QUOFENIX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, φθοριοκινολόνες, ATC κωδικός: J01MA23

Μηχανισμός δράσης

Η δελαφλοξασίνη αναστέλλει τη βακτηριακή τοποϊσομεράση IV και τη DNA γυράση (τοποϊσομεράση II), ένζυμα τα οποία απαιτούνται για την αναπαραγωγή, μεταγραφή, επιδιόρθωση και ανασυνδυασμό του βακτηριακού DNA.

Αντοχή

Ανθεκτικότητα σε φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της δελαφλοξασίνης, μπορεί να εμφανιστεί λόγω μεταλλάξεων σε καθορισμένες περιοχές των βακτηριακών ενζύμων-στόχων, της τοποϊσομεράσης IV και της DNA γυράσης, οι οποίες αναφέρονται ως περιοχές καθορισμού αντοχής στις κινολόνες (QRDR), ή μέσω άλλων μηχανισμών αντοχής όπως είναι οι μηχανισμοί εκροής. Μεταξύ της δελαφλοξασίνης και άλλων φθοριοκινολονών ενδέχεται να παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντοχή, αν και ορισμένα απομονωμένα στελέχη τα οποία είναι ανθεκτικά σε άλλες φθοριοκινολόνες μπορεί να διατηρούν την ευπάθειά τους στη δελαφλοξασίνη.

Σημεία αποκοπής δοκιμασιών ευπάθειας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) για τις δοκιμές ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τις Δοκιμές Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (EUCAST) για τη δελαφλοξασίνη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής

Η αναλογία fAUC24/MIC, όπως και για άλλα αντιβιοτικά κινολόνης, οδήγησε σε φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική παράμετρο που σχετίζεται πιο στενά με την αποτελεσματικότητα της δελαφλοξασίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναφέρονται κάτω από κάθε ένδειξη που είναι ευαίσθητα στη δελαφλοξασίνη in vitro.

Οξέων βακτηριακών λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

• Staphylococcus aureus (συμπεριλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη [MRSA])
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Staphylococcus lugdunensis
• Streptococcus agalactiae
• Ομάδα Streptococcus anginosus (συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius και Streptococcus constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae
• Ομάδα Streptococcus mitis (συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis και Streptococcus sanguinis)
• Streptococcus pyogenes
• Enterococcus faecalis

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Πνευμονία της Κοινότητας Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (MSSA)

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί:

• Haemophilus influenzae
• Escherichia coli

Άτυποι:

• Chlamydia pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma pneumoniae

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Δελαφλοξασίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των οξέων βακτηριακών λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων και της πνευμονίας της κοινότητας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μετά από ενδοφλέβια χρήση 300 mg δελαφλοξασίνης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μετά από περίπου 3-5 ημέρες με περίπου 10% συσσώρευση μετά από πολλαπλές χορηγήσεις. Η ημίσεια ζωή της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δελαφλοξασίνης είναι περίπου 10 ώρες. H φαρμακοκινητική της δελαφλοξασίνης είναι συγκρίσιμη μεταξύ ασθενών με ABSSSI ή με ΠΚ και υγιών εθελοντών.

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της δελαφλοξασίνης επιτυγχάνονται στο τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 1 ώρας. Το σκεύασμα των 300 mg IV και το δισκίο των 450 mg είναι βιοϊσοδύναμα όσον αφορά τη συνολική έκθεση (AUC).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της δελαφλοξασίνης είναι σχεδόν 40 L, τιμή η οποία προσεγγίζει το συνολικό σωματικό ύδωρ. Η δέσμευση της δελαφλοξασίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 84%. Κατά κύριο λόγο δεσμεύεται στη λευκωματίνη. Η δέσμευση της δελαφλοξασίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάζεται σημαντικά από το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 7 δόσεων με 300 mg δελαφλοξασίνης σε 30 υγιείς εθελοντές, η μέση AUC0-12 (3.6 hrµg/mL) δελαφλοξασίνης σε κυψελιδικά μακροφάγα ήταν το 83% του ελεύθερου πλάσματος AUC0-12, και η μέση AUC0-12 (2.8 hrµg/mL) δελαφλοξασίνης στο υγρό επιθηλιακού ιστού ήταν το 65% του ελεύθερου πλάσματος AUC0-12.

Βιομετασχηματισμός

Η γλυκουρονιδίωση της δελαφλοξασίνης αποτελεί την κύρια μεταβολική οδό με τον οξειδωτικό μεταβολισμό να αντιπροσωπεύει ποσοστό <1% της χορηγηθείσας δόσης. Η γλυκουρονιδίωση της δελαφλοξασίνης διαμεσολαβείται κυρίως από τα ένζυμα UGT1A1, UGT1A3 και UGT2B15. Το αμετάβλητο γονικό φάρμακο αποτελεί το κύριο συστατικό στο πλάσμα. Δεν υπάρχουν σημαντικοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες (μέσος όρος=9,6%) στους ανθρώπους. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η δελαφλοξασίνη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και το CYP3A4/5, αλλά ούτε και τις ισομορφές της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης, UGT1A1 και UGT2B7. Η δελαφλοξασίνη δεν επάγει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ή το CYP3A4/5. Ομοίως, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η δελαφλοξασίνη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K και BSEP. Η δελαφλοξασίνη συνιστά πιθανό υπόστρωμα της πρωτεΐνης BCRP.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης 14C-σημασμένης δελαφλοξασίνης, το 65% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και το 28% απεκκρίνεται στα κόπρανα. Η δελαφλοξασίνη απεκκρίνεται τόσο αμετάβλητη όσο και ως γλυκουρονιδικοί μεταβολίτες στα ούρα. Η ραδιενέργεια που ανακτάται από τα κόπρανα είναι η αμετάβλητη δελαφλοξασίνη.

Παχύσαρκοι ασθενείς (≥ 30 kg/m2 ΔΜΣ)

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβάλλονται σε παχύσαρκους ασθενείς (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 300 mg δελαφλοξασίνης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξη A, B και C κατά Child-Pugh), δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη Cmax και AUC∞ της δελαφλοξασίνης, συγκριτικά με τα αντίστοιχα υγιή άτομα ελέγχου.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια (300 mg) χορήγηση σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD υπό αιμοκάθαρση, με και χωρίς αιμοκάθαρση κατόπιν δοσολόγησης, η μέση συνολική έκθεση (AUCt) ήταν 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 και 4,1 φορές υψηλότερη από τις τιμές για τα αντίστοιχα άτομα ελέγχου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις για τους ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων, ενώ οι μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν 2,1, 5,9 και 5,4 φορές υψηλότερες για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESRD υπό αιμοκάθαρση με και χωρίς αιμοκάθαρση κατόπιν δοσολόγησης, αντίστοιχα. Σε άτομα με ESRD με και χωρίς αιμοκάθαρση κατόπιν δοσολόγησης, η δελαφλοξασίνη αιμοκαθαίρεται με κάθαρση της τάξης των 6,58 L/h και 5,09 L/h. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD υπό αιμοκάθαρση, συντελείται συσσώρευση του ενδοφλέβιου εκδόχου σουλφοβούτυλβήταδεξ νατρίου. Η μέση συστηματική έκθεση (AUC) ήταν αυξημένη κατά 2,2, 5,3, 8,5 και 29,8 φορές στους ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία, σοβαρή δυσλειτουργία και ESRD με ή χωρίς αιμοκάθαρση μετά από τη δοσολόγηση, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη φυσιολογική ομάδα ελέγχου. Η μέση μέγιστη έκθεση (Cmax) αυξήθηκε κατά σχεδόν 2, 5 και 7 φορές για ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία και ESRD με και χωρίς αιμοκάθαρση κατόπιν δοσολόγησης, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη φυσιολογική ομάδα ελέγχου. Για τις οδηγίες δοσολόγησης σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ανατρέξτε στην (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της δελαφλοξασίνης δεν μεταβάλλεται σημαντικά με την ηλικία. Συνεπώς, η προσαρμογή της δόσης δεν βασίζεται απαραιτήτως στην ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες με τη δελαφλοξασίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Φύλο

Σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ABSSSI ή ΠΚ δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές και σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στη φαρμακοκινητική της δελαφλοξασίνης. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, φθοριοκινολόνες, ATC κωδικός: J01MA23 ### Μηχανισμός δράσης Η δελαφλοξασίνη αναστέλλει τη βακτηριακή τοποϊσομεράση IV και τη DNA γυράση (τοποϊσομεράση II), ένζυμα τα οποία…