RILUZOLE-ACTAVIS(ρηλuζολε-αcταβησ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧX02.

Μηχανισμός δράσης

Αν και η παθογένεση της πλάγιας αμυοτροφικής σκλήρυνσης (ΠΜΣ) δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, πιθανολογείται ότι το γλουταμινικό, ο πρωταρχικός διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος, παίζει ρόλο στη θνησιμότητα των κυττάρων που χαρακτηρίζει αυτή την ασθένεια. Ο προτεινόμενος τρόπος δράσης της ριλουζόλης είναι μέσω αναστολής των διαδικασιών που αφορούν το γλουταμινικό. Ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη 155 ασθενείς έλαβαν ημερησίως είτε 100 mg ριλουζόλη (50 mg δύο φορές την ημέρα) είτε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για έως 21 μήνες. Ο χρόνος επιβίωσης, όπως αυτός ορίστηκε στη δεύτερη παράγραφο της ενότητας (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις), παρατάθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν ριλουζόλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν 17,7 μήνες για τους ασθενείς που τους χορηγήθηκε ριλουζόλη έναντι 14,9 μήνες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με διακύμανση δόσης, οι 959 ασθενείς με ΠΜΣ τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τέσσερις ομάδες θεραπείας: ριλουζόλη 50, 100, 200 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 18 μήνες. Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 100 mg ριλουζόλη ημερησίως, η επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της χορήγησης των 50 mg ριλουζόλης ημερησίως δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά σε σύγκριση με αυτά του εικονικού φαρμάκου και τα αποτελέσματα της χορήγησης των 200 mg ημερησίως ήταν συγκρίσιμα σε σημαντικό βαθμό με αυτά της χορήγησης των 100 mg ημερησίως. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης πλησίασε τους 16,5 μήνες για την ομάδα που έλαβε 100 mg ριλουζόλη ημερησίως έναντι 13,5 μήνες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντιστοίχως.

Σε μία παράλληλη μελέτη, σχεδιασμένη να προσδιορίσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ριλουζόλης σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο της ασθένειας, ο χρόνος επιβίωσης και η κινητική λειτουργία δεν ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα που χορηγήθηκε ριλουζόλη σε σύγκριση με την ομάδα που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε αυτή τη μελέτη η ζωτική λειτουργία της πλειοψηφίας των ασθενών ήταν μικρότερη από 60%.

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ριλουζόλης σε Ιάπωνες ασθενείς, 204 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ως προς τη χορήγηση 100 mg/ημέρα ριλουζόλη (50 mg δύο φορές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για 18 μήνες. Σε αυτή τη μελέτη αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα ως προς την ανικανότητα του ασθενούς να περπατήσει μόνος του, την απώλεια της λειτουργίας των άνω άκρων, την τραχειοτομή, την ανάγκη υποστήριξης της αναπνοής μέσω μηχανημάτων, τη σίτιση με ρινογαστρικό καθετήρα ή το θάνατο. Η επιβίωση χωρίς τραχειοτομή για τους ασθενείς που ελάμβαναν ριλουζόλη δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η ισχύς της μελέτης ως προς τη διάκριση των διαφορών μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων ήταν χαμηλή. Η μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, συμπεριλαμβάνοντας αυτή τη μελέτη και αυτές που περιγράφηκαν πιο πάνω, έδειξε λιγότερο έντονη την επίδραση της ριλουζόλης στην επιβίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αν και οι διαφορές παρέμειναν στατιστικά σημαντικές.

Η φαρμακοκινητική της ριλουζόλης έχει μελετηθεί σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από εφάπαξ χορήγηση από το στόμα 25 έως 300 mg και μετά από χορήγηση από το στόμα πολλαπλής δόσης 25 έως 100 mg bid. Τα επίπεδα στο πλάσμα αυξάνονται γραμμικά με την αύξηση της δόσης και το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση. Με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (10ήμερη θεραπεία με ριλουζόλη 50 mg b.i.d.), η ριλουζόλη που δεν έχει μεταβολιστεί συσσωρεύεται στο πλάσμα περίπου κατά 2 φορές και η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady-state) επιτυγχάνεται σε λιγότερο από 5 ημέρες.

Απορρόφηση

Η ριλουζόλη απορροφάται ταχύτατα μετά την από του στόματος χορήγησή της και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται μέσα σε 60 έως 90 λεπτά (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Το 90% περίπου της δόσης απορροφάται και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλουζόλης είναι 60 ± 18%.

Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης μειώνεται, όταν η ριλουζόλη χορηγείται με γεύματα πλούσια σε λιπαρές ουσίες (μείωση της Cmax κατά 44%, μείωση της AUC κατά 17%).

Σε μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας η συνολική έκθεση στα δισκία ριλουζόλης 50 mg και στο πόσιμο εναιώρημα ριλουζόλης 5 mg/ml ήταν ισοδύναμη. (Αναλογία: 106,84%, 90% Δ.Ε.: 96,98-117,71%). Η ριλουζόλη απορροφάται ταχύτερα μετά τη χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος (Tmax περίπου 30 λεπτά) με μία Cmax περίπου 20% υψηλότερη από εκείνη μετά τη χορήγηση δισκίων ριλουζόλης (Αναλογία: 122,32%, 90% Δ.Ε.: 103,28-144,88%). (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Κατανομή

Η ριλουζόλη κατανέμεται ευρύτατα στο σώμα και έχει αποδειχθεί ότι περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο όγκος κατανομής της ριλουζόλης είναι 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Η ριλουζόλη κατά περίπου 97% συνδέεται με τις πρωτεΐνες και κυρίως δεσμεύεται από την αλβουμίνη του ορού και τις λιποπρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Η αμετάβλητη ριλουζόλη είναι το κύριο συστατικό στο πλάσμα και μεταβολίζεται εκτεταμένα από το κυτόχρωμα Ρ450 και μετά υφίσταται γλυκουρονοποίηση. In vitro μελέτες σε παρασκευάσματα ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι το κυτόχρωμα Ρ450 1Α2 είναι το βασικό ισοένζυμο, που συμμετέχει στο μεταβολισμό της ριλουζόλης. Οι μεταβολίτες που ταυτοποιούνται στα ούρα είναι τρία φαινολικά παράγωγα, ένα ουρεϊδο-παράγωγο και αμετάβλητη ριλουζόλη.

Η κύρια μεταβολική οδός για τη ριλουζόλη είναι αρχικά η οξείδωση από το κυτόχρωμα P450 1A2 μέσω της οποίας παράγεται N-hydroxy-riluzole (RPR112512), που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ριλουζόλης. Ο μεταβολίτης αυτός συζεύγνυται ταχύτατα με το γλυκουρονικό οξύ σχηματίζοντας Ο- και Ν-γλυκουρονίδια.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 9 έως 15 ώρες. Η ριλουζόλη απεκκρίνεται κυρίως με τα ούρα.

Η συνολική απέκκριση δια των ούρων υπολογίζεται περίπου στο 90% της χορηγούμενης δόσης. Τα συζευγμένα γλυκουρονίδια αποτελούν περισσότερο από το 85% των μεταβολιτών στα ούρα. Μόνο το 2% μίας δόσης ριλουζόλης ανακτάται αμετάβλητο στα ούρα.

Ειδικές ομάδες

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ ασθενών με μέτρια ή σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 10 και 50 ml.min-1) και υγιών εθελοντών, στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ από του στόματος 50 mg ριλουζόλη.

Ηλικιωμένα άτομα: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριλουζόλης μετά από τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων (4,5 ημέρες θεραπείας με 50 mg, ριλουζόλη b.i.d.) δεν μεταβάλλονται στους ηλικιωμένους ασθενείς (> 70 ετών).

Ηπατική δυσλειτουργία: Η AUC της ριλουζόλης, μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος 50 mg, αυξάνεται περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια και περίπου 3 φορές σε ασθενείς με μέτρια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια.

Φυλή: Μία κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε ώστε να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της ριλουζόλης και του μεταβολίτη της Ν-υδροξυριλουζόλης μετά από επαναλαμβανόμενη από στόματος χορήγηση δύο φορές ημερησίως για 8 ημέρες σε 16 υγιείς Ιάπωνες και 16 Καυκάσιους ενήλικες άντρες έδειξε μικρότερη έκθεση της ριλουζόλης στην ομάδα των Ιαπώνων [Cmax 0,85 (90% Δ.Ε. 0,68-1,08) και AUCinf 0,88 (90% Δ.Ε. 0,69-1,13)] και παρόμοια έκθεση στο μεταβολίτη. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.

Φύλο: Έχει διεξαχθεί μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας μεταξύ του Ριλουζόλη (πόσιμο εναιώρημα) και του Ριλουζόλη (δισκία). Τα αποτελέσματα έδειξαν βιοϊσοδυναμία μεταξύ των δύο μορφών στις γυναίκες, ενώ στους άνδρες παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση όσον αφορά τη Cmax και την AUC της ριλουζόλης. Ωστόσο, δεν αναμένεται καμία σχετική κλινική επίπτωση.