REBLOZYL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA06.

Μηχανισμός δράσης

Το luspatercept, ένας παράγοντας ωρίμανσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που δεσμεύει επιλεγμένους συνδέτες υπερ-οικογένειας μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β). Με δέσμευση σε συγκεκριμένους ενδογενείς συνδέτες (π.χ. GDF-11, ακτιβίνη Β), το luspatercept αναστέλλει τη σήμανση Smad2/3, με αποτέλεσμα την ερυθροειδή ωρίμανση μέσω του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των ερυθροειδών προδρόμων (νορμοβλαστών) τελικού σταδίου στον μυελό των οστών, αποκαθιστώντας έτσι την αποτελεσματική ερυθροποίηση. Η σήμανση Smad2/3 είναι μη φυσιολογικά υψηλή σε μοντέλα νόσου που χαρακτηρίζονται από αναποτελεσματική ερυθροποίηση, δηλαδή ΜΔΣ και β-θαλασσαιμία, και στον μυελό των οστών των ασθενών με ΜΔΣ.

Σωματικές μεταλλάξεις σε ασθενείς με ΜΔΣ

Το luspatercept επέδειξε κλινικό όφελος και ευνοϊκότερο προφίλ έναντι της εποετίνης άλφα σε πολλαπλές γονιδιωματικές μεταλλάξεις που παρατηρούνται συχνά σε ΜΔΣ χαμηλότερου κινδύνου, με εξαίρεση τις μεταλλάξεις του γονιδίου CBL.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του luspatercept αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη φάσης 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002), η οποία συνέκρινε το luspatercept με την εποετίνη άλφα σε ασθενείς με αναιμία λόγω ΜΔΣ πολύ χαμηλού, χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου με βάση το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης-Αναθεωρημένο (IPSS-R) ή με μυελοδυσπλαστικό/μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση (MDS/MPN RS-T) σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με ESA (με επίπεδα ενδογενούς sEPO < 500 U/L) που χρειάζονται μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ΜΔΣ με διαγραφή 5q (del5q). Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχιζόταν πέραν της εβδομάδας 24 σε περίπτωση κλινικού οφέλους (μείωση των μεταγγίσεων κατά ≥ 2 μονάδες pRBC/8 εβδομάδες) και απουσία εξέλιξης της νόσου. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 363 ασθενείς. Η θεραπευτική επίδραση του luspatercept στην RBC-TI ≥ 12 εβδομάδες και στην αύξηση της Hb ≥ 1,5 g/dL ήταν υψηλότερη από αυτήν της εποετίνης άλφα σε όλες τις κλινικά σημαντικές υποομάδες δημογραφικών χαρακτηριστικών αναφοράς και στις περισσότερες υποομάδες χαρακτηριστικών της νόσου, εκτός από τους ασθενείς χωρίς δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, όπου η θεραπευτική επίδραση του luspatercept ήταν συγκρίσιμη με αυτήν της εποετίνης άλφα.
• Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα σε ασθενείς ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς σε ESA Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του luspatercept αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο MEDALIST (ACE-536-MDS-001) σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία που χρειάζονται μεταγγίσεις RBC (≥ 2 μονάδες/8 εβδομάδες) λόγω ΜΔΣ πολύ χαμηλού, χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου με βάση το IPSS-R οι οποίοι έχουν δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (≥ 15%). Οι ασθενείς χρειαζόταν είτε να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ESA με ανεπαρκή ανταπόκριση, να μην είναι επιλέξιμοι για ESA ή να έχουν δυσανεξία στη θεραπεία ESA. Συνολικά 229 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα υπέρ του luspatercept έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε στις περισσότερες υποομάδες που αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ανεξαρτησία από μετάγγιση ≥ 12 εβδομάδες (κατά την εβδομάδα 1 έως την εβδομάδα 24), περιλαμβανομένων ασθενών με υψηλό επίπεδο αναφοράς ενδογενούς EPO (200-500 U/L) (23,3% έναντι 0%, ερευνητική ανάλυση). Η διάμεση διάρκεια της μεγαλύτερης περιόδου που είναι ανεξάρτητη από μετάγγιση με RBC (RBC-TI) μεταξύ των ατόμων που ανταποκρίθηκαν στο σκέλος θεραπείας με luspatercept, ήταν 30,6 εβδομάδες.
• Εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του luspatercept αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία που χρειάζονται μεταγγίσεις RBC (6-20 μονάδες RBC/24 εβδομάδες) χωρίς περίοδο ελεύθερη μεταγγίσεων > 35 ημερών κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Συνολικά 336 ενήλικες ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Μείωση των μέσων επιπέδων φερριτίνης στον ορό παρατηρήθηκε από την τιμή αναφοράς στο σκέλος του luspatercept σε σύγκριση με την αύξηση στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου την Εβδομάδα 48 (-235,56 μg/L έναντι +107,03 μg/L).
• Μη εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του luspatercept αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με μη εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία (συγκέντρωση της Hb ≤ 10 g/dL). Συνολικά 145 ενήλικες ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Το 77,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με luspatercept πέτυχαν μια αύξηση από την τιμή αναφοράς ≥ 1 g/dL στη μέση Hb επί διαστήματος 12 συνεχόμενων εβδομάδων (σε απουσία μεταγγίσεων) (Εβδομάδες 13-24). Αυτή η επίδραση διατηρήθηκε στο 57,3% των ασθενών που έφτασαν στην Εβδομάδα 144 της θεραπείας.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς, το luspatercept απορροφάται βραδέως μετά την υποδόρια χορήγηση, με το Cmax σε ορό που παρατηρείται συχνά, περίπου 7 ημέρες μετά τη δόση σε όλα τα επίπεδα δόσης. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) του πληθυσμού υποδηλώνει ότι η απορρόφηση του luspatercept στην κυκλοφορία είναι γραμμική στο εύρος των δόσεων που μελετώνται και η απορρόφηση δεν επηρεάζεται σημαντικά από την θέση της υποδόριας ένεσης (άνω βραχίονας, μηρός ή κοιλιακή χώρα). Η διατομική μεταβλητότητα της AUC ήταν περίπου 37% τόσο σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία όσο και σε ασθενείς με ΜΔΣ.

Κατανομή Στις συνιστώμενες δόσεις, ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν 9,56 L για ασθενείς με ΜΔΣ και 7,26 L για ασθενείς με β-θαλασσαιμία. Ο μικρός όγκος κατανομής υποδεικνύει ότι το luspatercept περιορίζεται κυρίως σε εξωκυτταρικά υγρά, που συνάδουν με τη μεγάλη μοριακή μάζα του.

Βιομετασχηματισμός Το luspatercept αναμένεται να καταβολιστεί σε αμινοξέα με γενική διαδικασία αποικοδόμησης πρωτεϊνών.

Αποβολή Το luspatercept δεν αναμένεται να εκκρίνεται στα ούρα λόγω της μεγάλης μοριακής της μάζας που είναι πάνω από το όριο αποκλεισμού μεγέθους σπειραματικής διήθησης. Στις συνιστώμενες δόσεις, η γεωμετρική μέση φαινομενική ολική κάθαρση ήταν 0,47 L/ημέρα για ασθενείς με ΜΔΣ και 0,44 L/ημέρα για β-θαλασσαιμία. Ο γεωμετρικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στον ορό ήταν περίπου 14,1 ημέρες για τους ασθενείς με ΜΔΣ και 11 ημέρες για ασθενείς με β-θαλασσαιμία.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η αύξηση της Cmax του luspatercept και της AUC στον ορό είναι περίπου ανάλογη με τις αυξήσεις της δόσης από 0,125 σε 1,75 mg/kg. Η κάθαρση του luspatercept ήταν ανεξάρτητη από τη δόση ή τον χρόνο. Όταν χορηγείται κάθε τρεις εβδομάδες, η συγκέντρωση του luspatercept στον ορό φθάνει στη σταθερή κατάσταση μετά από 3 δόσεις, με αναλογία συσσώρευσης περίπου 1,5.

Ανταπόκριση της Hb Σε ασθενείς που έλαβαν < 4 μονάδες μετάγγισης RBC εντός 8 εβδομάδων πριν από τη μελέτη, η Hb αυξήθηκε εντός 7 ημερών από την έναρξη της θεραπείας και η αύξηση συσχετίστηκε με τον χρόνο μέχρι να επιτευχθεί η Cmax του luspatercept. Η μεγαλύτερη μέση αύξηση της Hb παρατηρήθηκε μετά την πρώτη δόση, ενώ παρατηρήθηκαν επιπλέον μικρότερες αυξήσεις μετά από επακόλουθες δόσεις. Τα επίπεδα της Hb επανήλθαν στην τιμή έναρξης περίπου 6 έως 8 εβδομάδες από την τελευταία δόση (0,6 έως 1,75 mg/kg). Η αύξηση της έκθεσης του luspatercept (AUC) στον ορό συσχετίστηκε με μεγαλύτερη αύξηση Hb σε ασθενείς με ΜΔΣ ή β-θαλασσαιμία που ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε ESA. Σε ασθενείς με μη εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία που είχαν φορτίο μετάγγισης αναφοράς 0 έως 5 μονάδων εντός 24 εβδομάδων, η αυξανόμενη έκθεση στο luspatercept στον ορό (μέσος όρος AUC σε συνάρτηση με τον χρόνο) συσχετίστηκε με μεγαλύτερη πιθανότητα επίτευξης μιας αύξησης της Hb (≥ 1 g/dL ή ≥ 1,5 g/dL) και μεγαλύτερη διάρκεια τέτοιων αυξήσεων της Hb. Η συγκέντρωση του luspatercept στον ορό που πέτυχε το 50% της μέγιστης διεγερτικής επίδρασης στην παραγωγή της Hb εκτιμήθηκε σε 7,6 μg/mL.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στην AUC ή την κάθαρση μεταξύ των ηλικιακών ομάδων σε ασθενείς με ΜΔΣ (≤ 64, 65-74 και ≥ 75 ετών) ή σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία (18 έως 71 ετών).
• Ηπατική δυσλειτουργία Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις των κατηγοριών ηπατικής λειτουργίας, αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT ή AST, μέχρι 3 x ULN) και αυξημένα συνολικά BIL (4 - 246 μmol/L) στην κάθαρση του luspatercept. Δεν διαπιστώθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη μέση Cmax σταθερής κατάστασης και στην AUC σε ομάδες ηπατικής λειτουργίας. Τα ΦΚ δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασθενείς με ηπατικά ένζυμα (ALT ή AST) ≥ 3 x ULN. Δεν υπάρχουν ΦΚ δεδομένα για ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh).
• Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στο luspatercept στον ορό (AUC) σε σταθερή κατάσταση ήταν 24% έως 41% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-89 mL/min) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα ΦΚ δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
• Άλλοι εγγενείς παράγοντες Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά πληθυσμού δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην AUC του luspatercept ή στην κάθαρση: φύλο και φυλή (Ασιατική έναντι Λευκής). Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά αναφοράς της νόσου δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση του luspatercept: επίπεδο ερυθροποιητίνης στον ορό, φορτίο μετάγγισης RBC, δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες ΜΔΣ, προσδιορισμός γονότυπου β-θαλασσαιμίας και σπληνεκτομή. Ο όγκος κατανομής και κάθαρσης του luspatercept αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους (33-124 kg), υποστηρίζοντας το δοσολογικό σχήμα με βάση το σωματικό βάρος.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA06. ### Μηχανισμός δράσης Το luspatercept, ένας παράγοντας ωρίμανσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA06. ### Μηχανισμός δράσης Το luspatercept, ένας παράγοντας ωρίμανσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς, το luspatercept απορροφάται βραδέως μετά την υποδόρια χορήγηση, με το Cmax σε ορό που παρατηρείται συχνά, περίπου 7 ημέρες μετά τη δόση σε όλα τα επίπεδα δόσης. Η ανάλυση…