ORGALUTRAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες της υπόφυσης και του υποθαλάμου και ανάλογα, ανταγωνιστές εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροφινών, κωδικός ATC: H01CC01.

Μηχανισμός δράσης

Το Γκανιρελίξη είναι ένας ανταγωνιστής GnRH, ο οποίος συνδεόμενος ανταγωνιστικά με τους υποδοχείς της GnRH στην υπόφυση, καταστέλλει την έκλυση των ενδογενών γοναδοτροφινών χωρίς αρχική διέγερση. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 0,25 mg Γκανιρελίξη σε γυναίκες εθελόντριες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των LH, FSH και E2 μειώθηκαν κατά το μέγιστο 74%, 32% και 25% στις 4, 16 και 16 ώρες μετά την ένεση αντίστοιχα. Τα επίπεδα των ορμονών στον ορό επανήλθαν στις προ της αγωγής τιμές μέσα σε δύο ημέρες μετά από την τελευταία ένεση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών, η μέση διάρκεια της αγωγής με Γκανιρελίξη ήταν 5 ημέρες. Κατά την διάρκεια της αγωγής με Γκανιρελίξη η κατά μέσο όρο συχνότητα αύξησης της LH (>10 IU/l) με ταυτόχρονη αύξηση της προγεστερόνης (>1 ng/ml) ήταν 0,3-1,2% σε σύγκριση με 0,8% που ευρέθη επί θεραπείας με αγωνιστή της GnRH. Υπήρξε τάση αύξησης της συχνότητας εμφάνισης αυξημένων τιμών LH και προγεστερόνης σε γυναίκες με μεγαλύτερο σωματικό βάρος (>80 Kg), αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στο κλινικό αποτέλεσμα. Εν τούτοις, με βάση τον μικρό αριθμό των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία μέχρι τώρα, κάποια επίδραση δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Σε περίπτωση υψηλής ωοθηκικής ανταπόκρισης, που είναι είτε αποτέλεσμα υψηλής έκθεσης σε γοναδοτροφίνες στην πρώιμη ωοθυλακική φάση είτε αποτέλεσμα υψηλής ενδογενούς ωοθηκικής ανταπόκρισης, μπορεί να εμφανισθούν πρώιμες αυξήσεις της LH νωρίτερα από την ημέρα 6 της διέγερσης. Έναρξη της θεραπείας με Γκανιρελίξη την ημέρα 5 μπορεί να προλάβει αυτές τις πρώιμες αυξήσεις της LH χωρίς να θέτει σε κίνδυνο το κλινικό αποτέλεσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες του Γκανιρελίξη με FSH, χρησιμοποιώντας ένα μακρύ πρωτόκολλο των GnRH αγωνιστών ως αναφορά, η αγωγή με το Γκανιρελίξη οδήγησε σε ταχύτερη ανάπτυξη ωοθυλακίων κατά την διάρκεια των πρώτων ημερών της διέγερσης αλλά ο τελικός πληθυσμός των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων ήταν ελαφρά μικρότερος και παρήγαγε κατά μέσο όρο λιγότερη οιστραδιόλη. Αυτός ο διαφορετικός τύπος ανάπτυξης των ωοθυλακίων απαιτεί τη ρύθμιση της δόσης της FSH με βάση τον αριθμό και το μέγεθος των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων και όχι την ποσότητα της οιστραδιόλης που κυκλοφορεί στο αίμα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί παρόμοιες συγκριτικές μελέτες με corifollitropin alfa χρησιμοποιώντας είτε έναν ανταγωνιστή GnRH είτε ένα μακρύ πρωτόκολλο αγωνιστή.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά από πολλαπλή υποδόρια χορήγηση του Γκανιρελίξη (με μία ένεση την ημέρα) ήταν παρόμοιες με αυτές που υπολογίζονται ύστερα από εφάπαξ υποδόρια δόση. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 0,25 mg/ημέρα επιτυγχάνονται επίπεδα σταθερής συγκέντρωσης περίπου 0,6 ng/ml εντός 2 έως 3 ημερών.

Φαρμακοκινητική ανάλυση δείχνει αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ σωματικού βάρους και επιπέδων του Γκανιρελίξη στον ορό.

Απορρόφηση

Ύστερα από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 0,25 mg, τα επίπεδα της γκανιρελίξης στον ορό αυξάνουν ταχέως και φθάνουν σε μέγιστα επίπεδα (Cmax) περίπου 15 ng/ml εντός 1 έως 2 ωρών (tmax). Η βιοδιαθεσιμότητα του Γκανιρελίξη ύστερα από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου 91%.

Βιομετασχηματισμός

Το κύριο συστατικό που κυκλοφορεί στο πλάσμα είναι η γκανιρελίξη. Η γκανιρελίξη είναι επίσης το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα. Τα κόπρανα περιείχαν μόνο μεταβολίτες. Οι μεταβολίτες είναι μικρά πεπτιδικά κλάσματα που σχηματίσθηκαν από την ενζυματική υδρόλυση της γκανιρελίξης σε περιορισμένες περιοχές. Τα μεταβολικά χαρακτηριστικά του Γκανιρελίξη στους ανθρώπους ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στα πειραματόζωα.

Αποβολή

O χρόνος ημιζωής (t½) είναι περίπου 13 ώρες και η κάθαρση είναι περίπου 2,4 l/h. Η απέκκριση γίνεται μέσω των κοπράνων (περίπου 75%) και των ούρων (περίπου 22%).