MULTIHANCE

Μηχανισμός δράσης και Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το χημικό παράγωγο του γαδολινίου, η γαδοµπενική διμεγλουμίνη, βραχύνει τον επιμήκη (Τ1), και τον εγκάρσιο (Τ2) χρόνο επαναφοράς των πρωτονίων του ύδατος των ιστών. Οι τιμές της ενίσχυσης του σήματος που προκαλεί η γαδοµπενική διμεγλουμίνη σε υδατικό διάλυμα είναι r1 = 4,39 και r2 = 5,56 mM-1s-1 στα 20 MHz. Η γαδοµπενική διμεγλουμίνη εμφανίζει μεγαλύτερη ενίσχυση του σήματος (relaxivity) κατά τη μεταφορά από υδατικό διάλυμα σε διαλύματα που περιέχουν πρωτεΐνες του ορού, οι τιμές r1 και r2 ήταν 9,7 και 12,5 αντίστοιχα στο ανθρώπινο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στην απεικόνιση ήπατος, το Γαδοµπενικό οξύ μπορεί να συμβάλλει στην ανίχνευση αλλοιώσεων που δεν είναι ορατές με μαγνητική τομογραφία προενισχυμένης αντίθεσης, σε ασθενείς με γνωστό ή πιθανολογούμενο ηπατοκυτταρικό καρκίνο ή μεταστατική νόσο. Η φύση των αλλοιώσεων που απεικονίζονται μετά την ενίσχυση της αντίθεσης με το Γαδοµπενικό οξύ δεν έχει επιβεβαιωθεί με παθολογοανατομική διερεύνηση. Επιπλέον, όπου εκτιμήθηκε η επίδραση στην αντιμετώπιση του ασθενούς, η απεικόνιση των μετα-ενισχυμένης αντίθεσης αλλοιώσεων δε συσχετίσθηκε σε όλες τις περιπτώσεις με μεταβολή στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Στο ήπαρ το Γαδοµπενικό οξύ παρέχει ισχυρή και συνεχή ενίσχυση της έντασης του σήματος του φυσιολογικού παρεγχύματος στην Τ1-σταθμισμένη απεικόνιση. Η ενίσχυση της έντασης του σήματος παραμένει σε υψηλό επίπεδο επί τουλάχιστο δύο ώρες μετά τη χορήγηση δόσεων είτε 0,05 είτε 0,10 mmol/kg. Η αντίθεση μεταξύ των εστιακών ηπατικών αλλοιώσεων και του φυσιολογικού παρεγχύματος παρατηρείται σχεδόν αμέσως μετά την ταχεία ένεση (έως 2-3 λεπτά) στην Τ1-σταθμισμένη δυναμική απεικόνιση. Η αντίθεση τείνει να ελαττώνεται σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία λόγω μη εξειδικευμένης ενίσχυσης αλλοιώσεων. Ωστόσο, η προοδευτική έκπλυση του Γαδοµπενικό οξύ από τις αλλοιώσεις και η συνεχής ενίσχυση της έντασης του σήματος του φυσιολογικού παρεγχύματος θεωρείται, ότι έχουν ως αποτέλεσμα την καλύτερη ανίχνευση αλλοιώσεων και τη μείωση του ορίου ανίχνευσης για την περιοχή της αλλοίωσης για χρόνο μεταξύ 40 και 120 λεπτών μετά τη χορήγηση του Γαδοµπενικό οξύ. Δεδομένα από τις κύριες μελέτες Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος υποδεικνύουν, ότι σε σύγκριση με άλλες τεχνικές απεικόνισης αναφοράς (π.χ. διεγχειρητικό υπερηχογράφημα, υπολογιστική τομογραφική πυλαιογραφία, CTAP, ή υπολογιστική τομογραφία μετά από ενδοαρτηριακή ένεση ιωδιούχου διαλύματος), με τις ενισχυμένες δια του Γαδοµπενικό οξύ σαρώσεις MRI υπήρξε μέση ευαισθησία 95% και μέση εξειδίκευση 80% για την ανίχνευση καρκίνου του ήπατος ή μετάστασης σε ασθενείς με υψηλό ενδεχόμενο τέτοιων καταστάσεων.

Στην απεικόνιση του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, το Γαδοµπενικό οξύ ενισχύει τους φυσιολογικούς ιστούς που στερούνται του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, τις εξωπαρεγχυματικές βλάβες και τις περιοχές όπου υπάρχει λύση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Κατά τη διάρκεια των ζωτικής σημασίας μελετών φάσης ΙΙΙ που διενεργήθηκαν για την ένδειξη αυτή, οι ανεξάρτητοι διαγνώστες ανέφεραν 32-69% βελτίωση της απεικονιστικής πληροφόρησης με χρήση του Γαδοµπενικό οξύ και 35-69% με χρήση του δραστικού παράγοντα σύγκρισης. Σε δύο μελέτες που έχουν σχεδιαστεί ως ενδοατομικές, συγκρίνοντας 0,1 mmol/kg σωματικού βάρους Γαδοµπενικό οξύ και 0,1 mmol/kg σωματικού βάρους δύο ενεργών συγκριτικών φαρμάκων (γαδοπεντετική διμεγλουμίνη ή γαδοδιαμίδη), οι οποίες διεξήχθησαν σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη νόσο του εγκεφάλου ή νωτιαίου μυελού που υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) το Γαδοµπενικό οξύ παρέχει σημαντική (p<0.001) ενίσχυση της έντασης του σήματος αλλοιώσεων, αναλογία αντίθεσης στον θόρυβο, και αναλογία αλλοίωσης στον εγκέφαλο καθώς και σημαντικά (p<0,001) καλύτερη οπτικοποίηση των αλλοιώσεων του ΚΝΣ σε εικόνες που λαμβάνονται με 1,5 Tesla σαρωτές σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα.

Απεικόνιση αλλοιώσεων του ΚΝΣ	Βελτίωση που παρέχεται από το Γαδοµπενικό οξύ σε σχέση με την γαδοπεντετική διμεγλουμίνη (Μελέτη MH-109) (n=151)	Τιμή p	Βελτίωση που παρέχεται από το Γαδοµπενικό οξύ σε σχέση με την γαδοδιαμίδη (Μελέτη MH-130) (n=113)	Τιμή p
Ορισμός της έκτασης της νόσου στο ΚΝΣ	25% έως 30%	<0.001	24% έως 25%	<0.001
Απεικόνιση της αλλοίωσης εσωτερικής μορφολογίας	29% έως 34%	<0.001	28% έως 32%	<0.001
Οριοθέτηση των συνόρων των ενδο- και εξω-αξονικών αλλοιώσεων	37% έως 44%	<0.001	35% έως 44%	<0.001
Τονισμός αντίθεσης αλλοίωσης	50% έως 66%	<0.001	58% έως 67%	<0.001
Παγκόσμια διαγνωστική προτίμηση	50% έως 68%	<0.001	56% έως 68%	<0.001

Στις δοκιμές ΜΗ-109 και ΜΗ-130, ο αντίκτυπος της βελτιωμένης απεικόνισης των αλλοιώσεων του ΚΝΣ με το Γαδοµπενικό οξύ έναντι της γαδοδιαμίδης ή της γαδοπεντετικής διμεγλουμίνης στην διαγνωστική προσέγγιση και διαχείριση των ασθενών δεν έχει μελετηθεί.

Στην απεικόνιση MRA, το Γαδοµπενικό οξύ βελτιώνει την ποιότητα της εικόνας αυξάνοντας το σήμα του αίματος σε σχέση με το θόρυβο σαν αποτέλεσμα τη συντόμευση του Τ1 του αίματος, μειώνει τις τεχνητές δραστηριότητες συντομεύοντας τους χρόνους σάρωσης και ελαχιστοποιώντας την ροή των τεχνημάτων. Στη φάση ΙΙΙ κλινικών δοκιμών σε MRA αρτηριών που εκτείνονται από την άνω-αορτική περιοχή προς την κυκλοφορία των κάτω άκρων, αξιολογητές αναφέρουν βελτίωση στη διαγνωστική ακρίβεια από 8% έως 28% για τον καθορισμό κλινικά σοβαρής στενό-εμφρακτικής ασθένειας (δηλαδή στένωση >51% ή >60% ανάλογα με την αγγειακή περιοχή) με βελτιωμένες με Γαδοµπενικό οξύ απεικονίσεις σε σύγκριση με τη μέθοδο του χρόνου υποκλοπής (TOF) MRA, ως προς τα τυπικά αγγειογραφικά ευρήματα.

Στην απεικόνιση του γυναικείου μαστού, το Γαδοµπενικό οξύ αυξάνει την αντίθεση μεταξύ των νεοπλασματικών ιστών του μαστού και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών, βελτιώνοντας έτσι την ορατότητα των όγκων του μαστού. Η πιλοτική μελέτη Φάσης ΙΙΙ ήταν μία ενδοατομική, διασταυρούμενη σύγκριση 0,1 mmol/kg βάρους σώματος Γαδοµπενικό οξύ έναντι 0,1 mmol/kg βάρους σώματος ενός ενεργού, καθιερωμένου παράγοντα σύγκρισης στην απεικόνιση MRI ασθενών με υποπτευόμενο ή γνωστό καρκίνο του μαστού βάση προηγούμενων αποτελεσμάτων μαστογραφίας ή υπερήχων. Οι απεικονίσεις διαβάστηκαν εκτός τόπου μελέτης από τρεις ουδέτερους αναγνώστες με καμία σύνδεση με κανένα από τα κέντρα της μελέτης. Η ευαισθησία για την ανίχνευση των καλοηθών και κακοήθων αλλοιώσεων κυμαίνονταν από 91,7% έως 94,4% για το Γαδοµπενικό οξύ και από 79,9% έως 83,3% για τον παράγοντα σύγκρισης (ρ <0,0003 όλοι οι αναγνώστες). Τα αποτελέσματα της εξειδίκευσης στην ανίχνευση καλοηθών και κακοήθων αλλοιώσεων δεν ήταν στατιστικά σημαντικά και κυμάνθηκαν από 59,7% έως 66,7% για το Γαδοµπενικό οξύ και 30,6%-58,3% για τον συγκριτικό παράγοντα (ρ <0,157 όλοι οι αναγνώστες). Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν τόσο για την ευαισθησία όσο και για την ιδιαιτερότητα στην ανάλυση του επίπεδου περιφέρειας.

Στην απεικόνιση ολόκληρου του σώματος, Γαδοµπενικό οξύ παρέχει ενίσχυση της αντίθεσης που βοηθά στον προσδιορισμό των μη φυσιολογικών δομών ή αλλοιώσεων, και στη διαφοροποίηση των φυσιολογικών από τους παθολογικούς ιστούς. Κλινικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη διαγνωστική απόδοση (ευαισθησία, ειδικότητα, προγνωστικές τιμές) της MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με Γαδοµπενικό οξύ στην ανίχνευση ή τον χαρακτηρισμό των αλλοιώσεων στα νεφρά ή το ουροποιητικό σύστημα, τα επινεφρίδια, την καρδιά, την γαστρεντερική οδό, το πάγκρεας και τον προστάτη.

Στην απεικόνιση των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος, 3 μελέτες περιλάμβαναν την αξιολόγηση των διαγνωστικών επιδόσεων της MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με 0,05 mmol/kg Γαδοµπενικό οξύ χρησιμοποιώντας τα πρότυπα αληθείας. Οι τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας κυμαίνονταν από 75% -97,5% και 63,7% -100%, αντίστοιχα.

Στην απεικόνιση των επινεφριδίων, 2 μελέτες της MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με 0,05 mmol/kg Γαδοµπενικό οξύ έδειξαν ευαισθησία που κυμαινόταν στο 81 έως 94,5%, και ειδικότητα στο 93% έως 100% στη διάκριση μεταξύ καλοηθών και κακοηθών αλλοιώσεων.

Στην απεικόνιση της καρδιάς, 5 μελέτες αξιολόγησαν την αιμάτωση του μυοκαρδίου σε κατάσταση ανάπαυσης και στρες ενάντια σε ένα πρότυπο αλήθειας για την ανίχνευση ισχαιμικών περιοχών/ελαττωμάτων αιμάτωσης ή μειωμένο απόθεμα ροής στεφανιαίων αγγείων. Η χορήγηση δύο δόσεων 0,05 mmol/kg σε απεικόνιση αναπαύσεως και στρες που απέδωσε τιμές ευαισθησίας που κυμαίνονταν από 81% έως 94,9% και τιμές ειδικότητας μεταξύ 75% και 100%. Μια μελέτη με στόχο την αξιολόγηση της διαγνωστικής απόδοσης της MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με 0,1 mmol/kg Γαδοµπενικό οξύ για τον χαρακτηρισμό των νεοπλασμάτων έδειξε μια τιμή ακρίβειας 95% και απέκλεισε ή επαναταξινόμησε μάζες στο 44% των ασθενών.

Στην απεικόνιση του γαστρεντερικού σωλήνα, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το Γαδοµπενικό οξύ έδειξαν τιμές ευαισθησίας 85% και 96%, και τιμές ειδικότητας 97% και 100% για την ανίχνευση και την αξιολόγηση της ενδομητρίωσης εντέρου και την αξιολόγηση της οξείας σκωληκοειδίτιδας, αντίστοιχα. Οι περιοχές κάτω από τις καμπύλες ROC στα 0.784 (για περιπρωκτική δραστικότητα της ασθένειας) και στα 0.875 (για την αξιολόγηση της αποστράγγισης του συριγγίου) ελήφθησαν με τη χρήση MRI ενισχυμένης-αντίθεσης του εντέρου με δόση 0,1 mmol/kg του Γαδοµπενικό οξύ σε ασθενείς με νόσο του Crohn. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της MRI με 0,1 mmol/kg Γαδοµπενικό οξύ για την τοπική σταδιοποίηση του καρκίνου του ορθού ήταν 86% - 90,2% και 84,3% -85,3%, αντίστοιχα.

Στην απεικόνιση του παγκρέατος, η MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με 0,1 mmol/kg Γαδοµπενικό οξύ έδειξε τιμές ευαισθησίας μεταξύ 84,6% και 100%, και τιμές ειδικότητας μεταξύ 87% και 97%, για την ανίχνευση του καρκίνου του παγκρέατος. Μια μετα-ανάλυση 5 μελετών που αποσκοπούσε στην εκτίμηση της διαγνωστικής απόδοσης της MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με Γαδοµπενικό οξύ στην ανίχνευση του καρκίνου του παγκρέατος, χρησιμοποιώντας την παθολογία ως πρότυπο αληθείας, έδειξε συγκεντρωτικές τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας στα 94,7% και 95,5%, αντίστοιχα.

Στην απεικόνιση του προστάτη, χρησιμοποιώντας την παθολογία ως πρότυπο αληθείας, η MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με Γαδοµπενικό οξύ έδειξε τιμές ευαισθησίας που κυμαίνονταν μεταξύ 67% και 97,6%, και τιμές ειδικότητας που κυμαίνονταν από 65% έως 100% για την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη. Σε μια μετα-ανάλυση 3 μελετών με την παθολογία ως πρότυπο αναφοράς, η MRI ενισχυμένης-αντίθεσης με Γαδοµπενικό οξύ έδειξε μια συγκεντρωτική τιμή ευαισθησίας στα 83,6% και ειδικότητας στα 88,0% στην ανίχνευση των αλλοιώσεων του καρκίνου του προστάτη.

Στην απεικόνιση της κεφαλής και του τραχήλου, μία μελέτη προσδιόρισε τη διαγνωστική αποτελεσματικότητα του χρόνου ανάλυσης καμπύλης έντασης στην DCE MRI χρησιμοποιώντας το Γαδοµπενικό οξύ για τη διαφοροποίηση των καλοηθών από τους κακοήθεις όγκους κεφαλής και τραχήλου. Σε αυτή τη μελέτη, η ευαισθησία και η ειδικότητα κυμάνθηκαν από 75-83.3% και 80 έως 100%, αντίστοιχα.

Η προσομοίωση της φαρμακοκινητικής στον άνθρωπο μέσω μοντέλου περιγράφηκε επιτυχώς με τη χρήση ενός μοντέλου διεκθετικής πτώσης. Οι φαινόμενοι χρόνοι ημιζωής για την κατανομή και την απομάκρυνση κυμαίνονται από 0,085 έως 0,117 h και από 1,17 έως 1,68 h αντίστοιχα. Ο φαινόμενος ολικός όγκος κατανομής, που κυμαίνεται από 0,170 έως 0,248 L/kg σωματικού βάρους, υποδεικνύει ότι η ένωση κατανέμεται στο πλάσμα και τον εξωκυτταρικό χώρο. Το ιόν του γαδομπενίου απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα και απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα και σε μικρότερη έκταση στη χολή. Η ολική κάθαρση του πλάσματος, που κυμαίνεται από 0,098 έως 0,133 L/h kg σωματικού βάρους, και η νεφρική κάθαρση, που κυμαίνεται από 0,082 έως 0,104 L/h σωματικού βάρους, υποδεικνύουν ότι η ένωση απομακρύνεται κυρίως με σπειραματική διήθηση. Οι τιμές της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) δείχνουν στατιστικά σημαντικό γραμμικό συσχετισμό με τη χορηγούμενη δόση. Το ιόν του γαδομπενίου απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα σε ποσότητες που αντιστοιχούν σε 78%-94% της χορηγούμενης δόσης εντός 24 ωρών. Ποσοστό μεταξύ 2% και 4% της δόσης ανακτάται στα κόπρανα. Η διάρρηξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ή η μη φυσιολογική αγγείωση επιτρέπει τη διείσδυση του ιόντος γαδομπενίου στον αλλοιωμένο ιστό. Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε συστηματικά δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου φαρμάκου από 80 άτομα (40 ενήλικες υγιείς εθελοντές και 40 παιδιατρικοί ασθενείς) ηλικίας 2 έως 47 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της γαδοµπενικής διμεγλουμίνης. Η κινητική του γαδολινίου μέχρι την ηλικία των 2 ετών θα μπορούσε να περιγραφεί από ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με πρότυπους αλλομετρικούς συντελεστές και συνδιακυμαίνουσα επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης (που αντανακλά το ρυθμό σπειραματικής διήθησης) στην κάθαρση του γαδολινίου. Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (αναφερόμενες σε σωματικό βάρος ενήλικα) ήταν σύμφωνες με προηγουμένως αναφερθείσες τιμές για το Γαδοµπενικό οξύ και συνεπείς με τη φυσιολογία που υποτίθεται υποστηρίζει τη διανομή και αποβολή του Γαδοµπενικό οξύ: η διανομή στο εξωκυττάριο υγρό (15 L περίπου σε έναν ενήλικα, ή 0,21 L/kg) και εξάλειψη μέσω σπειραματικής διήθησης (περίπου 130 ml πλάσματος ανά λεπτό σε έναν ενήλικα, ή 7,8 L/h και 0,11 l/h/kg). Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώθηκε σταδιακά για τα νεότερα άτομα λόγω του μικρότερου μεγέθους του σώματός τους. Αυτή η επίδραση θα μπορούσε σε μεγάλο βαθμό να λαμβάνεται υπόψη με την ομαλοποίηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων στο σωματικό βάρος. Με βάση αυτή την ανάλυση, η δοσολογία με βάση το βάρος για το Γαδοµπενικό οξύ σε παιδιατρικούς ασθενείς δίνει παρόμοια συστηματική έκθεση (AUC) και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) με αυτές που αναφέρθηκαν για τους ενήλικες, και επιβεβαιώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τον παιδιατρικό πληθυσμό για το προτεινόμενο εύρος ηλικίας (2 ετών και άνω).

Μηχανισμός Δράσης Το διμεγλουμινικό γαδοβενικό οξύ είναι ένας παραμαγνητικός παράγοντας και, ως εκ τούτου, αναπτύσσει μαγνητική ροπή όταν τοποθετείται σε μαγνητικό πεδίο. Η μεγάλη μαγνητική ροπή που παράγεται από τον παραμαγνητικό παράγοντα οδηγεί σε ένα…

Μηχανισμός δράσης και Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το χημικό παράγωγο του γαδολινίου, η γαδοµπενική διμεγλουμίνη, βραχύνει τον επιμήκη (Τ1), και τον εγκάρσιο (Τ2) χρόνο επαναφοράς των πρωτονίων του ύδατος των ιστών. Οι τιμές της ενίσχυσης του σήματος που…

Η προσομοίωση της φαρμακοκινητικής στον άνθρωπο μέσω μοντέλου περιγράφηκε επιτυχώς με τη χρήση ενός μοντέλου διεκθετικής πτώσης. Οι φαινόμενοι χρόνοι ημιζωής για την κατανομή και την απομάκρυνση κυμαίνονται από 0,085 έως 0,117 h και από 1,17 έως 1,68 h…

Μεταβολισμός Δεν ανιχνεύθηκε βιομετασχηματισμός του γαδοβενικού ιόντος. Ο διαχωρισμός του γαδοβενικού ιόντος in vivo έχει αποδειχθεί ελάχιστος, με λιγότερο από 1% του ελεύθερου χηλικού παράγοντα να ανακτάται μόνο του στα κόπρανα.

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Πραγματοποιήθηκαν τρεις μελέτες εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης σε 32 υγιείς άνδρες εθελοντές για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής του διμεγλουμινικού γαδοβενικού οξέος. Οι δόσεις που χορηγήθηκαν σε αυτές τις μελέτες…