PARICALCITOL-TEVA

PHARMACODYNAMICS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες, κωδικός ATC: H05BX02.

Μηχανισμός Δράσης

Η παρικαλσιτόλη είναι μια συνθετική, βιολογικά ενεργή βιταμίνη D, ανάλογο της καλσιτριόλης με υποκαταστάσεις στην παράπλευρη αλυσίδα (D2) και στον Α (19-nor) δακτύλιο. Σε αντίθεση με την καλσιτριόλη, η παρικαλσιτόλη είναι ένας εκλεκτικός ενεργοποιητής του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Η παρικαλσιτόλη ενεργοποιεί εκλεκτικά τους VDR στους παραθυρεοειδείς αδένες χωρίς την αύξηση των VDR στο έντερο και είναι λιγότερο ενεργή στην οστική απορρόφηση. Η παρικαλσιτόλη επίσης ενεργοποιεί τον υποδοχέα ασβεστίου στους παραθυρεοειδείς αδένες. Σαν αποτέλεσμα, η παρικαλσιτόλη μειώνει τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των παραθυρεοειδικών κυττάρων και μειώνοντας τη σύνθεση και την έκκριση της PTH, επιδρώντας ελάχιστα στα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου και μπορεί να δρα κατευθείαν στα κύτταρα των οστών ώστε να διατηρήσει τον όγκο των οστών και να αυξήσει τις επιφάνειες επιμετάλλωσης. Η διόρθωση των μη φυσιολογικών επίπεδων PTH, με την ομαλοποίηση της ομοιόστασης του ασβεστίου και του φωσφόρου, είναι πιθανό να εμποδίσει ή να θεραπεύσει τη μεταβολική οστική νόσο που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο.

Κλινική Αποτελεσματικότητα

Χρόνια Νεφρική Νόσος, Στάδια 3-4 Πιλοτικές Μελέτες σε Ενήλικες Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας τουλάχιστον δύο συνεχών μειώσεων ≥ 30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH επιτεύχθηκε στο 91% των ασθενών υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης και στο 13% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001). Η οστική αλκαλική φωσφατάση του ορού όπως και η οστεοκαλσίνη ορού μειώθηκαν σημαντικά (p<0,001) σε ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, γεγονός το οποίο σχετίζεται με διόρθωση στην υψηλή οστική εναλλαγή λόγω του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Δεν ανιχνεύτηκε καμία επιδείνωση στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (μέσω του τύπου MDRD) και στην κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης εμφάνισαν μείωση στην πρωτεΐνη ούρων, συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως αυτή μετρήθηκε με ημιποσοτική μέθοδο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρικαλσιτόλης αξιολογήθηκαν σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη 12-εβδομάδων, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 16 ετών με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4. Συνολικά, 18 ασθενείς έλαβαν καψάκια παρικαλσιτόλης και 18 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης της μελέτης. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 13,6 έτη, 69% ήταν άρρενες, 86% ήταν Καυκάσιοι και 8% ήταν Ασιάτες. Εβδομήντα δύο τοις εκατό (72%) των ασθενών υπό θεραπεία με παρικαλσιτόλη και 89% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν την τυφλή περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων.

Η αρχική δόση των καψακίων παρικαλσιτόλης ήταν 1 μικρογραμμάριο τρεις φορές την εβδομάδα. Τα επίπεδα iPTH, ασβεστίου και φωσφόρου παρακολουθούνταν κάθε 2-4 εβδομάδες με στόχο τη διατήρηση των επιπέδων εντός του επιθυμητού εύρους τιμών για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 4 της Θεραπείας, οι δόσεις μπορεί να αυξάνονταν κατά 1 μικρογραμμάριο κάθε 4 εβδομάδες βάσει των παρατηρήσεων ασφάλειας και των αναλύσεων αίματος. Η δόση μπορούσε, ανάλογα με την περίπτωση και ανά πάσα στιγμή, να μειωθεί κατά 1 μικρογραμμάριο ή να διατηρηθεί σταθερή εάν ο ασθενής λάμβανε δόση 1 μικρογραμμαρίου. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ήταν 3 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα.

Μετά το πέρας της τυφλής φάσης 12-εβδομάδων, 13 ασθενείς υπό θεραπεία με παρικαλσιτόλη και 16 ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο έλαβαν με ανοιχτό σχεδιασμό καψάκια παρικαλσιτόλης. Αν και η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ήταν 16 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα, η υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε ήταν 7 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν σε ποσοστό των ασθενών Σταδίου 3 και 4 η επίτευξη δύο συνεχόμενων μειώσεων ≥ 30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH. Αξιολογήθηκαν επίσης και τα τελικά επίπεδα iPTH εντός επιθυμητού εύρους τιμών (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Μεταβολές στα επίπεδα της iPTH από την Aρχική τιμή στην Παιδιατρική Μελέτη για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4

• ΧΝΝ Σταδίου 3: 35 έως 69pg/ml, ΧΝΝ Σταδίου 4: 70 έως 110pg/ml. ** p < 0,05 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο *** p = 0,128 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

Κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης, η μεταξύ των ομάδων διαφορά της μέσης μεταβολής των επίπεδων της iPTH κατά την έναρξη και μετά από κάθε επίσκεψη ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,05). Ομοίως, η μεταξύ των ομάδων διαφορά της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής κατά την έναρξη και μετά από κάθε επίσκεψη ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,05). Καμία από τις άλλες δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων.

Χρόνια Νεφρική Νόσος, Σταδίου 5 Πιλοτική Μελέτη σε Ενήλικες Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας τουλάχιστον δύο συνεχόμενων μειώσεων ≥30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH επιτεύχθηκε στο 88% των ασθενών υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης και στο 13% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001).

Παιδιατρικά κλινικά στοιχεία με ενέσιμο Παρικαλσιτόλη (IV) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Παρικαλσιτόλη IV εξετάστηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων 29 παιδιατρικών ασθενών, ηλικίας 5-19 ετών, με τελικό στάδιο νεφρικής νόσου υπό αιμοκάθαρση. Οι έξι νεότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με Παρικαλσιτόλη IV στη μελέτη ήταν 5-12 ετών. Η αρχική δόση του Παρικαλσιτόλη IV ήταν 0,04 μικρογραμμάρια/kg 3 φορές την εβδομάδα, βάσει αρχικού επιπέδου iPTH μικρότερου από 500 pg/ml ή 0,08 μικρογραμμάρια/kg 3 φορές την εβδομάδα βάσει αρχικού επιπέδου iPTH ≥ 500 pg/ml, αντιστοίχως. Η δόση του Παρικαλσιτόλη IV ρυθμίστηκε σε αυξήσεις των 0,04 μικρογραμμαρίων/kg βάσει των επιπέδων στον ορό της iPTH, του ασβεστίου, και του γινομένου Ca x P. Το 67% των ασθενών υπό θεραπεία με Παρικαλσιτόλη IV και το 14% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη δοκιμή. Το 60% των ατόμων στην ομάδα του Παρικαλσιτόλη IV είχαν 2 επακόλουθες μειώσεις από τα αρχικά επίπεδα iPTH της τάξεως του 30%, συγκρινόμενο με το 21% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το 71% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας υπερβολικών αυξήσεων στα επίπεδα iPTH. Δεν υπήρξαν άτομα είτε από την ομάδα του Παρικαλσιτόλη IV ή από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου οι οποίοι να ανέπτυξαν υπερασβεστιαμία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών.

PHARMACOKINETICS

Απορρόφηση Η παρικαλσιτόλη απορροφάται ικανοποιητικά. Σε υγιή ενήλικα άτομα, μετά την από του στόματος χορήγηση της παρικαλσιτόλης στα 0,24 μικρογραμμάρια/kg, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 72%˙ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) σε 3 ώρες και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη χρόνου - συγκέντρωσης (AUC0-) ήταν 5,25 ngh/ml (12,60 pmolh/ml). Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της παρικαλσιτόλης σε ασθενείς κατά την αιμοκάθαρση (HD) και κατά την περιτοναϊκή διύλυση (PD) είναι 79% και 86% αντίστοιχα, με το ανώτερο όριο του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης 93% και 112%, αντίστοιχα. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με τροφή σε υγιή άτομα έδειξε ότι η Cmax και η AUC0- παρέμειναν αμετάβλητες όταν χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά συγκριτικά με συνθήκες νηστείας. Επομένως τα καψάκια Παρικαλσιτόλη μπορούν να λαμβάνονται ανεξαρτήτως τροφής. Οι Cmax και AUC0- της παρικαλσιτόλης αυξήθηκαν αναλογικά εντός του εύρους δόσης των 0,06 έως 0,48 μικρογραμμαρίων/kg σε υγιή άτομα. Μετά από πολλαπλή δοσολογία, είτε ημερησίως ή τρεις φορές την εβδομάδα σε υγιή άτομα, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε εντός επτά ημερών.

Κατανομή Η παρικαλσιτόλη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%). Η αναλογία της συγκέντρωσης παρικαλσιτόλης στο αίμα προς τη συγκέντρωση παρικαλσιτόλης στο πλάσμα υπολογίστηκε κατά μέσο όρο σε 0,54 εντός του εύρους συγκέντρωσης των 0,01 έως 10 ng/ml (0,024 έως 24 pmol/ml) υποδεικνύοντας ότι πολύ μικρή ποσότητα φαρμάκου συνδέεται με τα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής μετά από χορήγηση παρικαλσιτόλης δόσης 0,24 μικρογραμμαρίων/kg σε υγιή ενήλικα άτομα ήταν 34 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός Μετά την από του στόματος χορήγηση δόσης 0,48 μικρογραμμαρίων/kg 3H-παρικαλσιτόλης, το μητρικό φάρμακο μεταβολίστηκε εκτενώς, με μόνο περίπου το 2% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα και δεν βρέθηκε καθόλου μητρικό φάρμακο στα ούρα. Περίπου το 70% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 18% ανακτήθηκε στα ούρα. Η μεγαλύτερη ποσότητα της συστηματικής έκθεσης ήταν από το μητρικό φάρμακο. Δύο ήσσονος σημασίας μεταβολίτες, σχετιζόμενοι με την παρικαλσιτόλη, ανιχνεύτηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα. Ένας μεταβολίτης ανιχνεύτηκε ως 24(R)-υδρoξυ παρικαλσιτόλη, ενώ ο άλλος μεταβολίτης δεν ανιχνεύτηκε. Η 24(R)-υδροξυ παρικαλσιτόλη είναι λιγότερο δραστική από την παρικαλσιτόλη σε in vivo μοντέλα καταστολής της PTH σε ποντίκια. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η παρικαλσιτόλη μεταβολίζεται από πολλαπλά ηπατικά και μη ηπατικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του μιτοχονδριακού CYP24, όπως και των CYP3A4 και UGT1A4. Οι μεταβολίτες που ανιχνεύτηκαν περιλαμβάνουν το προϊόν της 24(R)-υδροξυλίωσης, όπως και της 24,26- και 24,28- διυδροξυλίωσης και της απευθείας γλυκορουνιδίωσης.

Αποβολή Η παρικαλσιτόλη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της ηπατοχολικής απέκκρισης. Σε υγιή άτομα, ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής της παρικαλσιτόλης είναι πέντε έως επτά ώρες εντός του μελετηθέντος δοσολογικού εύρους των 0,06 έως 0,48 μικρογραμμαρίων/kg. Ο βαθμός συσσώρευσης ήταν σε συμφωνία με τον χρόνο ημιζωής και τη συχνότητα της δοσολογίας. Η διαδικασία αιμοκάθαρσης δεν είχε πρακτικά καμία επίδραση στην αποβολή της παρικαλσιτόλης.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης δεν έχει διερευνηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 3 μικρογραμμαρίων παρικαλσιτόλης χαρακτηρίστηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3 (n=6) και Σταδίου 4 (n=6), ηλικίας 10 έως 16 ετών. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3, η Cmax ήταν 0,12 ± 0,06 ng/mL και η AUC0-∞ ήταν 2,63 ± 0,76 ngh/mL. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 4, η Cmax ήταν 0,14 ± 0,05 ng/mL και η AUC0-∞ ήταν 3,12 ± 0,91 ngh/mL. Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) της παρικαλσιτόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3 και 4 ήταν 13,3 ± 4,3 ώρες και 15,2 ± 4,4 ώρες, αντίστοιχα. Οι τιμές Cmax, AUC και t1/2 της παρικαλσιτόλης ήταν παρόμοιες μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών με ΧΝΝ Σταδίου 3 και Σταδίου 4, ηλικίας 10-16 ετών.

Φύλο Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσεων εντός εύρους δόσης των 0,06 έως 0,48 μικρογραμμαρίων/kg ήταν ανεξάρτητη του φύλου.

Ηπατική Δυσλειτουργία Σε μελέτη η οποία πραγματοποιήθηκε με Παρικαλσιτόλη ενδοφλεβίως, η διάθεση της παρικαλσιτόλης (0,24 μικρογραμμάρια/kg) συγκρίθηκε σε ασθενείς με ήπια (n=5) και μέτρια (n=5) ηπατική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τη μέθοδο Child-Pugh) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10). Η φαρμακοκινητική της αδέσμευτης παρικαλσιτόλης ήταν παρόμοια σε όλο το εύρος της ηπατικής λειτουργίας που αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης δεν έχει αξιολογηθεί.

Νεφρική Δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης, χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με XNΝ Σταδίου 3 ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (n = 15, GFR = 36,9 έως 59,1 ml/min/1,73 m2), ΧΝΝ Σταδίου 4 ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 14, GFR = 13,1 έως 29,4 ml/min/1,73 m2) και ΧΝΝ 5 ή τελικό στάδιο νεφρικής νόσου [n = 14 σε αιμοκάθαρση (HD) και n = 8 σε περιτοναϊκή διύλιση (PD)]. Όμοια με την ενδογενή 1,25(OH)2 D3, η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης μετά την από του στόματος χορήγηση επηρεάστηκε σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Συγκριτικά με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από υγιή άτομα, οι ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3, 4 και 5 έδειξαν μειωμένη CL/F και αυξημένο χρόνο ημιζωής.

Πίνακας 5. Σύγκριση των Μέσων ± SD Φαρμακοκινητικών Παραμέτρων σε Διαφορετικά Στάδια Νεφρικής Δυσλειτουργίας έναντι Υγιών Ατόμων

• Μετρήθηκε σε συγκέντρωση παρικαλσιτόλης 15 nM.

Μετά την από του στόματος χορήγηση καψακίων παρικαλσιτόλης, το φαρμακοκινητικό προφίλ της παρικαλσιτόλης για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, Σταδίων 3 έως 5 ήταν συγκρίσιμο. Επομένως, δεν απαιτούνται ειδικές προσαρμογές της δοσολογίας πέραν των συνιστώμενων (βλ. Δοσολογία).

PHARMACODYNAMICS Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες, κωδικός ATC: H05BX02. ### Μηχανισμός Δράσης Η παρικαλσιτόλη είναι μια συνθετική, βιολογικά ενεργή βιταμίνη D, ανάλογο της καλσιτριόλης με υποκαταστάσεις στην παράπλευρη…

PHARMACOKINETICS Απορρόφηση Η παρικαλσιτόλη απορροφάται ικανοποιητικά. Σε υγιή ενήλικα άτομα, μετά την από του στόματος χορήγηση της παρικαλσιτόλης στα 0,24 μικρογραμμάρια/kg, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 72%˙ η μέγιστη…