NORMOLOSE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς ΜΕΑ, κωδικός ΑΤC: C09AA01.

Μηχανισμός δράσης

Η καπτοπρίλη είναι ένας υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Ι (αναστολείς ΜΕΑ). Οι ωφέλιμες επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ φαίνεται ότι προκύπτουν πρωτευόντως από την καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης του πλάσματος. Η ρενίνη είναι ένα ενδογενές ένζυμο που συντίθεται από τους νεφρούς και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία, όπου μετατρέπει το αγγειοτασινογόνο σε αγγειοτασίνη Ι, ένα σχετικά ανενεργό δεκαπεπτίδιο. Στη συνέχεια, η αγγειοτασίνη Ι μέτατρέπεται από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης μια πεπτιδυλοδειπεπτιδάση, σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας υπεύθυνος για την αρτηριακή αγγειοσυστολή και την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, όπως επίσης και για την ενεργοποίηση των επινεφριδίων προς έκκριση αλδοστερόνης. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ του πλάσματος, η οποία οδηγεί σε αγγειοδιασταλτική δράση και σε μείωση της έκκρισης της αλδοστερόνης. Παρότι η τελευταία μείωση είναι μικρή, μικρές αυξήσεις των συγκεντρώσεων του καλίου ορού με απώλεια νατρίου και υγρών μπορούν να συμβούν. Η διακοπή της αρνητικής ανατροφοδοσίας της αγγειοτασίνης ΙΙ επί της έκκρισης της ρενίνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσματος. Μια άλλη λειτουργία του μετατρεπτικού ενζύμου είναι η υποβίβαση του ισχυρού αγγειοκατασταλτικού πεπτιδίου της κινίνης, της βραδυκινίνης, σε ανενεργούς μεταβολίτες. Ως εκ τούτου, η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη δραστικότητα του κυκλοφορούντος και τοπικού συστήματος καλλικρεϊνης - κινίνης, το οποίο συνεισφέρει στην περιφερική αγγειοδιαστολή ενεργοποιώντας το σύστημα της προσταγλανδίνης. Είναι πιθανό αυτός ο μηχανισμός να εμπλέκεται στην υποτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ και να είναι υπεύθυνος για ορισμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις αυτής της κατηγορίας φαρμάκων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι μέγιστες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης συνήθως συμβαίνουν 60 ως 90 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγησης μιας δόσης καπτοπρίλης. Η διάρκεια της δράσης είναι δοσοεξαρτώμενη. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι προοδευτική. Έτσι, για την επίτευξη των μέγιστων θεραπευτικών οφελών, μπορεί να απαιτηθούν αρκετές εβδομάδες αγωγής. Οι δράσεις της καπτοπρίλης και των θειαζιδικού τύπου διουρητικών στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι προσθετικές. Σε ασθενείς με υπέρταση, η καπτοπρίλη προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση, χωρίς πρόκληση οποιασδήποτε αντίρροπης αύξησης επί της καρδιακής συχνότητας, ούτε κατακράτηση νερού ή νατρίου. Σε αιμοδυναμικές εξετάσεις, η καπτοπρίλη προκάλεσε μια αξιοσημείωτη ελάττωση των περιφερικών αρτηριακών αντιστάσεων. Γενικά, δεν υπήρξαν κλινικά συναφείς μεταβολές της νεφρικής ροής πλάσματος ή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Στους περισσότερους ασθενείς, ή αντιυπερτασική δράση ξεκινά περίπου 15 ως 30 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση της καπτοπρίλης. Η μέγιστη δράση επιτεύχθηκε μετά από 60 ως 90 λεπτά. Η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης μιας προσδιορισμένης δόσης καπτοπρίλης ήταν γενικά ορατή μετά από 3 ή 4 εβδομάδες. Με τη συνιστώμενη ημερήσια δόση, η αντιυπερτασική δράση διατηρείται ακόμη και με μακροχρόνια αγωγή. Η παροδική διακοπή της αγωγής με καπτοπρίλη δεν προκαλεί οποιαδήποτε γρήγορη, υπερβολική αύξηση της αρτηριακής πίεσης (φαινόμενο rebound). H θεραπευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης με την καπτοπρίλη οδηγεί σε μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Αιμοδυναμικές εξετάσεις σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν ότι η καπτοπρίλη προκάλεσε μείωση των περιφερικών συστηματικών αντιστάσεων και αύξηση της φλεβικής χωρητικότητας. Αυτό προκάλεσε μείωση του προφορτίου και μεταφορτίου της καρδιάς (μείωση της πίεσης πλήρωσης της κοιλίας). Επιπρόσθετα, με την αγωγή με καπτοπρίλη έχει παρατηρηθεί αύξηση του ανά λεπτό όγκου αίματος, του δείκτη εργασίας και της ικανότητας για άσκηση. Σε μία μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤40%) μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, φάνηκε ότι η καπτοπρίλη (η χορήγηση της οποίας άρχισε μεταξύ της 3ης και της 16ης ημέρας μετά το έμφραγμα) επιμήκυνε το χρόνο επιβίωσης και ελάττωσε την καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Το τελευταίο έγινε προφανές από την καθυστέρηση ανάπτυξης συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας και τη μείωση της ανάγκης νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε επίσης μείωση των μεταγενέστερων εμφραγμάτων, των διαδικασιών επαναγγείωσης και / ή της ανάγκης για χορήγηση επιπρόσθετης φαρμακευτικής αγωγής με διουρητικά ή / και δακτυλίτιδα ή αύξησης της δόσης τους συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Μια αναδρομική ανάλυση έδειξε ότι η καπτοπρίλη μείωσε την επανεμφάνιση εμφράγματος και τις διαδικασίες καρδιακής επαναγγείωσης (κανένα από τα ανωτέρω δεν αποτελούσαν κριτήρια - στόχους της μελέτης). Μια άλλη μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου έδειξε ότι η καπτοπρίλη (χορηγούμενη εντός 24 ωρών από το επεισόδιο και για ένα μήνα) μείωσε σημαντικά τη συνολική θνησιμότητα μετά από 5 εβδομάδες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η ευνοϊκή επίδραση της καπτοπρίλης επί της συνολικής θνησιμότητας εξακολούθησε να είναι ανιχνεύσιμη μετά από ένα χρόνο. Δε βρέθηκε ένδειξη αρνητικής επίδρασης σχετιζόμενης με την πρόωρη θνησιμότητα κατά την πρώτη ημέρα. Οι καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της καπτοπρίλης παρατηρούνται ανεξάρτητα από την ηλικία ή το γένος του ασθενή, τον εντοπισμό του εμφράγματος και τη συνοδό αποδεδειγμένα, αποτελεσματική, θεραπευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της μετά το έμφραγμα περιόδου (θρομβολυτικοί παράγοντες, βήτα αποκλειστές και ακετυλοσαλικυλικό οξύ).

Νεφροπάθεια σακχαρώδους διαβήτου Τύπου Ι

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, διπλά τυφλή κλινική μελέτη σε ινσουλινοεξαρτώμενους (τύπου Ι) διαβητικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, με ή χωρίς υπέρταση (επιτράπηκε η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιυπερτασικών για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης), η καπτοπρίλη μείωσε σημαντικά (κατά 51%) το χρόνο διπλασιασμού της αρχικής συγκέντρωσης της κρεατινίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα τελικής νεφρικής ανεπάρκειας (αιμοκάθαρση, μεταμόσχευση) ή θανάτου ήταν επίσης σημαντικά μικρότερη με την καπτοπρίλη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (51%). Σε ασθενείς με διαβήτη και μικροπρωτεϊνουρία, η αγωγή με καπτοπρίλη ελάττωσε την απέκκριση της πρωτεϊνης εντός δύο ετών. Οι επιδράσεις της αγωγής με την καπτοπρίλη επί της διατήρησης της νεφρικής λειτουργίας είναι επιπλέον του οφέλους που μπορεί να έχει προκληθεί από την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης.

Η καπτοπρίλη είναι ένας χορηγούμενος από το στόμα ενεργός παράγοντας για την δραστικότητα της οποίας δεν απαιτείται βιομετασχηματισμός. Η μέση ελάχιστη απορρόφηση είναι περίπου 75%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 60-90 λεπτών. Η παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό ελαττώνει την απορρόφηση κατά περίπου 30-40%. Περίπου το 25-30% του κυκλοφορούντος φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Ο φαινομενικός χρόνος αποβολής της αμετάβλητης καπτοπρίλης στο αίμα είναι περίπου 2 ώρες. Ποσοστό μεγαλύτερο του 95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται στα ούρα εντός 24 ωρών. Ποσοστό 40-50% είναι αμετάβλητο φάρμακο και το υπόλοιπο είναι μη ενεργοί διθειούχοι μεταβολίτες (διθειούχος καπτοπρίλη και κυστεϊνοδιθειούχος καπτοπρίλη) Η μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση του φαρμάκου. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία θα πρέπει να ελαττώνεται η δόση ή / και να επιμηκύνονται τα μεταξύ των δόσεων διαστήματα (βλ. Δοσολογία). Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η κεπτοπρίλη δε διέρχεται του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε σημαντική έκταση.

Μηχανισμός δράσης Υπάρχουν δύο ισομορφές της ACE: η σωματική ισομορφή, που υπάρχει ως γλυκοπρωτεΐνη με μια πολυπεπτιδική αλυσίδα μήκους 1277 α aminoacids, και η ισομορφή δοκιμής (testicular), η οποία έχει μικρότερο μοριακό βάρος και θεωρείται ότι…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς ΜΕΑ, κωδικός ΑΤC: C09AA01. ### Μηχανισμός δράσης Η καπτοπρίλη είναι ένας υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Ι (αναστολείς ΜΕΑ). Οι ωφέλιμες επιδράσεις των…

Η καπτοπρίλη είναι ένας χορηγούμενος από το στόμα ενεργός παράγοντας για την δραστικότητα της οποίας δεν απαιτείται βιομετασχηματισμός. Η μέση ελάχιστη απορρόφηση είναι περίπου 75%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 60-90 λεπτών. Η…

Μεταβολισμός Ηπατικός. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι ο δισουλφιδικός εστέρας καπτοπρίλης-κυστεΐνης και το δισουλφιδικό διμερές της καπτοπρίλης. Οι μεταβολίτες μπορεί να υποστούν αναστρέψιμη αλληλομετατροπή. Περίπου το ήμισυ της απορροφούμενης δόσης…

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση * Απορρόφηση: 60-75% σε νηστικούς ασθενείς· τροφή μειώνει την απορρόφηση κατά 25-40% (ορισμένες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι αυτό δεν είναι κλινικά σημαντικό). * Μεταβολισμός & Απέκκριση: Το φάρμακο /καπτοπρίλη/…