IMFINZI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, PD-1/PDL-1 (Πρωτεΐνη 1 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου/συνδέτης θανάτου 1) αναστολείς, κωδικός ATC: L01FF03.

Μηχανισμός δράσης

Η έκφραση της πρωτεΐνης συνδέτη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-L1) είναι μία προσαρμοζόμενη ανοσολογική ανταπόκριση που βοηθά τους όγκους να αποφεύγουν την ανίχνευση και την εξάλειψη από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ο PD-L1 μπορεί να επαχθεί από φλεγμονώδη σήματα (π.χ. IFN-γ) και μπορεί να εκφραστεί τόσο σε καρκινικά κύτταρα όσο και σε σχετιζόμενα με τον όγκο ανοσοκύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Ο PD-L1 αποκλείει τη λειτουργία και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων μέσω αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς PD-1 και CD80 (B7.1). Με τη σύνδεση στους υποδοχείς του, ο PD-L1 επηρεάζει αρνητικά την κυτταροτοξική δραστικότητα των Τ-κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών. Η δουρβαλουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 κάπα (IgG1κ) που αποκλείει εκλεκτικά την αλληλεπίδραση του PD-L1 με τους PD-1 και CD80 (B7.1). Η δουρβαλουμάμπη δεν επάγει εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρομεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC). Ο εκλεκτικός αποκλεισμός των αλληλεπιδράσεων PD-L1/PD-1 και PD-L1/CD80 ενισχύει τις αντικαρκινικές ανοσολογικές ανταποκρίσεις και αυξάνει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Ο συνδυασμός της τρεμελιμουμάμπης, ενός αναστολέα του CTLA-4 και της δουρβαλουμάμπης, ενός αναστολέα του PD-L1, δρα για να ενισχύει την αντικαρκινική ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τη λειτουργία της ανοσολογικής απόκρισης σε πολλαπλά στάδια που έχει ως αποτέλεσμα βελτιωμένες αντικαρκινικές αποκρίσεις. Σε μοντέλα συγγενούς όγκου ποντικού, ο διπλός αποκλεισμός των PD-L1 και CTLA-4 οδήγησε σε ενισχυμένη αντικαρκινική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Οι δόσεις δουρβαλουμάμπης 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 1.120 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες ΜΜΚΠ, ΕΣ-ΜΚΠ και καρκίνου ενδομητρίου. Με βάση τη μοντελοποίηση και την προσομοίωση της έκθεσης, της σχέσης ασφάλειας-έκθεσης και των συγκρίσεων των δεδομένων έκθεσης-αποτελεσματικότητας, δεν υπάρχουν αναμενόμενες κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μεταξύ των δόσεων δουρβαλουμάμπης 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 1.120 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες.

Εξαιρέσιμος ΜΜΚΠ - Μελέτη AEGEAN Η AEGEAN ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του Ζουκλοπενθιξόλη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ως νεοεπικουρική αγωγή, συνεχιζόμενη ακολούθως ως μονοθεραπεία με Ζουκλοπενθιξόλη μετά τη χειρουργική επέμβαση, σε ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ. Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής οι οποίοι περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και που αντικατοπτρίζουν έναν πληθυσμό ασθενών με Στάδιο ΙΙΑ έως επιλεγμένο στάδιο ΙΙΙΒ σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης AJCC/UICC, 8η έκδοση:

• κάθε ασθενής με μέγεθος όγκου ≥ 4 cm.
• κάθε ασθενής με νόσο N1 ή N2 (ανεξάρτητα από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου), συμπεριλαμβανομένης της N2 νόσου πολλαπλών σταθμών.
• ασθενείς με πολλαπλούς οζώδεις όγκους στον ίδιο λοβό ή όγκους που περιλαμβάνουν τον κύριο βρόγχο ή όγκους που εισβάλλουν στον σπλαχνικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα (συμπεριλαμβανομένων των όγκων του τοιχωματικού υπεζωκότα και της κορυφής του πνεύμονα), το φρενικό νεύρο ή το ινώδες πέταλο περικαρδίου ή όγκους που σχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα που εκτείνεται έως την περιοχή πνευμονικής πύλης ή αφορά μέρος ή ολόκληρο τον πνεύμονα.

Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με τεκμηριωμένο πλακώδες ή μη πλακώδες ΜΜΚΠ και χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ανοσο-επαγόμενη θεραπεία, κατάσταση λειτουργικότητας κατά WHO/ECOG 0 ή 1 και τουλάχιστον μία βλάβη στόχο κατά RECIST 1.1. Πριν από την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη κατάσταση έκφρασης του PD-L1 στον όγκο χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία VENTANA PD-L1 (SP263). Η μελέτη απέκλειε ασθενείς με ενεργή ή προηγούμενη τεκμηριωμένη αυτοάνοση νόσο ή με χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων εντός 14 ημερών από την πρώτη δόση της δουρβαλουμάμπης. Ο πληθυσμός της μελέτης για ανάλυση αποτελεσματικότητας (τροποποιημένος ως προς την πρόθεση θεραπείας [mITT]) απέκλεισε ασθενείς με γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK. Μετά από τροποποίηση του πρωτοκόλλου, επιβλήθηκε ο τοπικός έλεγχος ALK (εκτός εάν υπήρχε πλακώδης ιστολογία) και ο κεντρικός έλεγχος EGFR. Υπήρχαν 51 ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR και 11 ασθενείς με αναδιατάξεις ALK που τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία εντός της μελέτης. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας mITT και δεν μπορούν να εξαχθούν αξιόπιστα συμπεράσματα σχετικά με ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση το στάδιο της νόσου (Στάδιο II έναντι Σταδίου III) και με βάση την κατάσταση έκφρασης του PD-L1 (TC < 1% έναντι TC ≥ 1%). Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (PORT) επετράπη για ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες. Η PORT θα έπρεπε να ξεκινήσει εντός 8 εβδομάδων από τη χειρουργική επέμβαση και η επικουρική αγωγή με δουρβαλουμάμπη/εικονικό φάρμακο θα έπρεπε στη συνέχεια να είχε ξεκινήσει εντός 3 εβδομάδων από την ολοκλήρωση της PORT. Στη μελέτη AEGEAN τυχαιοποιήθηκαν 802 ασθενείς σε αναλογία 1:1 για να λάβουν περιεγχειρητικά Ζουκλοπενθιξόλη (Σκέλος 1) ή εικονικό φάρμακο (Σκέλος 2) σε συνδυασμό με νεοεπικουρική χημειοθεραπεία. Η μετάβαση από το ένα σκέλος της μελέτης στο άλλο δεν επιτρεπόταν.

• Σκέλος 1: Ζουκλοπενθιξόλη 1.500 mg + χημειοθεραπεία κάθε 3 εβδομάδες για έως 4 κύκλους πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ακολουθούμενη από Ζουκλοπενθιξόλη 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες για έως 12 κύκλους μετά από τη χειρουργική επέμβαση.
• Σκέλος 2: Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία κάθε 3 εβδομάδες για έως 4 κύκλους πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ακολουθούμενη από Εικονικό φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες για έως 12 κύκλους μετά από τη χειρουργική επέμβαση. Στα 2 σκέλη θεραπείας. οι ασθενείς έλαβαν ένα από τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας με βάση την ιστολογία:
• Πλακώδης ΜΜΚΠ
  • Καρβοπλατίνη + πακλιταξέλη: καρβοπλατίνη AUC 6 και πακλιταξέλη 200 mg/m2 μέσω ενδοφλέβιας (IV) έγχυσης την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3-εβδομάδων, για 4 κύκλους.
• Πλακώδης ΜΜΚΠ
  • Σισπλατίνη + γεμσιταβίνη: σισπλατίνη 75 mg/m2 μέσω IV έγχυσης την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3-εβδομάδων, για 4 κύκλους, και γεμσιταβίνη 1.250 mg/m2 μέσω IV έγχυσης την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 κάθε κύκλου 3-εβδομάδων, για 4 κύκλους.
• Μη πλακώδης ΜΜΚΠ
  • πεμετρεξέδη + σισπλατίνη: πεμετρεξέδη 500 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 μέσω IV έγχυσης την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3-εβδομάδων, για 4 κύκλους
• Μη πλακώδης ΜΜΚΠ
  • πεμετρεξέδη + καρβοπλατίνη: πεμετρεξέδη 500 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 μέσω IV έγχυσης την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3-εβδομάδων, για 4 κύκλους. Σε περίπτωση δυσμενούς ανοχής, οι ασθενείς θα μπορούσαν να μεταβούν από θεραπεία με σισπλατίνη σε καρβοπλατίνη σε οποιοδήποτε σημείο και σε ασθενείς με συννοσηρότητες ή που δεν μπορούν να ανεχθούν τη σισπλατίνη κατά την κρίση των Ερευνητών, η καρβοπλατίνη AUC 5 θα μπορούσε να χορηγηθεί από τον κύκλο 1. Πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση του όγκου κατά RECIST 1.1 κατά την έναρξη, και μετά την ολοκλήρωση της νεοεπικουρικής περιόδου (πριν από τη χειρουργική επέμβαση). Η πρώτη μετεγχειρητική αξονική/μαγνητική τομογραφία θώρακα και κοιλίας (συμπεριλαμβανομένων ολόκληρου του ήπατος και των δύο επινεφριδίων) λήφθηκε 5 εβδομάδες ± 2 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση και πριν, αλλά όσο το δυνατόν πιο κοντά στην έναρξη της επικουρικής θεραπείας. Στη συνέχεια, οι εκτιμήσεις του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 12 εβδομάδες (σε σχέση με την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης) έως την εβδομάδα 48, κάθε 24 εβδομάδες (σε σχέση με την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης) έως την εβδομάδα 192 (περίπου 4 χρόνια) και στη συνέχεια κάθε 48 εβδομάδες (σε σχέση με την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης) από εκεί και μετά μέχρι τον ορισμό ακτινολογικού PD κατά RECIST 1.1, την ανάκληση της συναίνεσης ή τον θάνατο. Αξιολογήσεις επιβίωσης πραγματοποιήθηκαν τον μήνα 2, 3 και 4 μετά τη διακοπή της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 2 μήνες έως τον μήνα 12 και εν συνεχεία κάθε 3 μήνες. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) μέσω τυφλοποιημένης κεντρικής παθολογοανατομικής αξιολόγησης, και η επιβίωση ελεύθερη συμβάντος (EFS) από την ανεξάρτητη κεντρική επιτροπή αξιολόγησης (BICR). Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Η ανάλυση αποτελεσματικότητας διεξήχθη με βάση 740 ασθενείς στον πληθυσμό mITT: 366 ασθενείς στο Σκέλος 1 και 374 ασθενείς στο Σκέλος 2. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού κατά την έναρξη ήταν ως εξής: άνδρες (71,6%), γυναίκες (28,4%), ηλικίας ≥ 65 ετών (51,6%), διάμεση ηλικία 65 έτη (εύρος: 30 έως 88), WHO/ECOG PS 0 (68,4%), WHO/ECOG PS 1 (31,6), Λευκοί (53,6%), Ασιάτες (41,5%), Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (0,9%), Ινδιάνοι Αμερικής ή Ιθαγενείς της Αλάσκας (1,4%), Άλλες Φυλές (2,6%), Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι (16,1%), Μη Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι (83,9%), ενεργοί ή πρώην καπνιστές (85,5%), ασθενείς που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές (14,5%), πλακώδης ιστολογία (48,6%) και μη πλακώδης ιστολογία (50,7%), Σταδίου II (28,4%), Σταδίου III (71,6%), κατάσταση έκφρασης PD-L1 TC ≥ 1% (66,6%), κατάσταση έκφρασης PD-L1 TC < 1% (33,4%). Στον πληθυσμό mITT, υπήρχαν 295 (80,6%) ασθενείς στο Σκέλος 1 που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση με πρόθεση την ίαση σε σύγκριση με 302 (80,7%) ασθενείς στο Σκέλος 2. Ο αριθμός των ασθενών που υποβλήθηκαν σε PORT ήταν 26 (7,1%) στο Σκέλος 1 και 24 (6,4%) στο Σκέλος 2. Στην αρχική (προκαθορισμένη) ανάλυση EFS (Ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (DCO): 10 Νοεμβρίου 2022), με ωριμότητα 31,9% και διάμεση παρακολούθηση EFS σε λογοκριμένους ασθενείς 11,7 μηνών, η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου [HR=0,68 (95% CI: 0,53, 0,88), p=0,003902]. Στην επικαιροποιημένη (προκαθορισμένη) ανάλυση EFS (DCO: 10 Μαΐου 2024), η διάμεση παρακολούθηση EFS σε λογοκριμένους ασθενείς ήταν 25,9 μήνες. Σε αυτήν την ανάλυση, η συνολική επιβίωση (OS) δεν ελέγχθηκε επίσημα για στατιστική σημασία· το HR για την OS ήταν 0,89 (95% CI: 0,70, 1,14) για το σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 5. Δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη AEGEAN (mITT)

Τα αποτελέσματα βασίζονται στην επικαιροποιημένη (προκαθορισμένη) ανάλυση EFS (DCO: 10 Μαΐου 2024) και την τελική ανάλυση της pCR (DCO: 10 Νοεμβρίου 2022). Με βάση μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση pCR (DCO: 14 Ιανουαρίου 2022) σε n=402, το ποσοστό pCR ήταν στατιστικά σημαντικό (p=0,000036) σε σύγκριση με επίπεδο σημαντικότητας 0,0082%. Η αμφίπλευρη p-τιμή για την pCR υπολογίστηκε με βάση μία στρωματοποιημένη δοκιμασία CMH. Η αμφίπλευρη p-τιμή για την EFS υπολογίστηκε με βάση μία δοκιμασία στρωματοποιημένης λογαριθμικής κατάταξης. Οι παράγοντες στρωματοποίησης περιλάμβαναν την PD-L1 και το στάδιο της νόσου κατά την έναρξη. Το όριο για τη δήλωση στατιστικής σημαντικότητας για καθένα από τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας προσδιορίστηκε με βάση μια συνάρτηση δαπάνης παραμέτρου α Lan-DeMets με όριο τύπου O’Brien Fleming (EFS=0,9899%, pCR=0,0082%, αμφίπλευρη).

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan Meier της επικαιροποιημένης ανάλυσης EFS (DCO: 10 Μαΐου 2024)

Διάμεση EFS σε μήνες (95% CI) Ζουκλοπενθιξόλη + SoC: NR (42,3, NR) Εικονικό φάρμακο + SoC: 30 (20,6, NR) HR (95% CI): 0,69 (0,55, 0,88) Ζουκλοπενθιξόλη + SoC Εικονικό φάρμακο + SoC Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Ζουκλοπενθιξόλη + SoC: 366, 337, 276, 240, 219, 201, 194, 179, 172, 128, 121, 76, 67, 48, 36, 29 Εικονικό φάρμακο + SoC: 374, 321, 237, 191, 156, 131, 117, 105, 99, 70, 60, 39, 30, 19, 15, 12

Η φαρμακοκινητική (PK) της δουρβαλουμάμπης εκτιμήθηκε για το Ζουκλοπενθιξόλη ως μονός παράγοντας, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από Ζουκλοπενθιξόλη σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη. Η φαρμακοκινητική (PK) της δουρβαλουμάμπης μελετήθηκε σε 2.903 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με δόσεις που κυμαίνονταν από 0,1 έως 20 mg/kg χορηγούμενες ενδοφλέβια μία φορά κάθε δύο, τρεις ή τέσσερις εβδομάδες. Η φαρμακοκινητική έκθεση αυξήθηκε περισσότερο από δόσο-αναλογικά (μη-γραμμική ΡΚ) σε δόσεις < 3 mg/kg και αναλογικά με τη δόση (γραμμική ΡΚ) σε δόσεις ≥ 3 mg/kg. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε σε περίπου 16 εβδομάδες. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 1.878 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με δουρβαλουμάμπη σε εύρος δόσεων ≥ 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν 5,64 l. Η κάθαρση (CL) της δουρβαλουμάμπης μειώθηκε με τον χρόνο, με αποτέλεσμα μία γεωμετρική μέση κάθαρση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (CLss) 8,16 ml/h την Ημέρα 365, η μείωση της CLss δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2), με βάση την αρχική εκτίμηση CL, ήταν περίπου 18 ημέρες. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ της φαρμακοκινητικής της δουρβαλουμάμπης ως μονός παράγοντας, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από Ζουκλοπενθιξόλη σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη. Οι πρωταρχικές οδοί αποβολής της δουρβαλουμάμπης είναι ο καταβολισμός πρωτεϊνών μέσω δικτυοενδοθηλιακού συστήματος ή διαμεσολαβούμενης από τον στόχο εναπόθεσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ηλικία (19-96 ετών), το σωματικό βάρος (31-149 kg), το φύλο, η θετική κατάσταση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADA), τα επίπεδα αλβουμίνης, τα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), τα επίπεδα κρεατινίνης, ο διαλυτός PD-L1, ο τύπος του όγκου, η φυλή ή η κατάσταση κατά ECOG δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ήπια (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 60 έως 89 ml/min) και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 30 έως 59 ml/min) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 15 έως 29 ml/min) στη φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, καθώς η κάθαρση των IgG μονοκλωνικών αντισωμάτων δεν γίνεται πρωτίστως μέσω νεφρικών οδών, η μεταβολή στη νεφρική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στη δουρβαλουμάμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ULN και AST >ULN ή χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) ή η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 x ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) στη φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης δεν είναι γνωστή, ωστόσο, καθώς η κάθαρση των IgG μονοκλωνικών αντισωμάτων δεν γίνεται πρωτίστως μέσω ηπατικών οδών, η μεταβολή στην ηπατική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στη δουρβαλουμάμπη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της δουρβαλουμάμπης σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη αξιολογήθηκε σε μελέτη 50 παιδιατρικών ασθενών με ηλικιακό εύρος από 1 έως 17 έτη στη μελέτη D419EC00001. Οι ασθενείς έλαβαν είτε δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg είτε δουρβαλουμάμπη 30 mg/kg σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενο από δουρβαλουμάμπη ως μονοθεραπεία κάθε 4 εβδομάδες. Με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η συστηματική έκθεση στην δουρβαλουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ≥ 35kg που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενηλίκους που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, ενώ σε παιδιατρικούς ασθενείς (≥ 35kg) που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 30 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, η έκθεση ήταν περίπου 1,5 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με την έκθεση σε ενηλικους που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς < 35kg που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 30 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, η συστηματική έκθεση ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενηλίκους που λάμβαναν δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες.