REKOVELLE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ορμόνες του φύλου και τροποποιητικά με δράση στο γεννητικό σύστημα, γοναδοτροπίνες, κωδικός ATC: G03GA10

Μηχανισμός δράσης

Το πιο σημαντικό αποτέλεσμα που προκύπτει από την παρεντερική χορήγηση FSH είναι η ανάπτυξη πολλαπλών ώριμων ωοθυλακίων. Η θυλακιοτροπίνη δέλτα είναι μία ανασυνδυασμένη ανθρώπινη FSH. Οι αλληλουχίες αμινοξέων των δύο υπομονάδων της FSH στη θυλακιοτροπίνη δέλτα είναι πανομοιότυπες με τις αλληλουχίες της ενδογενούς ανθρώπινης FSH. Επειδή η θυλακιοτροπίνη δέλτα παράγεται στην ανθρώπινη κυτταρική σειρά PER.C6, το προφίλ γλυκοσυλίωσης είναι διαφορετικό από αυτό της θυλακιοτροπίνης άλφα και της θυλακιοτροπίνης βήτα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά από ημερήσια χορήγηση ίσων δόσεων IU Θυλακιοτροπίνη δέλτα και θυλακιοτροπίνης άλφα όπως προσδιορίστηκε σε βιοδοκιμασία in vivo στον αρουραίο (δοκιμασία κατά Steelman-Pohley), παρατηρήθηκε υψηλότερη ωοθηκική απόκριση (π.χ. οιστραδιόλη, ανασταλτίνη Β και όγκος ωοθυλακίων) σε ασθενείς μετά τη χορήγηση του Θυλακιοτροπίνη δέλτα σε σύγκριση με τη θυλακιοτροπίνη άλφα. Καθώς η βιοδοκιμασία στον αρουραίο ενδεχομένως να μην αντικατοπτρίζει πλήρως την ισχύ της FSH στο Θυλακιοτροπίνη δέλτα στον άνθρωπο, το Θυλακιοτροπίνη δέλτα δοσολογείται σε μικρογραμμάρια και όχι σε IU. Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών υποδηλώνουν ότι μια ημερήσια δόση 10,0 [95% CI 9,2, 10,8] μικρογραμμαρίων Θυλακιοτροπίνη δέλτα παρέχει, για την πλειονότητα των ασθενών, ωοθηκική απόκριση παραπλήσια εκείνης που επιτυγχάνεται με 150 IU/ημέρα θυλακιοτροπίνης άλφα.

Ο αριθμός των ωαρίων που λαμβάνονται αυξάνει με τη δόση του Θυλακιοτροπίνη δέλτα και τη συγκέντρωση της ΑΜΗ στον ορό. Αντιστρόφως, αύξηση του σωματικού βάρους οδηγεί σε μείωση του αριθμού των ωαρίων (κλινικώς σημαντικό μόνο για δόσεις του Θυλακιοτροπίνη δέλτα κάτω των 12 μικρογραμμαρίων). Το προκύπτον δοσολογικό σχήμα του Θυλακιοτροπίνη δέλτα αναφέρεται στην Δοσολογία.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η δοκιμή ESTHER-1 ήταν μία τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή, ελεγχόμενη δοκιμή σε 1.326 ασθενείς σε IVF/ICSI. Η δοκιμή συνέκρινε το εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα του Θυλακιοτροπίνη δέλτα όπου η ημερήσια δόση είναι καθορισμένη για κάθε ασθενή και σταθερή κατά τη διάρκεια της διέγερσης χωρίς προσαρμογές (βλ. Δοσολογία) με θυλακιοτροπίνη άλφα πληρούμενη κατά μάζα σε αρχική δόση 11 μικρογραμμαρίων (150 IU) για τις πρώτες πέντε ημέρες ακολουθούμενη από ρυθμίσεις της δόσης από την ημέρα 6 της διέγερσης με βάση την ανάπτυξη των ωοθυλακίων σε πρωτόκολλο με ανταγωνιστή GnRH. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας έως 40 ετών και είχαν ομαλούς καταμήνιους κύκλους που θεωρούντο ωορρηκτικοί. Η μονήρης μεταφορά βλαστοκύστης την ημέρα 5 ήταν υποχρεωτική με εξαίρεση τις ασθενείς 38-40 ετών στις οποίες διενεργήθηκε διπλή μεταφορά βλαστοκύστης εάν δεν ήταν διαθέσιμες βλαστοκύστεις καλής ποιότητας. Τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό εξελισσόμενης κύησης και το ποσοστό εξελισσόμενης εμφύτευσης στο φυσικό κύκλο, οριζόμενα ως ένα τουλάχιστον ενδομητρίως εν ζωή έμβρυο 10-11 εβδομάδες μετά τη μεταφορά και ως ο αριθμός των ενδομητρίως εν ζωή εμβρύων 10-11 εβδομάδες μετά τη εμβρυομεταφορά διαιρούμενος με τον αριθμό των μεταφερόμενων βλαστοκύστεων, αντιστοίχως.

Η δοκιμή κατέδειξε ότι το Θυλακιοτροπίνη δέλτα ήταν τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό με τη θυλακιοτροπίνη άλφα όσον αφορά το ποσοστό εξελισσόμενης κύησης και το ποσοστό εξελισσόμενης εμφύτευσης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Ποσοστό εξελισσόμενης κύησης και ποσοστό εξελισσόμενης εμφύτευσης στη δοκιμή ESTHER-1

Πληθυσμός: τυχαιοποιημένος και εκτεθειμένος όλος

Η επίπτωση του βασισμένου στην AMH δοσολογικού σχήματος του Θυλακιοτροπίνη δέλτα αξιολογήθηκε επίσης σε δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όπως η ωοθηκική απόκριση και η διαχείριση κινδύνου του ΣΥΔΩ. Στο συνολικό πληθυσμό της δοκιμής, ο μέσος αριθμός των ωαρίων ήταν 10,0 ± 5,6 με το Θυλακιοτροπίνη δέλτα (Ν=636) στo εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα και 10,4 ± 6,5 με τη θυλακιοτροπίνη άλφα (Ν=643) σε αρχική δόση 150 IU ακολουθούμενη από προσαρμογές δόσης. Μεταξύ των ασθενών με AMH ≥15 pmol/l, η ωοθηκική απόκριση με το Θυλακιοτροπίνη δέλτα (Ν=355) και τη θυλακιοτροπίνη άλφα (Ν=353), αντίστοιχα, ήταν η εξής: μέσος αριθμός ανακτηθέντων ωαρίων 11,6 ± 5,9 και 13,3 ± 6,9, και ποσοστό ασθενών με ≥20 ωοκύτταρα 10,1% (36/355) και 15,6% (55/353). Σε ωορρηκτικές ασθενείς με πολυκυστικές ωοθήκες που υποβάλλονταν σε κύκλο με ανταγωνιστή GnRH, η συχνότητα εμφάνισης του πρώιμου μέτριου/σοβαρού ΣΥΔΩ και/ή των προληπτικών παρεμβάσεων για πρώιμο ΣΥΔΩ ήταν 7,7% με το Θυλακιοτροπίνη δέλτα και 26,7% με τη θυλακιοτροπίνη άλφα. Σε μια ελεγχόμενη δοκιμή που αξιολόγησε την ωοθηκική απόκριση με εξατομικευμένη δοσολογία Θυλακιοτροπίνη δέλτα σε ασθενείς με AMH ≤35 pmol/l, ο μέσος αριθμός των ωαρίων ήταν 11,1 ± 5,9 σε κύκλο με αγωνιστή GnRH (N=202) σε σύγκριση με 9,6 ± 5,5 σε κύκλο με ανταγωνιστή GnRH (N=204), και η μέση διάρκεια διέγερσης με Θυλακιοτροπίνη δέλτα ήταν 10,4 ± 1,9 ημέρες σε κύκλο με αγωνιστή GnRH σε σύγκριση με 8,8 ± 1,8 ημέρες σε κύκλο με ανταγωνιστή GnRH.

Ασφάλεια - ανοσογονικότητα

Αντισώματα anti-FSH μετρήθηκαν προ και μετά τη χορήγηση δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονταν έως και σε τρεις κύκλους επαναλαμβανόμενης θεραπείας με Θυλακιοτροπίνη δέλτα (665 ασθενείς στον κύκλο 1 στη δοκιμή ESTHER-1 καθώς και 252 ασθενείς στον κύκλο 2 και 95 ασθενείς στον κύκλο 3 στη δοκιμή ESTHER-2). Η συχνότητα εμφάνισης των αντισωμάτων anti-FSH μετά τη θεραπεία με Θυλακιοτροπίνη δέλτα ήταν 1,1% στον κύκλο 1, 0,8% στον κύκλο 2 και 1,1% στον κύκλο 3. Τα ποσοστά αυτά ήταν παρόμοια με τη συχνότητα εμφάνισης των προϋπαρχόντων αντισωμάτων anti-FSH πριν από έκθεση σε Θυλακιοτροπίνη δέλτα στον κύκλο 1, η οποία ήταν 1,4%, και συγκρίσιμα με τις συχνότητες εμφάνισης των αντισωμάτων anti-FSH μετά από θεραπεία με θυλακιοτροπίνη άλφα. Σε όλες τις ασθενείς με αντισώματα anti-FSH, οι τίτλοι ήταν μη ανιχνεύσιμοι ή πολύ χαμηλοί και χωρίς ικανότητα αδρανοποίησης. Επαναλαμβανόμενη θεραπεία με Θυλακιοτροπίνη δέλτα ασθενών με προϋπάρχοντα ή επαγόμενα από τη θεραπεία αντισώματα anti-FSH δεν αύξησε τον τίτλο αντισώματος, δεν συσχετίστηκε με μειωμένη ωοθηκική απόκριση, και δεν προκάλεσε σχετικές με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εμπειρία από κλινικές δοκιμές με Θυλακιοτροπίνη δέλτα σε μακρύ πρωτόκολλο με αγωνιστή GnRH είναι περιορισμένη.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της θυλακιοτροπίνης δέλτα έχει διερευνηθεί σε υγιείς γυναίκες και σε ασθενείς σε IVF/ICSI που υποβάλλονταν σε COS. Μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες υποδόριες χορηγήσεις, το Θυλακιοτροπίνη δέλτα επιτυγχάνει σταθεροποιημένη κατάσταση εντός 6 έως 7 ημερών με συγκέντρωση υψηλότερη κατά τρεις φορές σε σύγκριση με τη συγκέντρωση μετά την πρώτη δόση. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα θυλακιοτροπίνης δέλτα είναι αντιστρόφως ανάλογα του σωματικού βάρους, γεγονός που υποστηρίζει την εξατομικευμένη δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους. Η θυλακιοτροπίνη δέλτα οδηγεί σε μεγαλύτερη έκθεση απ’ ότι η θυλακιοτροπίνη άλφα.

Απορρόφηση

Μετά από ημερήσια υποδόρια χορήγηση του Θυλακιοτροπίνη δέλτα, ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό είναι 10 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 64%.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 25 l μετά από υποδόρια χορήγηση και ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9 l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Εντός του εύρους θεραπευτικής δόσης, η έκθεση στη θυλακιοτροπίνη δέλτα αυξάνει αναλογικά με τη δόση.

Αποβολή

Μετά από υποδόρια χορήγηση, η φαινόμενη κάθαρση της θυλακιοτροπίνης δέλτα είναι 0,6 l/h και η κάθαρση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 0,3 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση είναι 40 ώρες και μετά από πολλαπλή υποδόρια χορήγηση είναι 28 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση για τη θυλακιοτροπίνη δέλτα είναι χαμηλή, δηλ. 0,6 l/h μετά από πολλαπλή υποδόρια χορήγηση, γεγονός που οδηγεί σε υψηλή έκθεση. Η θυλακιοτροπίνη δέλτα αναμένεται να αποβάλλεται όπως και οι άλλες θυλακιοτροπίνες, δηλ. κυρίως από τους νεφρούς. Το κλάσμα της θυλακιοτροπίνης δέλτα που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα υπολογίστηκε σε 9%.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ορμόνες του φύλου και τροποποιητικά με δράση στο γεννητικό σύστημα, γοναδοτροπίνες, κωδικός ATC: G03GA10 ### Μηχανισμός δράσης Το πιο σημαντικό αποτέλεσμα που προκύπτει από την παρεντερική χορήγηση FSH είναι η ανάπτυξη…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ορμόνες του φύλου και τροποποιητικά με δράση στο γεννητικό σύστημα, γοναδοτροπίνες, κωδικός ATC: G03GA10 ### Μηχανισμός δράσης Το πιο σημαντικό αποτέλεσμα που προκύπτει από την παρεντερική χορήγηση FSH είναι η ανάπτυξη…