Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος, ATC κωδικός: B02BD11.

Μηχανισμός δράσης

Στο πλάσμα, ο FXIII κυκλοφορεί ως ετεροτετραμερές [A2B2] το οποίο αποτελείται από 2 υπομονάδες Α του FXIII και 2 υπομονάδες Β του FXIII που συγκρατώνται μαζί μέσω ισχυρών μη ομοιοπολικών αλληλεπιδράσεων. Η υπομονάδα Β του FXIII δρα ως μόριο-φορέας της υπομονάδας Α του FXIII στην κυκλοφορία και ανευρίσκεται σε περίσσεια στο πλάσμα. Όταν η υπομονάδα Α του FXIII συνδέεται με την υπομονάδα Β του FXIII [A2B2], ο χρόνος ημίσειας ζωής της υπομονάδας Α του FXIII [A2] παρατείνεται. Ο FXIII είναι ένα προένζυμο (προ-τρανσγλουταμινάση), που ενεργοποιείται από τη θρομβίνη παρουσία Ca2+. Η ενζυμική ενεργότητα εντοπίζεται στην υπομονάδα Α του FXIII. Κατά την ενεργοποίηση, η υπομονάδα Α του FXIII αποσπάται από την υπομονάδα Β του FXIII και, κατά συνέπεια, εκθέτει το ενεργό κέντρο της υπομονάδας Α του FXIII. Η δραστική τρανσγλουταμινάση δημιουργεί διασταυρούμενους δεσμούς μεταξύ του ινώδους και άλλων πρωτεϊνών, οδηγώντας σε αύξηση της μηχανικής αντοχής και της ανθεκτικότητας στην ινωδόλυση του θρόμβου ινώδους και συμβάλλει στην ενίσχυση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και του θρόμβου στον τραυματισμένο ιστό. Το Κατριδεκακόγη είναι μια ανασυνδυασμένη υπομονάδα Α του παράγοντα πήξης XIII που παράγεται σε κύτταρα ζυμομύκητα (Saccharomyces cerevisiae) με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA. Είναι δομικά πανομοιότυπη με την ανθρώπινη υπομονάδα Α του FXIII [A2]. Το Κατριδεκακόγη (υπομονάδα A) δεσμεύεται στην ελεύθερη ανθρώπινη υπομονάδα Β του FXIII, με αποτέλεσμα να σχηματίζεται ένα ετεροτετραμερές [rA2B2] με παρόμοιο χρόνο ημίσειας ζωής με εκείνον του ενδογενούς [A2B2].

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Προς το παρόν δεν υπάρχουν δείκτες οι οποίοι μπορούν να εκτιμήσουν ποσοτικά την in vivo φαρμακοδυναμική του FXIII. Τα αποτελέσματα των τυπικών εξετάσεων πήξης είναι φυσιολογικά, επειδή αυτό που επηρεάζεται είναι η ποιότητα του θρόμβου. Ένας προσδιορισμός διαλυτότητας του θρόμβου χρησιμοποιείται ευρέως ως δείκτης ανεπάρκειας του παράγοντα FXIII, αλλά ο προσδιορισμός είναι ποιοτικός και, όταν πραγματοποιείται σωστά, η δοκιμασία είναι θετική μόνο όταν η δραστικότητα του παράγοντα FXIII στο δείγμα είναι σχεδόν μηδενική. Το Κατριδεκακόγη έχει δειχθεί ότι έχει τις ίδιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες στο πλάσμα με εκείνες του ενδογενούς παράγοντα FXIII.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Διενεργήθηκε μια κύρια, προοπτική, ανοικτή δοκιμή φάσης 3 με ένα σκέλος (F13CD-1725) στην οποία περιλαμβάνονταν 41 ασθενείς με ανεπάρκεια υπομονάδας Α του FXIII, προκειμένου να διερευνηθεί η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του rFXIII σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια του FXIII, όπως αντανακλάται από το ποσοστό των αιμορραγικών επεισοδίων που απαιτούν θεραπεία με ένα προϊόν το οποίο περιέχει FXIII. Το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε ήταν 35 IU/kg/μήνα (κάθε 28 ημέρες ±2 ημέρες). Παρατηρήθηκαν πέντε αιμορραγικά επεισόδια που απαιτούσαν θεραπεία με ένα προϊόν το οποίο περιείχε FXIII σε τέσσερις ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με rFXIII στη δοκιμή. Το μέσο ποσοστό των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία καθορίσθηκε ότι ήταν 0,138 ανά συμμετέχοντα-έτος. Στην πρωταρχική ανάλυση τελικού σημείου που καλύπτει την περίοδο που αναφέρεται, ο προσαρμοσμένος για την ηλικία ρυθμός (αριθμός ανά συμμετέχοντα-έτος) των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με rFXIII ήταν 0,048/έτος (95% CI: 0,009 - 0,250, εκτίμηση με βάση το μοντέλο η οποία αντιστοιχεί σε μέση ηλικία του πληθυσμού δοκιμής της τάξης των 26,4 ετών για τους 41 ασθενείς). Στην επέκταση F13CD-3720 της δοκιμής F13CD-1725, ο προσαρμοσμένος για την ηλικία ρυθμός των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία με προϊόν που περιέχει FXIII υπολογίσθηκε σε 0,021 αιμορραγίες ανά συμμετέχοντα-έτος με 95% CI [0,0062, 0,073] (εκτίμηση με βάση το μοντέλο η οποία αντιστοιχεί σε μέση ηλικία του πληθυσμού δοκιμής της τάξης των 31,0 ετών). Οι ακατέργαστοι ρυθμοί των αιμορραγιών στις δύο δοκιμές, F13CD-1725 και F13CD-3720, μη προσαρμοσμένοι για την ηλικία, ήταν 0,138 και 0,043 αντίστοιχα, αντιστοιχώντας σε σύνολο 13 αιμορραγιών σε 223 συμμετέχοντες-έτος και σε συγκεντρωτικό ρυθμό 0,058. Διεξήχθη μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας διάρκειας 6 ετών, η NN1841-3868, η οποία συμπεριλάμβανε 30 ασθενείς με ανεπάρκεια της υπομονάδας Α του FXIII, προκειμένου να διερευνήσει τη μακροχρόνια ασφάλεια του rFXIII. Δεν αναγνωρίστηκε κανένα ζήτημα σχετικό με την ασφάλεια. Πέντε αιμορραγικά επεισόδια τραυματικής φύσης σε τέσσερις ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με rFXIII κατά τη διάρκεια της προφύλαξης. Ο μέσος ρυθμός εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων που χρειάστηκαν θεραπεία με FXIII ήταν 0,066 αιμορραγίες ανά ασθενο-έτος (95% CI: 0,029 - 0,150).

Ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις

Έξι ασθενείς είχαν συνολικά 9 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής μελέτης ασφάλειας NN1841-3868. Επτά από τις 9 περιπτώσεις ελασσόνων χειρουργικών επεμβάσεων έλαβαν χώρα 0-3 ημέρες μετά την τελευταία προφυλακτική δόση rFXIII ενώ ο rFXIII δόθηκε μετά τη χειρουργική επέμβαση σε 1 περίπτωση. Στις τελευταίες 2 από τις 9 περιπτώσεις, η τελευταία προφυλακτική δόση δόθηκε 12-15 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση και μία επιπλέον εφάπαξ δόση rFXIII των 23,2 IU/kg και των 21,4 IU/kg αντίστοιχα δόθηκε πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Στις 8 από τις 9 περιπτώσεις, η αιμοστατική ανταπόκριση αναφέρθηκε ως καλή ή εξαιρετική. Δεν αναφέρθηκε έκβαση για την τελευταία περίπτωση. Στη δοκιμή F13CD-3720, δοκιμή επέκτασης της κύριας δοκιμής φάσης 3 F13CD-1725, διεξήχθησαν 12 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 9 ασθενείς. Όλες οι χειρουργικές επεμβάσεις έλαβαν χώρα εντός 1-21 ημερών μετά την τελευταία προφυλακτική δόση rFXIII. Δε δόθηκαν επιπλέον δόσεις. Η έκβαση και στις 12 περιπτώσεις ήταν ευνοϊκή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ανάλυση των δεδομένων από τους παιδιατρικούς ασθενείς που συμπεριλήφθησαν σε κλινικές δοκιμές δεν ανέδειξαν διαφορές στην ανταπόκριση της θεραπείας σύμφωνα με την ηλικία. Εικοσιένα παιδιά ηλικίας μεταξύ των 6 και κάτω των 18 ετών και έξι παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών χρησιμοποίησαν ως θεραπεία Κατριδεκακόγη για συνολικά 986 εκθέσεις. Τα παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών διερευνήθηκαν διαμέσου της κύριας δοκιμής φάσης 3 (F13CD1725) και της μελέτης επέκτασης (F13CD-3720) για την αξιολόγηση της ασφάλειας της μηνιαίας θεραπείας υποκατάστασης με Κατριδεκακόγη. Οι 6 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών διερευνήθηκαν διαμέσου μιας εφάπαξ δόσης φαρμακοκινητικής δοκιμής φάσης 3β (F13CD-3760) και ύστερα, συμπεριλήφθησαν στην μακροχρόνια δοκιμή παρακολούθησης (F13CD-3835) για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μηνιαίας θεραπείας υποκατάστασης με Κατριδεκακόγη. Δεν ανιχνεύθηκαν αιμορραγικά επεισόδια που να απαιτούσαν θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών κατά τη διάρκεια 17 ετών αθροιστικής παρακολούθησης, αντιπροσωπεύοντας ένα σύνολο 214 δόσεων. Η προτεινόμενη δόση των 35 IU/kg έδειξε πως είναι κατάλληλη για να παρέχει αιμοστατική κάλυψη σε αυτόν τον πληθυσμό νεαρής ηλικίας. Στη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας NN1841-3868, εγγράφηκαν 13 παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών. Συνολικά, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές μεταξύ του παιδιατρικού και του ενήλικου πληθυσμού όσον αφορά τη θεραπευτική ανταπόκριση ή το προφίλ ασφάλειας.

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του Κατριδεκακόγη στη σταθερή κατάσταση αξιολογήθηκε σε ασθενείς με συγγενή έλλειψη της υπομονάδας Α του FXIII μετά από χορήγηση δόσης 35 IU/kg Κατριδεκακόγη ενδοφλεβίως κάθε 4η εβδομάδα. Οι ΦΚ παράμετροι βασίζονται στη δραστικότητα του FXIII που μετρήθηκε μέσω της ανάλυσης Berichrom. Οι ΦΚ παράμετροι συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

ΦΚ παράμετροι στη σταθερή κατάσταση (Ενήλικες - Δοκιμή F13CD-3720)

Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C28days: συγκέντρωση στο πλάσμα 28 ημέρες μετά τη χορήγηση AUC0-inf: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή της χορήγησης στο διηνεκές CL: κάθαρση Vss: φαινομενικός όγκος κατανομής t½: τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής MRT: μέσος χρόνος παραμονής

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ΦΚ της εφάπαξ δόσης Κατριδεκακόγη διερευνήθηκε σε 6 παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών με συγγενή έλλειψη της υπομονάδας Α του FXIII μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 35 IU/kg. Οι ΦΚ παράμετροι παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

ΦΚ παράμετροι εφάπαξ δόσης (Παιδιατρικοί ασθενείς < 6 ετών - Δοκιμή F13CD-3760)

Μέση τιμή (τυπική απόκλιση)

Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C30days: συγκέντρωση στο πλάσμα 30 ημέρες μετά τη χορήγηση AUC0-inf: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή της χορήγησης στο διηνεκές CL: κάθαρση Vss: φαινομενικός όγκος κατανομής t½: τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής MRT: μέσος χρόνος παραμονής