδρονάτη μόνο τον μήνα 12 και 24 (τιμή p < 0,001) (βλ. Πίνακα 2).

Έπειτα από 12 μήνες θεραπείας, το romosozumab αύξησε τη BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης από την αρχική τιμή στο 98% των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.

Πίνακας 2. Μέση ποσοστιαία μεταβολή της BMD από την αρχική τιμή έως τον μήνα 12 και τον μήνα 24 στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με οστεοπόρωση

Οι μέσες τιμές και τα διαστήματα εμπιστοσύνης βασίζονται σε ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα. Βάσει μοντέλου ANCOVA: οι ελλείπουσες τιμές έναρξης BMD και ποσοτικής μεταβολής BMD από την έναρξη κατά τον μήνα 12 και τον μήνα 24 υπολογίστηκαν με πρότυπο βασισμένο στον έλεγχο. *α Αριθμός τυχαιοποιημένων γυναικών *β p-τιμή <0,001

Η σημαντική διαφορά στην BMD που επιτυγχάνεται κατά τους πρώτους 12 μήνες διατηρήθηκε μέχρι τον μήνα 36 μετά τη μετάβαση/συνέχιση της αλενδρονάτης. Οι διαφορές θεραπείας παρατηρήθηκαν στους 6 μήνες στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, το ολικό ισχίο και τον αυχένα του μηριαίου.

Μελέτη 20070337 (FRAME)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab στη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη μελέτη 7.180 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ηλικίας 55 έως 90 ετών (μέση ηλικία 70,9 ετών). Το 40,8% των εγγεγραμμένων γυναικών είχαν σοβαρή οστεοπόρωση με προηγούμενο κάταγμα κατά την έναρξη.

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα εμφάνισης νέων σπονδυλικών καταγμάτων κατά τη διάρκεια του μήνα 12 και του μήνα 24.

Το romosozumab μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης νέων σπονδυλικών καταγμάτων κατά τον μήνα 12 (μείωση απόλυτου κινδύνου: 1,3% [95% CI: 0,79, 1,80], μείωση σχετικού κινδύνου: 73% [95% CI: 53, 84], προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) και μετά τη μετάβαση σε δενοσουμάμπη έως τον μήνα 24 (μείωση απόλυτου κινδύνου: 1,89% [95% CI: 1,30, 2,49], μείωση σχετικού κινδύνου: 75% [95% CI: 60, 84], προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001).

Γυναίκες που μεταβαίνουν από θεραπεία με διφωσφονικά

Μελέτη 20080289 (STRUCTURE)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romosozumab σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σοβαρή οστεοπόρωση που μεταβαίνουν από τη θεραπεία με διφωσφονικά (92,7% στην ομάδα τεριπαρατίδης και 88,1% στην ομάδα romosozumab είχαν προηγούμενη χρήση αλενδρονάτης κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 ετών) αξιολογήθηκαν σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 436 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 56 έως 90 ετών (μέση ηλικία 71,5 ετών) έναντι της τεριπαρατίδης.

Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στην BMD ολικού ισχίου από την έναρξη ως τον μήνα 12. Το romosozumab αύξησε σημαντικά την BMD ολικού ισχίου συγκριτικά με την τεριπαρατίδη κατά τον μήνα 12 (μέση διαφορά θεραπείας από την τεριπαρατίδη: 3,4% [95% CI: 2,8, 4,0], τιμή p < 0,0001). Η δοκιμή δεν είχε σκοπό την εκτίμηση της επίδρασης στα κατάγματα, αλλά υπήρχαν εφτά κατάγματα στο σκέλος του romosozumab και εννέα κατάγματα στο σκέλος της τεριπαρατίδης στη μελέτη.

Ιστολογία και ιστομορφομετρία οστών

Σε μία υπο-μελέτη ιστολογίας οστού, ένα σύνολο 154 δειγμάτων βιοψίας εγκάρσιας λαγόνιας ακρολοφίας ελήφθη από 139 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση τους μήνες 2 και 12 (στη μελέτη FRAME). Ποιοτικές αξιολογήσεις ιστολογίας κατέδειξαν φυσιολογική οστική αρχιτεκτονική και ποιότητα σε όλα τα χρονικά σημεία, φυσιολογικό οσφυϊκό οστό χωρίς ενδείξεις διαταραχών της επιμετάλλωσης, ινώδους πώρου ή ίνωσης του μυελού σε ασθενείς που έλαβαν romosozumab.

Οι αξιολογήσεις ιστομορφομετρίας σε βιοψίες στους μήνες 2 και 12 σε γυναίκες κατέδειξαν μία αύξηση στις παραμέτρους σχηματισμού οστού και μία μείωση στις παραμέτρους οστικής απορρόφησης ενώ ο όγκος οστού και το σπογγώδες πάχος αυξήθηκαν στην ομάδα του romosozumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το romosozumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οστεοπόρωσης. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Απορρόφηση

Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση romosozumab (tmax) ήταν 5 ημέρες (εύρος: 2 έως 7 ημέρες). Έπειτα από υποδόρια δόση των 210 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 81%.

Βιομετασχηματισμός

Το Romosozumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα για τη σλεροσίνη και συνεπώς η κάθαρσή του γίνεται μέσω μιας ταχείας κορεσμένης οδού αποβολής (δηλαδή με τη μεσολάβηση του στόχου μη γραμμικής κάθαρσης, με τη μεσολάβηση της αποικοδόμησης του συμπλόκου romosozumab-σλεροσίνης) και μέσω βραδείας μη ειδικής διαδρομής αποβολής που διαμεσολαβείται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα.

Αποβολή

Μετά τη Cmax, τα επίπεδα στον ορό μειώθηκαν με μέση αποτελεσματική ημιζωή 12,8 ημερών. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε γενικά κατά τον 3ο μήνα με λιγότερο από 2 φορές συσσώρευση έπειτα από μηνιαία χορήγηση δόσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μετά την υποδόρια χορήγηση, το romosozumab εμφανίζει μη γραμμική φαρμακοκινητική ως αποτέλεσμα της σύνδεσης με σλεροσίνη. Οι πολλαπλές δόσεις που χορηγήθηκαν κυμαίνονταν από 70 έως 210 mg.

Νεφρική δυσλειτουργία

Έπειτα από μια δόση 210 mg romosozumab σε μια κλινική δοκιμή 16 ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, η μέση τιμή Cmax και AUC ήταν 29% και 44% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η μέση έκθεση στο romosozumab ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού κατέδειξε αύξηση της έκθεσης του romosozumab με αυξημένη σοβαρότητα της νεφρικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, με βάση ένα μοντέλο ανταπόκρισης έκθεσης για μεταβολές της BMD και σύγκριση με εκθέσεις που λαμβάνονται σε ανεκτές κλινικές δόσεις, δεν συνίσταται προσαρμογή της δόσης σε αυτές τις ασθενείς. Συνίσταται η παρακολούθηση της υπασβαισταιμίας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του romosozumab, καθώς το ήπαρ δεν αποτελεί σημαντικό όργανο για τον μεταβολισμό ή την απέκκριση του romosozumab.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική του romosozumab δεν επηρεάστηκε από την ηλικία των 20 έως των 89 ετὠν.

Σωματικό βάρος

Η έκθεση στο Romosozumab μειώθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους ωστόσο η μείωση αυτή είχε ελάχιστη επίδραση στην αύξηση BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης με βάση την ανάλυση έκθεσης-απόκρισης και δεν έχει κλινική σημασία. Με βάση τις αναλύσεις ΦΚ του πληθυσμού, η αναμενόμενη AUC μέσης σταθερής κατάστασης για μία ασθενή βάρους 61 κιλών και 114 κιλών είναι 558 µg.ημέρα/ml και 276 µg.ημέρα/ml, αντίστοιχα, έπειτα από μία μηνιαία υποδόρια δόση με 210 mg romosozumab.

Εθνότητα και φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για οποιαδήποτε χαρακτηριστικά της ασθενούς. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο και η φυλή (Ιάπωνες έναντι μη Ιάπωνες) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του romosozumab (<20% αλλαγή στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση).

Απορρόφηση Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση romosozumab (tmax) ήταν 5 ημέρες (εύρος: 2 έως 7 ημέρες). Έπειτα από υποδόρια δόση των 210 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 81%. ### Βιομετασχηματισμός Το Romosozumab είναι ένα…