FLOXATOR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιβακτηριακά κινολονών, φθοριοκινολόνες, Κωδικός ATC: J01MA12.

Η λεβοφλοξασίνη είναι ένας συνθετικός αντιβακτηριακός παράγοντας της τάξης των φθοριοκινολονών (Κωδικός ATC J01MA12) και είναι το S (-) εναντιομερές της ρακεμικής φαρμακευτικής ουσίας οφλοξασίνη.

Μηχανισμός δράσης

Ως αντιβακτηριακός παράγοντας της τάξης των φθοριοκινολονών, η λεβοφλοξασίνη δρα στο σύμπλεγμα DNA-DNA-γυράση και τοποϊσομεράση IV.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής (PK/PD)

Ο βαθμός της βακτηριοκτόνου δράσης της λεβοφλοξασίνης εξαρτάται από το λόγο της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) ή της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) και της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC).

Μηχανισμός αντοχής

Ο κύριος μηχανισμός αντοχής οφείλεται στη μετάλλαξη της Α-γυράσης. In vitro, υπάρχει διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ της λεβοφλοξασίνης και άλλων φθοριοκινολονών. Λόγω του μηχανισμού δράσης, δεν υπάρχει γενικά διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ της λεβοφλοξασίνης και άλλων τάξεων αντιβακτηριακών παραγόντων.

Όρια ευαισθησίας

Τα συνιστώμενα από την EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) όρια ευαισθησίας της MIC για τη λεβοφλοξασίνη, τα οποία διαχωρίζουν τους ευαίσθητους από τους ενδιάμεσα ευαίσθητους οργανισμούς και τους ενδιάμεσα ευαίσθητους από τους ανθεκτικούς οργανισμούς, παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα για τον έλεγχο της MIC (mg/l).

Κλινικά όρια ευαισθησίας κατά EUCAST της MIC για τη λεβοφλοξασίνη (2006-06-20):

Το όριο ευαισθησίας S/I αυξήθηκε από 1,0 σε 2,0 προς αποφυγή διαχωρισμού της μη τροποποιημένης κατανομής MIC. Τα όρια ευαισθησίας σχετίζονται με θεραπεία με υψηλή δόση. Στελέχη με τιμές MIC επάνω από το όριο ευαισθησίας S/I είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν αναφερθεί ακόμη. Οι δοκιμασίες ταυτοποίησης και ευαισθησίας σε αντιμικροβιακά σε οποιοδήποτε τέτοιο απομονωθέν στέλεχος πρέπει να επαναληφθούν και, εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί, το απομονωθέν στέλεχος να σταλεί σε εργαστήριο αναφοράς. Τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με τα είδη έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά στοιχεία και είναι ανεξάρτητα των κατανομών MIC των ειδικών ειδών. Προορίζονται για χρήση μόνο για είδη στα οποία δεν έχει αποδοθεί όριο ευαισθησίας ειδικό για το είδος και όχι με είδη όπου η δοκιμασία ευαισθησίας δε συνιστάται ή για τα οποία υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία ότι τα είδη υπό εξέταση είναι καλός στόχος (Enterococcus, Neisseria, αναερόβιοι Gram αρνητικοί).

Τα συνιστώμενα από το CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, πρώην NCCLS) όρια ευαισθησίας της MIC για τη λεβοφλοξασίνη, τα οποία διαχωρίζουν τους ευαίσθητους από τους ενδιάμεσα ευαίσθητους οργανισμούς και τους ενδιάμεσα ευαίσθητους από τους ανθεκτικούς οργανισμούς, παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα για τον έλεγχο της MIC (μg/ml) ή τη δοκιμασία διάχυσης σε δίσκους (διάμετρος ζώνης [mm] χρησιμοποιώντας δίσκο 5 μg λεβοφλοξασίνης).

Συνιστώμενα όρια ευαισθησίας κατά CLSI της MIC και της διάχυσης σε δίσκους για τη λεβοφλοξασίνη (M100-S17, 2007):

Η απουσία ή η σπάνια εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών αποκλείει τον ορισμό οποιωνδήποτε κατηγοριών αποτελεσμάτων διαφορετικών του ‘ευαίσθητος’. Για στελέχη που δίνουν αποτελέσματα που υποδεικνύουν κατηγορία ‘μη ευαίσθητος’, τα αποτελέσματα των δοκιμασιών ταυτοποίησης του οργανισμού και ευαισθησίας σε αντιμικροβιακά πρέπει να επιβεβαιωθούν από ένα εργαστήριο αναφοράς με τη χρήση πρότυπης μεθόδου αραίωσης κατά CLSI.

Αντιβακτηριακό φάσμα

Η επικράτηση της αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητές τοπικές πληροφορίες αντοχής, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Πρέπει να αναζητηθεί η συμβουλή ειδικού, όπως απαιτείται, όταν η τοπική επικράτηση αντοχής είναι τέτοια που η χρησιμότητα του παράγοντα να είναι αμφισβητήσιμη, τουλάχιστον σε ορισμένους τύπους λοιμώξεων.

Συνήθως Ευαίσθητοι Μικροοργανισμοί

• Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια
  • Staphylococcus aureus* ευαίσθητος σε μεθικιλλίνη
  • Staphylococcus saprophyticus
  • Streptococci, ομάδες C και G
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus pneumoniae*
  • Streptococcus pyogenes*
• Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια
  • Burkholderia capacia$
  • Eikenella corrodens
  • Haemophilus influenzae*
  • Haemophilus para-influenzae*
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae*
  • Moraxella catarrhalis*
  • Pasteurella multocida
  • Proteus vulgaris
  • Providencia rettgeri
• Αναερόβια βακτήρια
  • Peptostreptococcus
• Άλλα
  • Chlamydophila pneumoniae*
  • Chlamydophila psittaci
  • Chlamydia trachomatis
  • Legionella pneumophila*
  • Mycoplasma pneumoniae*
  • Mycoplasma hominis
  • Ureaplasma urealyticum

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελέσει πρόβλημα

• Αερόβια Gram-θετικά βακτήρια

  • Enterococcus faecalis*
  • Staphylococcus aureus* ανθεκτικός σε μεθικιλλίνη
  • Αρνητικός στην κοαγκουλάση Staphylococcus spp.

• Αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια

  • Acinetobacter baumannii*
  • Citrobacter freundii*
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter agglomerans
  • Enterobacter cloacae*
  • Escherichia coli*
  • Morganella morganii*
  • Proteus mirabilis*
  • Providencia stuartii
  • Pseudomonas aeruginosa*
  • Serratia marcescens*

• Αναερόβια βακτήρια

  • Bacteroides fragilis
  • Bacteroides ovatus$
  • Bacteroides thetaiotamicron$
  • Bacteroides vulgatus$
  • Clostridium difficile$

• Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί για ευαίσθητα απομονωθέντα στελέχη στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις.

$ φυσική ενδιάμεση ευαισθησία

Λοιπές πληροφορίες

Στις νοσοκομειακές λοιμώξεις λόγω P. aeruginosa μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία συνδυασμού.

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη λεβοφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Η λεβοφλοξασίνη ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική σε κλίμακα 50 έως 600 mg. Η τροφή έχει μικρή επίδραση στην απορρόφηση της λεβοφλοξασίνης.

Κατανομή

Περίπου το 30 - 40% της λεβοφλοξασίνης δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Πολλαπλές δόσεις 500 mg λεβοφλοξασίνης άπαξ ημερησίως παρουσίασαν αμελητέα συσσώρευση. Με δόσεις λεβοφλοξασίνης 500 mg δις ημερησίως υπάρχει μία μέτρια αλλά προβλέψιμη συσσώρευση. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε 3 ημέρες.

Διείσδυση στους ιστούς και στα υγρά του σώματος:

• Διείσδυση στο βρογχικό βλεννογόνο, στο υγρό του εσωτερικού τοιχώματος του επιθηλίου (epithelial lining fluid, ELF) Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο βρογχικό βλεννογόνο και στο υγρό του εσωτερικού τοιχώματος του επιθηλίου μετά από του στόματος χορήγηση 500 mg ήταν 8,3 µg/g και 10,8 µg/ml, αντίστοιχα. Αυτές επιτυγχάνονται περίπου μία ώρα μετά τη χορήγηση.
• Διείσδυση στον Πνευμονικό Ιστό Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στον πνευμονικό ιστό μετά από του στόματος χορήγηση 500 mg ήταν περίπου 11,3 µg/g και επιτυγχάνονταν μεταξύ 4 και 6 ωρών από τη χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες υπερέβαιναν σταθερά αυτές στο πλάσμα.
• Διείσδυση στο Υγρό των Φυσαλίδων Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο υγρό των φυσαλίδων, της τάξης μεταξύ 4,0 και 6,7 µg/ml περίπου, επιτυγχάνονταν 2 - 4 ώρες μετά τη χορήγηση, μετά από αγωγή επί 3 ημέρες με 500 mg άπαξ ή δις ημερησίως αντίστοιχα.
• Διείσδυση στο Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό Η λεβοφλοξασίνη έχει πτωχή διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.
• Διείσδυση στον προστατικό ιστό Μετά τη χορήγηση από του στόματος 500 mg λεβοφλοξασίνης άπαξ ημερησίως επί τρεις ημέρες, οι μέσες συγκεντρώσεις στον προστατικό ιστό ήταν 8,7 µg/g, 8,2 µg/g και 2,0 µg/g αντίστοιχα μετά από 2 ώρες, 6 ώρες και 24 ώρες· ο μέσος λόγος συγκέντρωσης στον προστάτη/πλάσμα ήταν 1,84.
• Συγκέντρωση στα ούρα Οι μέσες συγκεντρώσεις στα ούρα 8 -12 ώρες μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δόσης των 150 mg, 300 mg ή 500 mg λεβοφλοξασίνης ήταν 44 mg/l, 91 mg/l και 200 mg/l, αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Η λεβοφλοξασίνη μεταβολίζεται σε πολύ μικρό βαθμό με τους μεταβολίτες να είναι η desmethyl-levofloxacin και η levofloxacin N-oxide. Αυτοί οι μεταβολίτες αντιστοιχούν σε < 5% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα. Η λεβοφλοξασίνη είναι στερεοχημικά σταθερή και δεν υφίσταται χειρόμορφη αναστροφή.

Απομάκρυνση

Έπειτα από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση, η λεβοφλοξασίνη απομακρύνεται σχετικά αργά από το πλάσμα (t½: 6 - 8 ώρες). Η απέκκριση είναι κυρίως μέσω της νεφρικής οδού (> 85% της χορηγηθείσας δόσης). Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης έπειτα από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, γεγονός που υποδεικνύει ότι η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός χορήγησης μπορούν να εναλλαχθούν.

Γραμμικότητα

Η λεβοφλοξασίνη ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική σε ένα εύρος από 50 έως 600 mg.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Με μειούμενη νεφρική λειτουργία, η νεφρική απομάκρυνση και κάθαρση μειώνονται και οι χρόνοι ημίσειας ζωής απομάκρυνσης αυξάνονται όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα:

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην κινητική της λεβοφλοξασίνης μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ατόμων, εκτός από αυτές που σχετίζονται με διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης.

Διαφορές γένους

Χωριστές αναλύσεις για άτομα και των δύο φύλων έδειξαν μικρές έως οριακές διαφορές ως προς το γένος στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λεβοφλοξασίνης. Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι αυτές οι διαφορές ως προς το γένος είναι κλινικής σημασίας.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακά κινολονών, φθοριοκινολόνες, Κωδικός ATC: J01MA12. Η λεβοφλοξασίνη είναι ένας συνθετικός αντιβακτηριακός παράγοντας της τάξης των φθοριοκινολονών (Κωδικός ATC J01MA12) και είναι το S (-) εναντιομερές της…

Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη λεβοφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Η λεβοφλοξασίνη ακολουθεί γραμμική…