HEMLIBRA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX06

Μηχανισμός δράσης

Το Emicizumab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό τροποποιημένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) με διπλή ειδικότητα. Το emicizumab συμβάλει στη γεφύρωση μεταξύ του ενεργοποιημένου παράγοντα IX και του παράγοντα Χ που απαιτείται για την επίτευξη αποτελεσματικής αιμόστασης, αποκαθιστώντας την ανεπάρκεια του FVIIIa. Το emicizumab δεν έχει δομική σχέση ή ομολογία αλληλουχίας με τον FVIII και, ως εκ τούτου, δεν επάγει ούτε ενισχύει την ανάπτυξη άμεσων αναστολέων στον FVIII.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία προφύλαξης με το Εμισιζουμάμπη μειώνει τον aPTT και αυξάνει την αναφερθείσα δραστικότητα του FVIII (μέσω χρωμογονικής δοκιμασίας με ανθρώπινους παράγοντες πήξης). Αυτοί οι δύο φαρμακοδυναμικοί δείκτες δεν αντικατοπτρίζουν την πραγματική επίδραση του emicizumab στην αιμόσταση in νίνο (υπερβολική μείωση του aPTT και η αναφερόμενη δραστικότητα του FVIII μπορεί να υπερεκτιμηθεί), ωστόσο παρέχουν μια σχετική ένδειξη της προπηκτικής δράσης του emicizumab.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Εμισιζουμάμπη για προφύλαξη ρουτίνας σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α αξιολογήθηκε σε πέντε κλινικές μελέτες (τρεις μελέτες για ενήλικες και έφηβους σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 και HAVEN 4], μία παιδιατρική μελέτη σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α με αναστολείς FVIII [HAVEN 2] και μία μελέτη όλων των ηλικιακών ομάδων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII [HAVEN 6]).

Κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς FVIII

• Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) με αιμoρροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII (Μελέτη BH30071 - HAVEN 3) Η μελέτη HAVEN 3 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή, κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 152 ενήλικες και έφηβους άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) με σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII που προηγουμένως έλαβαν είτε επεισοδιακή («κατ’ απαίτηση») είτε προφυλακτική θεραπεία με FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν υποδόριο Εμισιζουμάμπη, 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες, ακολουθούμενες είτε από 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα (Σκέλος Α και D) είτε από 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες (Σκέλος Β) στη συνέχεια ή χωρίς προφύλαξη (Σκέλος C). Οι ασθενείς στο Σκέλος C θα μπορούσαν να μεταβούν στο Εμισιζουμάμπη (3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες) μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 24 εβδομάδων χωρίς προφύλαξη. Για τα Σκέλη Α και Β η αύξηση της τιτλοποίησης της δόσης μέχρι 3 mg/kg εβδομαδιαίως επετράπη μετά από 24 εβδομάδες για ασθενείς που εμφάνισαν δύο ή περισσότερες σημαντικές αιμορραγίες (πχ. αυθόρμητες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες που εμφανίστηκαν σε σταθερή κατάσταση). Οι ασθενείς του Σκέλους D μπορούσαν να αυξήσουν τη δόση μετά τη δεύτερη σημαντική αιμορραγία.

  Ογδόντα-εννέα ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε κατ’ απαίτηση θεραπεία με FVIII τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 για να λάβουν Εμισιζουμάμπη είτε μία φορά την εβδομάδα (Σκέλος A; N = 36), κάθε δύο εβδομάδες (Σκέλος B; N = 35) ή χωρίς προφύλαξη (Σκέλος C; N = 18), με στρωματοποίηση με προγενέστερο ρυθμό αιμορραγίας 24 εβδομάδων (< 9 ή ≥ 9). Εξήντα-τρεις ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με προφύλαξη FVIII συμμετείχαν στο Σκέλος D για να λάβουν Εμισιζουμάμπη (1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα).

  Η προφύλαξη Εμισιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική (p < 0,0001) μείωση (68%) του βαθμού αιμορραγίας για τις θεραπευμένες αιμορραγίες σε σύγκριση με προηγούμενη προφύλαξη με FVIII που συλλέχθηκε στη NIS πριν από την ένταξη.

• Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α με αναστολείς του FVIII (Μελέτη BH29884 - HAVEN 1) Η μελέτη HAVEN 1 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης κλινική μελέτη σε 109 εφήβους και ενήλικες άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α και αναστολείς του FVIII, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης ή θεραπεία κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων με παράγοντες παράκαμψης (aPCC και rFVIIa). Στη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη σε εβδομαδιαία βάση (Σκέλος A, C, και D) - 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, με επακόλουθη χορήγηση 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα - ή καμία θεραπεία προφύλαξης (Σκέλος B). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Σκέλος B μπορούσαν να μεταβούν στην προφύλαξη Εμισιζουμάμπη μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 24 εβδομάδων χωρίς προφύλαξη. Αύξηση της δόσης σε 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα επιτράπηκε μετά από διάστημα 24 εβδομάδων με θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη για ασθενείς που εμφάνισαν δύο ή περισσότερες σημαντικές αιμορραγίες.

  Πενήντα τρεις ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε («κατ’ απαίτηση») θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη (Σκέλος A) ή καμία προφύλαξη (Σκέλος Β). Σαράντα εννέα ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία προφύλαξης με παράγοντες παράκαμψης εντάχθηκαν στο Σκέλος C ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη. Επτά ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει («κατ’ απαίτηση») θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης, οι οποίοι είχαν συμμετάσχει στην NIS πριν από την ένταξή τους, εντάχθηκαν στο σκέλος D ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη.

  Η θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη επέδειξε στατιστικά σημαντική (p = 0,0003) και κλινικά ουσιώδη μείωση (79%) στο ποσοστό εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων για τις υπό θεραπεία αιμορραγίες έναντι προηγούμενης θεραπείας προφύλαξης με παράγοντες παράκαμψης.

• Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς του FVIII (Μελέτη BO39182 - HAVEN 4) Το Εμισιζουμάμπη ερευνήθηκε σε μία, πολυκεντρική, κλινική μελέτη φάσης III ενός σκέλους, σε 41 ενήλικες και έφηβους άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) οι οποίοι έχουν αιμορροφιλία Α με αναστολείς του παράγοντα FVIII ή σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του παράγοντα FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν προφύλαξη Εμισιζουμάμπη - 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες ακολουθούμενες από 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες στη συνέχεια.

• Ασθενείς (όλων των ηλικιών) με ήπια ή μέτρια αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του FVIII (Μελέτη BO41423 - HAVEN 6) Η μελέτη HAVEN 6 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ μονού σκέλους σε 71 ασθενείς (όλων των ηλικιών), που έλαβαν emicizumab, με ήπια (n = 20 [28,2%]) ή μέτρια (n = 51 [71,8%]) αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν υποδόρια Εμισιζουμάμπη 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες ακολουθούμενη από, σύμφωνα με την προτίμηση του ασθενούς, ένα από τα ακόλουθα σχήματα συντήρησης, από την εβδομάδα 5: 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες (n = 39 [54,9%]) ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες (n = 8 [11,3%]).

Μετρήσεις αποτελεσμάτων σχετικών με την υγεία

Οι κλινικές μελέτες HAVEN αξιολόγησαν την HRQoL και την κατάσταση της υγείας χρησιμοποιώντας μέτρα αξιολόγησης της κλινικής έκβασης.

• HAVEN 1 αποτελέσματα σχετικά με την υγεία Στο σκέλος της χορηγούμενης εβδομαδιαίως θεραπείας προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη επέδειξε μια στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιώδη βελτίωση έναντι του σκέλους χωρίς χορήγηση θεραπείας προφύλαξης στα προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία του ερωτηματολογίου Haem-A-QoL και της βαθμολογίας στην κλίμακα φυσικής υγείας κατά την αξιολόγηση την εβδομάδα 25.
• HAVEN 6 αποτελέσματα σχετικά με την υγεία Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής κατά την προφύλαξη με Εμισιζουμάμπη παρέμεινε γενικά σταθερή, με μία βελτίωση στον τομέα της επιβαρυνσης από τη θεραπεία, όπως αποτυπώθηκε μέσω του CATCH, να παρατηρείται σταθερά σε όλες τις ομάδες ερωτώμενων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας < 12 ετών ή 12 έως 17 ετών με βάρος < 40 kg) με αιμορροφιλία Α με αναστολείς του FVIII (Μελέτη BH29992- HAVEN 2) Η εβδομαδιαία θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη μονού σκέλους. Η μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική (ΦΚ), την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα συμπεριλαμβανομένης της αποτελεσματικότητας της εβδομαδιαίας προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη σε σύγκριση με προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης και θεραπεία κατά την εμφάνιση αιμορραγιών με παράγοντες παράκαμψης σε ασθενείς που είχαν συμμετάσχει στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή (σύγκριση εντός του ιδίου ασθενούς).
• HAVEN 2 (ενδιάμεση ανάλυση) Η χορηγούμενη εβδομαδιαίως θεραπεία προφύλαξης με Εμισιζουμάμπη επέδειξε κλινικά ουσιώδη μείωση (98%) στο ποσοστό εμφάνισης των θεραπευμένων αιμορραγικών επεισοδίων σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς έναντι του αντίστοιχου ποσοστού εμφάνισης αιμορραγιών που καταγράφηκε στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή.
• Παιδιατρικά αποτελέσματα σε σχέση με την υγεία Στη HAVEN 2, η HRQoL για ασθενείς ηλικίας ≥ 8 έως < 12 ετών αξιολογήθηκε την εβδομάδα 25 βάσει του ερωτηματολογίου Haemo-QoL-SF για παιδιά. Η HRQoL για ασθενείς ηλικίας < 12 ετών αξιολογήθηκε επίσης την 25η εβδομάδα με βάση το ερωτηματολόγιο Προσαρμοσμένη InhibQoL με ερωτήσεις για την επιβάρυνση του Φροντιστή που συμπληρώθηκε από φροντιστές.

Ανοσογονικότητα

Συνολικά 739 ασθενείς υποβλήθηκαν σε δοκιμασία για την εμφάνιση αντισωμάτων έναντι του emicizumab στις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες. Τριάντα έξι ασθενείς (4,9%) ήταν θετικοί για αντισώματα έναντι του emicizumab. Σε 19 ασθενείς (2,6%), τα αντισώματα έναντι του emicizumab ήταν εξουδετερωτικά in vitro. Από αυτούς τους 19 ασθενείς, τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή την αποτελεσματικότητα του Εμισιζουμάμπη σε 15 ασθενείς, ενώ μειωμένες συγκεντρώσεις του emicizumab στο πλάσμα παρατηρήθηκαν σε τέσσερις ασθενείς (0,5%). Ένας ασθενής (0,1%) με εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab και μειωμένες συγκεντρώσεις emicizumab στο πλάσμα εμφάνισε απώλεια αποτελεσματικότητας μετά από πέντε εβδομάδες θεραπείας και διέκοψε το Εμισιζουμάμπη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του Εμισιζουμάμπη ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών με αντισώματα έναντι του emicizumab (συμπεριλαμβανομένων των εξουδετερωτικών αντισωμάτων) και εκείνων χωρίς.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η χρήση του Εμισιζουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με αιμορροφιλία Α υποστηρίζεται από τις μελέτες HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 και HAVEN 6. Με βάση περιορισμένα δεδομένα, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν διαφορά στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Η φαρμακοκινητική του emicizumab προσδιορίστηκε μέσω μη-διαμερισματικής ανάλυσης σε υγιή άτομα και με τη χρήση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε βάση δεδομένων αποτελούμενη από 389 ασθενείς με αιμορροφιλία Α.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απορρόφηση ήταν 1,6 ημέρες. Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις του emicizumab στο πλάσμα πέτυχαν 52.6±13.6 µg/mL κατά την Εβδομάδα 5.

Οι προβλεπόμενες μέσες τιμές (± SD) Ctrough και Cmax και οι αναλογίες Cmax / Ctrough σε σταθερή κατάσταση για τις συνιστώμενες δόσεις συντήρησης 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα, 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 15.

Παρόμοια προφίλ ΦΚ παρατηρήθηκαν μετά από εβδομαδιαία δοσολογία (3 mg/kg/εβδομάδα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg/kg/εβδομάδα) σε ενήλικες/εφήβους (≥ 12 ετών) και παιδιά (<12 ετών). Σε υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση 1 mg/kg ήταν μεταξύ 80,4% και 93,1%, ανάλογα με τη θέση της έγχυσης. Παρόμοια φαρμακοκινητικά προφίλ παρατηρήθηκαν μετά από υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα, στον άνω βραχίονα και στον μηρό. Το emicizumab μπορεί να χορηγείται εναλλάξ σε αυτές τις ανατομικές θέσεις (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 0,25 mg / kg emicizumab σε υγιή άτομα, ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 106 ml/kg (δηλ. 7,4 L για ενήλικα με σωματικό βάρος 70 kg). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F), υπολογιζόμενος από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις emicizumab ήταν 10,4 L.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός του emicizumab δεν έχει μελετηθεί. Τα αντισώματα IgG καταβολίζονται κυρίως μέσω λυσοσωμικής πρωτεόλυσης και στη συνέχεια αποβάλλονται ή επαναχρησιμοποιούνται από τον οργανισμό.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,25 mg/kg σε υγιή άτομα, η συνολική κάθαρση του emicizumab ήταν 3,26 mL/kg/ημέρα (δηλ. 0,228 L/ημέρα για ενήλικα με σωματικό βάρος 70 kg) και η μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν 26,7 ημέρες. Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση σε υγιή άτομα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 4 έως 5 εβδομάδες. Μετά από πολλαπλές υποδόριες ενέσεις σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, η φαινομενική κάθαρση ήταν 0.272 L/ημέρα και η φαινομενική ημίσεια ζωή αποβολής ήταν 26,8 ημέρες.

Γραμμικότητα δόσης

Το emicizumab επέδειξε δοσοαναλογική φαρμακοκινητική σε ασθενείς με αιμορροφιλία A μετά την πρώτη δόση Εμισιζουμάμπη σε εύρος δόσεων από 0,3 έως 6 mg/kg. Η έκθεση (Cavg, ss) πολλαπλών δόσεων είναι συγκρίσιμη μεταξύ 1,5 mg / kg κάθε εβδομάδα, 3 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες και 6 mg / kg κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιατρικός Η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab στους παιδιατρικούς ασθενείς.
• Ηλικιωμένοι Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μειώθηκε με τη μεγαλύτερη ηλικία, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του emicizumab μεταξύ ατόμων ηλικίας <65 ετών και ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών.
• Φυλή Η φυλή δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
• Φύλο Τα δεδομένα σε γυναίκες ασθενείς είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα.
• Νεφρική δυσλειτουργία Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60-89 mL/min) δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική του emicizumab. Περιορισμένα δεδομένα για μέτρια (CLcr 30-59 mL/min) και καθόλου δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το emicizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού έναντι της απέκκρισης μέσω των νεφρών και δεν αναμένεται να απαιτηθεί μεταβολή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Εμισιζουμάμπη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το emicizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού έναντι του ηπατικού μεταβολισμού και δεν αναμένεται να απαιτηθεί μεταβολή της δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η μοντελοποίηση δείχνει ότι η λιγότερο συχνή δοσολογία σε ασθενείς με υποαλβουμιναιμία και χαμηλό σωματικό βάρος για την ηλικία τους οδηγεί σε χαμηλότερες εκθέσεις στην emicizumab. Οι προσομοιώσεις δείχνουν ότι αυτοί οι ασθενείς θα εξακολουθούσαν να επωφελούνται από κλινικά σημαντικό έλεγχο αιμορραγίας. Κανένας ασθενής με τέτοια χαρακτηριστικά δεν συμμετείχε σε κλινικές μελέτες.