JEMPERLI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF07

Μηχανισμός δράσης

Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο mAb του ισοτύπου IgG4 που συνδέεται με τους υποδοχείς της PD-1 και εμποδίζει τις αλληλεπιδράσεις της σύνδεσης με τους συνδέτες της PD-L1 και PD-L2. Η αναστολή της ανοσολογικής ανταπόκρισης που επάγεται από την οδό της PD-1 οδηγεί σε επανενεργοποίηση της λειτουργίας των Τ-κυττάρων, όπως ο πολλαπλασιασμός, η παραγωγή κυτταροκινών και η κυτταροτοξική δράση. Η ντοσταρλιμάμπη ενισχύει τις ανταποκρίσεις των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής ανοσολογικής ανταπόκρισης, μέσω του αποκλεισμού της σύνδεσης της PD-1 με τους PD-L1 και PD-L2. Σε νεοπλασματικά μοντέλα ομοιογονιδιακών ποντικών, ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

RUBY: Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη της ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη διερευνήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν ντοσταρλιμάμπη 500 mg σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα AUC 5 mg/ml/min και πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και ακολούθως ντοσταρλιμάμπη 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες (n = 245) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα AUC 5 mg/ml/min και πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και ακολούθως εικονικό φάρμακο κάθε 6 εβδομάδες (n = 249). Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς την MMR/MSI, την προηγούμενη εξωτερική ακτινοθεραπεία της πυέλου και την κατάσταση της νόσου (υποτροπιάζουσα, πρωτοπαθής Σταδίου III ή πρωτοπαθής Σταδίου IV). Η θεραπεία συνεχίστηκε για έως 3 έτη ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή την απόφαση του ερευνητή. Εκτίμηση της κατάστασης του όγκου γινόταν κάθε 6 εβδομάδες έως την εβδομάδα 25, κάθε 9 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52 και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια. Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 37 μηνών, 27 από τις 245 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη ντοσταρλιμάμπης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη έλαβαν θεραπεία για >3 έτη (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023).

Τα βασικά κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη ήταν ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο Σταδίου III ή Σταδίου IV, σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO), συμπεριλαμβανομένων των Σταδίων IIIA έως IIIC1 με παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, ασθενείς Σταδίου IIIC1 με καρκινοσάρκωμα ή διαυγοκυτταρικό, ορώδη ή μεικτό ιστολογικά τύπο (που περιέχει καρκινοσάρκωμα, διαυγοκυτταρικό ή ορώδη τύπο σε ποσοστό ≥10%) ανεξάρτητα από την παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου σε απεικονιστική εξέταση, ασθενείς Σταδίου IIIC2 ή Σταδίου IV ανεξάρτητα από την παρουσία αξιολογήσιμης ή μετρήσιμης νόσου. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν επίσης ασθενείς με EC με πρώτη εμφάνιση υποτροπής και χαμηλή πιθανότητα ίασης με ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με πρώτη εμφάνιση υποτροπιάζουσας νόσου που δεν είχαν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με συστηματική αντικαρκινική θεραπεία ή είχαν λάβει προηγουμένως νεοεπικουρική/επικουρική συστηματική αντικαρκινική θεραπεία και είχαν εμφανίσει υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου ≥6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (πρώτη υποτροπή). Δεν επιτρεπόταν προηγούμενη ακτινοβολία εντός 21 ημερών πριν από τη θεραπεία της μελέτης, με εξαίρεση την παρηγορητική ακτινοθεραπεία που επιτρεπόταν εντός 1 εβδομάδας πριν από τη θεραπεία της μελέτης.

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1 σε ασθενείς με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC με dMMR/MSI-H και σε όλες τις ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC, καθώς και η συνολική επιβίωση (OS) σε όλες τις ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα EC. Συνολικά 494 ασθενείς με EC με αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη RUBY. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: διάμεση ηλικία 65 έτη (38% ηλικίας 65 έως 74 ετών και 13% ηλικίας 75 ετών και άνω), 77% λευκές, 12% μαύρες, 3% Ασιάτισσες, PS κατά ECOG 0 (63%) ή 1 (37%), πρωτοπαθής νόσος σταδίου III 19%, πρωτοπαθής νόσος σταδίου IV 34%, υποτροπιάζων EC 48%, ενδομητριοειδές καρκίνωμα 55%, καρκίνωμα μεικτού τύπου 8%, καρκινοσάρκωμα 9%, διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα 3%, ορώδες καρκίνωμα 21%, άλλο 8% και προηγούμενη χειρουργική επέμβαση 91%, προηγούμενη ακτινοθεραπεία (28%), προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (20%).

Η ταυτοποίηση της κατάστασης ως προς την dMMR/MSI-H στον όγκο έγινε προοπτικά βάσει εργαστηριακών ελέγχων είτε τοπικά (IHC, PCR ή NGS) ή κεντρικά (IHC) στην περίπτωση που δεν υπήρχε διαθέσιμο αποτέλεσμα τοπικά.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στις Εικόνες 1 και 2. Η PFS παρουσιάζεται στην κύρια ανάλυση με διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 25 μηνών. Τα αποτελέσματα της OS βασίζονται στην δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση με διάμεση παρακολούθηση 37 μηνών. Η ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS σύμφωνα με τον ερευνητή (dMMR/MSI-H και συνολικοί πληθυσμοί) και OS (συνολικός πληθυσμός) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη.

Πίνακας 5: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη RUBY στο συνολικό πληθυσμό και σε ασθενείς με EC με dMMR/MSI-H

CI: διάστημα εμπιστοσύνης NA: δεν εφαρμόζεται, ΔΕ: δεν επιτεύχθηκε.

• α: Διάμεση παρακολούθηση 25 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 28 Σεπτεμβρίου 2022).
• β: Με τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley.
• γ: Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου παλινδρόμησης Cox.
• δ: Μονόπλευρη τιμή p βάσει διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank.
• ε: Η OS είναι ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο μόνο για το συνολικό πληθυσμό.
• ζ: Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 37 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023).
• η: Μη στατιστικά σημαντική καθώς δεν πραγματοποιήθηκε έλεγχος υπόθεσης για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό με dMMR/MSI-H.
• θ: Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με το RECIST v1.1.
• ι: Για ασθενείς με μερική ή πλήρη ανταπόκριση.

Προκαθορισμένες διερευνητικές αναλύσεις των PFS και OS πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με επάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας (MMRp)/μικροδορυφορική σταθερή (MSS) EC (n = 376). Η HR της PFS ήταν 0,76 (95% CI: 0,59, 0,98) με διάμεση PFS 9,9 μήνες για την ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (n = 192) έναντι 7,9 μηνών για το εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (n = 184) (καταληκτική ημερομηνία 28 Σεπτεμβρίου 2022). Η HR OS ήταν 0,79 (95% CI: 0,60, 1,04) με διάμεση OS 34 μήνες για την ντοσταρλιμάμπη συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη έναντι 27 μηνών για το εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνα-πακλιταξέλη (ημερομηνία αποκοπής 22 Σεπτεμβρίου 2023).

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά αξιολόγηση ερευνητή σε όλους τους ασθενείς (συνολικός πληθυσμός) με EC (μελέτη RUBY)

Η φαρμακοκινητική (PK) της ντοσταρλιμάμπης εκτιμήθηκε ως μονοθεραπεία και κατά τη χορήγηση σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη. Η ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση πληθυσμιακής ΡΚ από 869 ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων 546 ασθενών με EC. Όταν χορηγείται στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση για τη μονοθεραπεία (500 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες) ή στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση για το συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη (500 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για 6 δόσεις και ακολούθως 1.000 mg κάθε 6 εβδομάδες), η ντοσταρλιμάμπη παρουσιάζει περίπου διπλάσια συσσώρευση (Cmin), σε συμφωνία με τον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής του (t1/2). Η έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη ως μονοθεραπεία και/ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη ήταν παρόμοια.

Απορρόφηση

Η ντοσταρλιμάμπη χορηγείται δια της ενδοφλέβιας οδού και επομένως οι εκτιμήσεις της απορρόφησης δεν εφαρμόζονται.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της ντοσταρλιμάμπης σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 5,8 l (CV% 14,9%).

Βιομετασχηματισμός

Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα θεραπευτικό mAb IgG4 το οποίο είναι αναμενόμενο να καταβολίζεται σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και μικρούς υδατάνθρακες από τα λυσοσώματα με ενδοκυττάρωση υγρής φάσης ή μέσω υποδοχέων. Τα προϊόντα της αποδόμησης αποβάλλονται με νεφρική απέκκριση ή επιστρέφονται στη δεξαμενή θρεπτικών συστατικών χωρίς βιολογικές επιδράσεις.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση είναι 0,007 l/h (CV% 30,2%) σε σταθερή κατάσταση. Η t1/2 σε σταθερή κατάσταση είναι 23,2 ημέρες (CV% 20,8%). Η κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης εκτιμήθηκε ότι είναι χαμηλότερη κατά 7,8% όταν η ντοσταρλιμάμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και πακλιταξέλη. Δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική επίδραση στην έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση (η μέγιστη συγκέντρωση [Cmax] και η περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, [AUC0-tau] και [AUC0-inf]) ήταν περίπου ανάλογη της δόσης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Με βάση τις σχέσεις της έκθεσης με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια όταν διπλασιάζεται η έκθεση στη ντοσταρλιμάμπη. Η πλήρης κατάληψη των υποδοχέων, όπως μετρήθηκε σύμφωνα με την άμεση σύνδεση στην PD-1 και τη λειτουργική δοκιμασία παραγωγής ιντερλευκίνης 2 (IL-2), διατηρήθηκε καθ’ όλο το μεσοδιάστημα των δόσεων με το συνιστώμενο θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Μια ανάλυση πληθυσμιακής ΡΚ με τα δεδομένα των ασθενών δείχνει ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας (εύρος: 24 έως 86 έτη), του φύλου ή της φυλής, της εθνοτικής προέλευσης ή του τύπου του όγκου στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης.

• Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε με βάση την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης [CLCR ml/min] (φυσιολογική: CLCR ≥ 90 ml/min, n = 305, ήπια: CLCR = 60-89 ml/min, n = 397, μέτρια: CLCR = 30-59 ml/min, n = 164, σοβαρή: CLCR = 15-29 ml/min, n = 3 και ESRD: CLCR< 15 ml/min, n = 1,). Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης αξιολογήθηκε με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε σύμφωνα με τον ορισμό των κριτηρίων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ για την ηπατική δυσλειτουργία με βάση την ολική χολερυθρίνη και την AST (Φυσιολογική: ολική χολερυθρίνη (TB) & AST < = ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), n = 772, ήπια: TB > ULN έως 1,5 ULN ή AST > ULN, n = 92 και μέτρια: TB > 1,5-3 ULN, οποιαδήποτε AST, n = 5). Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης αξιολογήθηκε με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ντοσταρλιμάμπης ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF07 ### Μηχανισμός δράσης Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο mAb του ισοτύπου IgG4 που συνδέεται με τους…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF07 ### Μηχανισμός δράσης Η ντοσταρλιμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο mAb του ισοτύπου IgG4 που συνδέεται με τους…