PIXXOSCAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παραμαγνητικά σκιαγραφικά μέσα Κωδικός ATC: V08C A09

Μηχανισμός δράσης

Το αποτέλεσμα της ενίσχυσης της σκιαγράφησης επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση της γαδοβουτρόλης, του μη-ιονικού συμπλόκου που αποτελείται από γαδολίνιο(ΙΙΙ) και από το μακροκυκλικό πρόσδεμα διυδροξυ-υδροξυμεθυλπροπυλ-τετρααζακυκλοδωδεκανικό τριοξικό οξύ (βουτρόλη).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές δόσεις, η γαδοβουτρόλη οδηγεί σε βράχυνση των χρόνων χαλάρωσης των πρωτονίων στο ιστικό ύδωρ. Σε μαγνητικό πεδίο έντασης 0,47 T (20 MHz), pH 7 και 40C η παραμαγνητική επίδραση (ενίσχυση του σήματος/relaxivity) - όπως καθορίζεται από την επίδραση χρόνου χαλάρωσης T1 που μετρήθηκε στο πλάσμα - είναι περίπου 5,6 lmmol-1sec-1 και ο χρόνος χαλάρωσης Τ2 είναι περίπου 6,5 l Γαδοβουτρόλη-1sec-1. Εντός του φάσματος 0,47 έως 2,0 Tesla, η ενίσχυση του σήματος (relaxivity) παρουσιάζει μόνο μικρή εξάρτηση από την ισχύ του μαγνητικού πεδίου. Σε υψηλές τοπικές ιστικές συγκεντρώσεις της γαδοβουτρόλης η T2-επίδραση οδηγεί σε μείωση της έντασης του σήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Σε μία φάσης ΙΙΙ μελέτη αναφοράς για το ήπαρ, ο μέσος όρος της ευαισθησίας σε συνδυασμένη προ και μετά χρήσης σκιαγραφικού MRI στους ασθενείς που χρησιμοποιήθηκε Γαδοβουτρόλη PFS, ήταν 79% και η ειδικότητα 81%, για την ανάδειξη και την κατηγοριοποίηση των υπόπτων κακόηθων βλαβών του ήπατος (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς). Σε μία φάσης ΙΙΙ μελέτη αναφοράς για τους νεφρούς, ο μέσος όρος της ευαισθησίας ήταν 91% (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς) και 85% (ανάλυση βασισμένη σε βλάβες), για την κατηγοριοποίηση των κακοήθων ή καλοήθων βλαβών των νεφρών. Ο μέσος όρος της ειδικότητας ήταν 52% σε ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς και 82% σε ανάλυση βασισμένη σε βλάβες. Η αύξηση της ευαισθησίας στους ασθενείς που χρησιμοποιήθηκε το Γαδοβουτρόλη PFS, από την προ χρήσης σκιαγραφικού MRI έως την συνδυασμένη προ και μετά χρήσης σκιαγραφικού MRI, ήταν 33% στη μελέτη για το ήπαρ (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς) και 18% στη μελέτη για τους νεφρούς (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς και σε βλάβες). Η αύξηση της ειδικότητας από την προ χρήσης σκιαγραφικού MRI έως την συνδυασμένη προ και μετά χρήσης σκιαγραφικού MRI, ήταν 9% στη μελέτη για το ήπαρ (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς), ενώ στη μελέτη για τους νεφρούς δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην ειδικότητα (ανάλυση βασισμένη σε ασθενείς καθώς και σε βλάβες). Όλα τα αποτελέσματα είναι μέσος όρος των αποτελεσμάτων που προήλθαν από μελέτες με τυφλοποιημένους αναλυτές. Σε μία μελέτη που σχεδιάστηκε ως μια ενδοατομική, διασταυρούμενη σύγκριση, το Γαδοβουτρόλη συγκρίθηκε με την γαδοτερική μεγλουμίνη (και τα δύο στα 0,1 Γαδοβουτρόλη/kg) στην απεικόνιση των ενισχυμένων εγκεφαλικών νεοπλασματικών βλαβών σε 132 ασθενείς. To πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική προτίμηση είτε για Γαδοβουτρόλη είτε για γαδοτερική μεγλουμίνη από το διάμεσο τυφλοποιημένο αναλυτή. Η ανωτερότητα του Γαδοβουτρόλη αποδείχτηκε από μία τιμή p της τάξης του 0,0004. Λεπτομερώς, δόθηκε μία προτίμηση στο Γαδοβουτρόλη για 42 ασθενείς (32%) σε σύγκριση με τη συνολική προτίμηση για την γαδοτερική μεγλουμίνη για 16 ασθενείς (12%). Για 74 ασθενείς (56%) δε δόθηκε καμία προτίμηση για το ένα ή το άλλο σκιαγραφικό μέσο. Για τις δευτερεύουσες μεταβλητές, ο λόγος βλάβη/εγκέφαλος βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος για το Γαδοβουτρόλη (p < 0,0003). Το ποσοστό της ενίσχυσης ήταν υψηλότερο με το Γαδοβουτρόλη σε σύγκριση με την γαδοτερική μεγλουμίνη, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά για τον τυφλοποιημένο αναλυτή (p < 0,0003). Ο λόγος αντίθεσης/θόρυβο έδειξε μεγαλύτερη μέση τιμή με το Γαδοβουτρόλη (129) σε σύγκριση με την γαδοτερική μεγλουμίνη (98). Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δύο μονής-δόσης μελέτες φάσης Ι/ΙΙΙ πραγματοποιήθηκαν σε 138 παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι ήταν προγραμματισμένοι να υποβληθούν σε ενισχυμένη με σκιαγραφικό απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (CE-MRI) του ΚΝΣ, του ήπατος και των νεφρών, ή σε ενισχυμένη με σκιαγραφικό αγγειογραφία μαγνητικού συντονισμού (CE-MRA) και σε 44 ασθενείς ηλικίας 0-<2 ετών (συμπεριλαμβανομένου του όρου νεογνά), οι οποίοι ήταν προγραμματισμένοι να υποβληθούν σε ενισχυμένη με σκιαγραφικό απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού ρουτίνας (CE-MRI) σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος. Η διαγνωστική αποτελεσματικότητα και μία αύξηση στη διαγνωστική εμπιστοσύνη καταδείχτηκε για όλες τις παραμέτρους που αξιολογήθηκαν σε αυτές τις μελέτες και δεν υπήρχαν διαφορές στις ηλικιακές ομάδες και όταν έγινε σύγκριση με τους ενήλικες. Το Γαδοβουτρόλη PFS ήταν καλά ανεκτό σε αυτές τις μελέτες και είχε το ίδιο προφίλ ασφαλείας της γαδοβουτρόλης με αυτό των ενηλίκων.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η γαδοβουτρόλη κατανέμεται ταχέως στον εξωκυττάριο χώρο. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η φαρμακοκινητική της γαδοβουτρόλης στους ανθρώπους είναι δοσοεξαρτώμενη. Μετά από δόσεις έως 0,4 Γαδοβουτρόλη γαδοβουτρόλης/kg βάρους σώματος, τα επίπεδα του πλάσματος μειώνονται με διφασικό τρόπο. Σε δόση 0,1 Γαδοβουτρόλη γαδοβουτρόλης/kg βάρους σώματος, μετρήθηκε μία μέση τιμή 0,59 Γαδοβουτρόλη γαδοβουτρόλης/l πλάσματος 2 λεπτά μετά την ένεση και 0,3 Γαδοβουτρόλη γαδοβουτρόλης/l πλάσματος 60 λεπτά μετά την ένεση.

Βιομετασχηματισμός

Δεν ανιχνεύτηκαν μεταβολίτες στο πλάσμα ή στα ούρα.

Αποβολή

Μέσα σε δύο ώρες, περισσότερο από το 50% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται µε τα ούρα και μέσα σε 12 ώρες περισσότερο από 90%, με μέσο χρόνο ημιζωής 1,8 ώρες (1,3 - 2.1 ώρες) που αντιστοιχεί στο νεφρικό ρυθμό απέκκρισης. Σε δόση 0,1 Γαδοβουτρόλη γαδοβουτρόλης/kg ΒΣ, κατά μέσο όρο 100,3 ± 2,6% της δόσης απεκκρίθηκε μέσα σε 72 ώρες μετά τη χορήγηση. Σε υγιή άτομα, η νεφρική κάθαρση της γαδοβουτρόλης είναι 1,1 έως 1,7 ml min-1 kg-1 και επομένως συγκρίσιμη με τη νεφρική κάθαρση της ινουλίνης, καταδεικνύοντας το γεγονός ότι η γαδοβουτρόλη απεκκρίνεται κυρίως με σπειραματική διήθηση. Λιγότερο από το 0,1% της δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα.

Χαρακτηριστικά σε πληθυσμούς ειδικών ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της γαδοβουτρόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <18 ετών και σε ενήλικες ήταν όμοια (βλ. Δοσολογία). Δύο μονής-δόσης μελέτες φάσης Ι/ΙΙΙ πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <18 ετών. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε 130 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2-<18 ετών και σε 43 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <2 ετών (συμπεριλαμβανομένου του όρου νεογνά). Αποδείχθηκε πως το φαρμακοκινητικό προφίλ της γαδοβουτρόλης στα παιδιά όλων των ηλικιών είναι όμοιο με αυτό των ενηλίκων με αποτέλεσμα όμοιες τιμές στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC), στην κάθαρση του ορού του κανονικού βάρους σώματος (CLtot) και στον όγκο κατανομής (Vss), καθώς και στο χρόνο ημίσειας ζωής και το ρυθμό αποβολής. Περίπου το 99% (διάμεση τιμή) της δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα μέσα σε 6 ώρες (αυτή η πληροφορία προήλθε από την ηλικιακή ομάδα 2 έως <18 ετών).

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω) Λόγω των φυσιολογικών μεταβολών της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία, σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές (ηλικίας 65 ετών και άνω) η συστηματική έκθεση αυξήθηκε κατά περίπου 33% (άνδρες) και 54% (γυναίκες) και ο τελικός χρόνος ημιζωής κατά περίπου 33% (άνδρες) και 58% (γυναίκες). Η κάθαρση του πλάσματος μειώθηκε κατά περίπου 25% (άνδρες) και 35% (γυναίκες), αντίστοιχα. Η ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης στα ούρα ολοκληρώθηκε μετά από 24 ώρες σε όλους τους εθελοντές και δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ ηλικιωμένων και μη ηλικιωμένων ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ο χρόνος ημιζωής στον ορό της γαδοβουτρόλης παρατείνεται λόγω της μειωμένης σπειραματικής διήθησης. Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής παρατάθηκε σε 5,8 ώρες σε ασθενείς με ανεπάρκεια μετρίου βαθμού (80>CLCR>30 ml/min) και παρατάθηκε περαιτέρω σε 17,6 ώρες σε ασθενείς με ανεπάρκεια σοβαρού βαθμού που δεν βρίσκονται σε αιμοκάθαρση (CLCR30 ml/min). Ο μέσος ρυθμός κάθαρσης του ορού μειώθηκε σε 0,49 ml/min/kg σε ασθενείς με ανεπάρκεια ήπιας ή μέτριας μορφής (80>CLCR>30 ml/min) και σε 0,16 ml/min/kg σε ασθενείς με ανεπάρκεια σοβαρής μορφής που δεν βρίσκονται σε αιμοκάθαρση (CLCR30 ml/min). Πλήρης ανάκτηση στα ούρα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ανεπάρκεια ήπιας ή μέτριας μορφής μέσα σε 72 ώρες. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σοβαρής μορφής περίπου 80% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα μέσα σε 5 ημέρες (βλ. επίσης Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση, η γαδοβουτρόλη απομακρύνθηκε σχεδόν πλήρως από τον ορό μετά την τρίτη αιμοκάθαρση.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η γαδοβουτρόλη κατανέμεται ταχέως στον εξωκυττάριο χώρο. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η φαρμακοκινητική της γαδοβουτρόλης στους ανθρώπους είναι δοσοεξαρτώμενη. Μετά από δόσεις έως 0,4…