OMACOR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, Άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, κωδικός ATC: C10AX06

Μηχανισμός δράσης

Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο είναι ένας σταθερός αιθυλεστέρας του ω-3 λιπαρού οξέος εικοσιπενταενοϊκού οξέος (EPA). Οι μηχανισμοί δράσης που συντελούν στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Οι μηχανισμοί είναι πιθανώς πολυπαραγοντικοί, συμπεριλαμβανομένων του βελτιωμένου λιποπρωτεϊνικού προφίλ με μείωση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, των αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων, της μείωσης της συσσώρευσης μακροφάγων, της βελτιωμένης ενδοθηλιακής λειτουργίας, του αυξημένου πάχους/σταθερότητας της ινώδους κάψας και των αντιαιμοπεταλιακών επιδράσεων. Καθένας από αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη σταθεροποίηση της αθηροσκληρωτικής πλάκας, καθώς και τις επιπτώσεις της διάρρηξης της πλάκας, και προκλινικές και κλινικές μελέτες υποστηρίζουν τέτοια οφέλη με το EPA. Οι συστηματικές και εντοπισμένες αντιφλεγμονώδεις δράσεις του EPA ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα εκτόπισης του φλεγμονώδους αραχιδονικού οξέος (ΑΑ), ανακατευθύνοντας τον καταβολισμό από τα εικοσανοειδή (προσταγλανδίνες σειράς 2 και θρομβοξάνες, και λευκοτριένια σειράς 4) προς μη φλεγμονώδεις ή αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές. Ωστόσο, η άμεση κλινική σημασία των επιμέρους ευρημάτων δεν είναι σαφής.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο βελτιώνει το λιποπρωτεϊνικό προφίλ καταστέλλοντας τα ένζυμα που συνθέτουν χοληστερόλη, λιπαρά οξέα και τριγλυκερίδια (TG), αυξάνοντας τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνοντας τη μικροσωμική πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) με αποτέλεσμα μειωμένα ηπατικά TG και σύνθεση και απελευθέρωση λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο επίσης αυξάνει την έκφραση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης οδηγώντας σε αυξημένη απομάκρυνση των TG από την κυκλοφορούσα VLDL και σωματίδια χυλομικρών. Σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα TG, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μειώνει τα TG, τη VLDL, τη χοληστερόλη των υπολειμματικών λιποπρωτεϊνών και τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής όπως της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Ωστόσο, η μείωση των TG φαίνεται να έχει μικρή μόνο συμβολή στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η REDUCE-IT ήταν μια πολυεθνική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, οδηγούμενη από συμβάντα δοκιμή η οποία διενεργήθηκε σε 8.179 (4.089 εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο, 4.090 εικονικό φάρμακο) ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με στατίνη και εντάχθηκαν με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) και ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) και μετρίως αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) (≥ 1,53 mmol/l και < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl και < 500 mg/dl] όπως μετρήθηκαν κατά τη διαλογή των ασθενών, δηλ. κατά τις επισκέψεις επιλεξιμότητας πριν από την ένταξη) και είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (70,7%), είτε διαβήτη και άλλους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (29,3%). Οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ορίστηκαν ως ηλικίας τουλάχιστον 45 ετών και με τεκμηριωμένο ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειοεγκεφαλικής ή καρωτιδικής νόσου ή περιφερικής αρτηριακής νόσου. Οι ασθενείς στην άλλη ομάδα κινδύνου ορίστηκαν ως ηλικίας τουλάχιστον 50 ετών με διαβήτη που απαιτεί ιατρική θεραπεία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου, δηλ. υπέρταση ή λήψη κάποιου αντιϋπερτασικού φαρμακευτικού προϊόντος, ηλικία τουλάχιστον 55 έτη (άνδρες) ή τουλάχιστον 65 έτη (γυναίκες), χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης, κάπνισμα, αυξημένα επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, νεφρική δυσλειτουργία, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία, αμφιβληστροειδοπάθεια ή μειωμένο σφυροβραχιόνιο δείκτη. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία με αναλογία 1:1 στη λήψη είτε εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου είτε εικονικού φαρμάκου (ως 4 καψάκια την ημέρα). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,9 χρόνια. Συνολικά, η ζωτική κατάσταση του 99,8% των ασθενών παρακολουθήθηκε έως το τέλος της δοκιμής ή έως τον θάνατο. Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη στη δοκιμή ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 64 έτη (εύρος: 44 έτη έως 92 έτη) με το 46% να είναι τουλάχιστον ηλικίας 65 ετών. Ποσοστό 28,8% ήταν γυναίκες. Ο πληθυσμός της δοκιμής ήταν 90,2% λευκοί, 5,5% ασιάτες, 4,2% προσδιορίζονταν ως λατινοαμερικανικής καταγωγής και 1,9% ήταν μαύροι. Αναφορικά με προηγούμενες διαγνώσεις καρδιαγγειακής νόσου, 46,7% είχε προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, 9,2% είχε συμπτωματική περιφερική αρτηριακή νόσο και 6,1% προηγούμενο άγνωστο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ). Οι επιλεγμένοι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου κατά την ένταξη περιλάμβαναν την υπέρταση (86,6%), τον σακχαρώδη διαβήτη (τύπου 1 0,7%, τύπου 2 57,8%), eGFR < 60 ml/min ανά 1,73 m2 (22,2%), τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (17,7%) και το τρέχον καθημερινό κάπνισμα (15,2%). Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν μέτριας έντασης (63%) ή υψηλής έντασης θεραπεία με στατίνες κατά την ένταξη (31%). Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν κατά την ένταξη τουλάχιστον ένα ακόμα καρδιαγγειακό φαρμακευτικό προϊόν, συμπεριλαμβανομένων αντιαιμοπεταλιακών ή/και αντιθρομβωτικών παραγόντων (85,5%), β-αποκλειστών (70,7%), αντιυπερτασικών (95,2%), αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) (51,9%) ή αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ, 26,9%). Ποσοστό 77,5% λάμβανε αναστολέα του ΜΕΑ ή ΑΥΑ. Το πρωτόκολλο απέκλειε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αναστολείς PCSK9. Υπό σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου, η διάμεση [Q1, Q3] LDL-C κατά την ένταξη ήταν 1,9 [1,6, 2,3] mmol/l (75,0 [62,0, 89,0] mg/dl), η μέση τιμή (σ) ήταν 2,0 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Υπό σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου, η διάμεση [Q1, Q3] τιμή TG νηστείας ήταν 2,4 [2,0, 3,1] mmol/l (216,0 [176,0, 272,5] mg/dl), η μέση τιμή (σ) ήταν 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl). Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, στεφανιαίας επαναγγείωσης ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη, p < 0,0001) και το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου, p < 0,0001). Τα αποτελέσματα για το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier της αθροιστικής επίπτωσης του βασικού σύνθετου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου σε συνάρτηση με τον χρόνο παρουσιάζονται στην εικόνα 1.

Πίνακας 2 Επίδραση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου στον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και καρδιαγγειακή νόσο ή διαβήτη και άλλους παράγοντες κινδύνου στη μελέτη REDUCE-IT

[1] Ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας περιλαμβάνει θανάτους διαπιστωμένης καρδιαγγειακής αιτιολογίας και θανάτους απροσδιόριστης αιτιολογίας. [2] Ο θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας ή ολική θνησιμότητα δεν αποτελεί συνιστώσα ούτε του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου ούτε του βασικού δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου. [3] Το προκαθορισμένο σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριλάμβανε την κατεπείγουσα ή επείγουσα επαναγγείωση (p < 0,0001). Ο όρος «στεφανιαίες επαναγγειώσεις» αποτελεί σύνθετο όρο όλων των διαδικασιών επαναγγείωσης και προκαθορίστηκε ως τριτεύον τελικό σημείο. [4] Προσδιοριζόμενη ως προκαλούμενη από μυοκαρδιακή ισχαιμία με επεμβατική/μη επεμβατική εξέταση και απαιτούσα κατεπείγουσα νοσηλεία.

Εικόνα 1 Εκτιμώμενη κατά Kaplan-Meier επίπτωση του βασικού δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου στη μελέτη REDUCE-IT

(Image data not extractable from text, placeholder for image description if available) Λόγος κινδύνου, 0,74 p<0,0001 (95% CI, 0,65-0,83) Το βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο περιλάμβανε τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το εγκεφαλικό επεισόδιο (MACE 3 σημείων) Συντομογραφίες: CI (confidence interval) διάστημα εμπιστοσύνης

Οι διάμεσες τιμές TG και LDL-C κατά την ένταξη ήταν παρόμοιες μεταξύ της ομάδας του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση μεταβολή της TG από την ένταξη έως το έτος 1 ήταν -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18%) στην ομάδα του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση μεταβολή της LDL-C από την ένταξη έως το έτος 1 ήταν 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3%) στην ομάδα του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Προκαθορισμένες αναλύσεις της επίδρασης του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου στις καρδιαγγειακές εκβάσεις στη δοκιμή REDUCE-IT έδειξαν μικρή ή καθόλου συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης είτε της TG είτε της LDL-C και της καρδιαγγειακής επίδρασης με βάση τα επίπεδα TG ή LDL-C κατά την ένταξη ή που επιτεύχθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Βλέπε παράγραφο 5.1 «Μηχανισμός δράσης» για περισσότερες πληροφορίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερτριγλυκεριδαιμίας και για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από στόματος, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο αποεστεροποιείται κατά τη διαδικασία της απορρόφησης και ο ενεργός μεταβολίτης EPA απορροφάται στο λεπτό έντερο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος του θωρακικού πόρου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του EPA στο πλάσμα επιτεύχθηκαν κατά προσέγγιση 5 ώρες μετά τις από στόματος δόσεις του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου. Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο χορηγούνταν σε όλες τις κλινικές μελέτες με ή μετά από ένα γεύμα. Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες επίδρασης της τροφής (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι κατά προσέγγιση 88 λίτρα. Το μεγαλύτερο μέρος του κυκλοφορούντος στο πλάσμα EPA είναι ενσωματωμένο σε φωσφολιπίδια, τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης, και < 1% βρίσκεται ως μη εστεροποιημένο λιπαρό οξύ. Περισσότερο από το 99% του μη εστεροποιημένου EPA δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το EPA μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ μέσω β-οξείδωσης, παρόμοια με τα διατροφικά λιπαρά οξέα. Η β-οξείδωση διαχωρίζει τη μακριά ανθρακική αλυσίδα του EPA σε ακετυλοσυνένζυµο Α, το οποίο μετατρέπεται σε ενέργεια μέσω του κύκλου του Krebs. Ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμός είναι ένα έλασσον μονοπάτι αποβολής του EPA. Η συνολική πλασματική κάθαρση του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 684 ml/ώρα. Η μέση ημιζωή (t1/2) για την αποβολή του EPA από το πλάσμα είναι περίπου 89 ώρες. Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν απεκκρίνεται από τους νεφρούς.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Επίπεδα τριγλυκεριδίων/μείωση της υπερτριγλυκεριδαιμίας Σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε γραμμική σχέση μεταξύ των επιπέδων EPA στο πλάσμα ή στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και της μείωσης των TG.

Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου Αναλύσεις του πρωτεύοντος (5 σημείων) και του βασικού δευτερεύοντος (3 σημείων) τελικού σημείου MACE υποδεικνύουν ότι οι μεταβολές των λιποπρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν περιορισμένη επίδραση στις μειώσεις του καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ η σχετική μείωση του κινδύνου που παρατηρήθηκε στη REDUCE-IT οφειλόταν κατά το μεγαλύτερο μέρος στα επίπεδα ορού σταθεροποιημένης κατάστασης του EPA κατά τη θεραπεία. Το επίπεδο του EPA στον ορό κατά την ένταξη ήταν 26 μg/ml. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με επίπεδο EPA στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη θεραπεία κάτω των 100 μg/ml οι ασθενείς με επίπεδα EPA κατά τη θεραπεία ≥ 175 μg/ml είχαν κατά > 50% μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακού συμβάντος.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία. Σε μια καλά ελεγχόμενη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης λόγω ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε καλά ελεγχόμενες μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ηλικιωμένοι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από στόματος, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο αποεστεροποιείται κατά τη διαδικασία της απορρόφησης και ο ενεργός μεταβολίτης EPA απορροφάται στο λεπτό έντερο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω του λεμφικού…