ROPIVACAINE HYDROCHLORIDE-MOLTENI

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναισθητικά, τοπικά, αμίδια, Κωδικός ATC: N01B B09 Η ροπιβακαΐνη είναι ένα μακράς δράσης, τοπικό αναισθητικό, τύπου αμιδίου, με αναισθητική και αναλγητική δράση. Σε υψηλές δόσεις προκαλεί χειρουργική αναισθησία, ενώ σε χαμηλότερες δόσεις προκαλεί αισθητικό αποκλεισμό με περιορισμένο και μη εξελισσόμενο κινητικό αποκλεισμό.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης είναι η αναστρέψιμη ελάττωση της διαπερατότητας της μεμβράνης των νευρικών ινών στα ιόντα νατρίου. Επομένως, μειώνεται η ταχύτητα εκπόλωσης και αυξάνεται η ουδός διεγερσιμότητας με αποτέλεσμα τον τοπικό αποκλεισμό των νευρικών ώσεων. Η πιο χαρακτηριστική ιδιότητα της ροπιβακαΐνης είναι η μακρά διάρκεια δράσης. Η έναρξη και διάρκεια της αποτελεσματικότητας της τοπικής αναισθησίας εξαρτώνται από το σημείο χορήγησης και τη δόση, αλλά δεν επηρεάζεται από την παρουσία αγγειοσυσπαστικού (π.χ. αδρεναλίνη (επινεφρίνη)). Για περισσότερες λεπτομέρειες αναφορικά με την έναρξη και τη διάρκεια της δράσης της ροπιβακαΐνης, δείτε τον Πίνακα 1 στην ενότητα της δοσολογίας και της μεθόδου χορήγησης (βλ. Δοσολογία). Ενδοφλέβιες εγχύσεις ροπιβακαΐνης έγιναν καλά ανεκτές σε υγιείς εθελοντές σε χαμηλές δόσεις και με αναμενόμενα συμπτώματα από το ΚΝΣ στις μέγιστες ανεκτές δόσεις. Η κλινική εμπειρία με τη ροπιβακαΐνη δείχνει ότι έχει ικανοποιητικά όρια ασφάλειας όταν χρησιμοποιείται επαρκώς στις συνιστώμενες δόσεις.

Η ροπιβακαΐνη έχει χειρικό κέντρο συμμετρίας και είναι διαθέσιμο ως καθαρό S-(-)-εναντιομερές. Παρουσιάζει μεγάλη λιποδιαλυτότητα. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν τοπική αναισθητική δράση, αλλά με αξιοσημείωτα μικρότερη ισχύ και μικρότερη διάρκεια δράσης από τη ροπιβακαΐνη. Δεν υπάρχουν στοιχεία in vivo ρακεμοποίησης της ροπιβακαΐνης. Η συγκέντρωση στο πλάσμα της ροπιβακαΐνης εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την αγγείωση του σημείου που γίνεται η ένεση. Η ροπιβακαΐνη ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική και η Cmax είναι ανάλογη της δόσης. Η ροπιβακαΐνη παρουσιάζει πλήρη και διφασική απορρόφηση από τον επισκληρίδιο χώρο με χρόνους ημίσειας ζωής δύο φάσεων της τάξεως των 14 λεπτών και 4 ωρών στους ενήλικες. Η βραδεία απορρόφηση είναι ο καθοριστικός παράγοντας στην απέκκριση της ροπιβακαΐνης, πράγμα που εξηγεί τη βραδύτερη απέκκριση μετά από επισκληρίδια χορήγηση συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση. Η ροπιβακαΐνη παρουσιάζει διφασική απορρόφηση από τον επισκληρίδιο χώρο στα παιδιά. Η ροπιβακαΐνη έχει μέση ολική κάθαρση πλάσματος της τάξης των 440 mL / min, νεφρική κάθαρση του 1 mL / min, όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 47 λίτρα και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 1,8 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η ροπιβακαΐνη έχει ενδιάμεση τιμή ηπατικής απέκκρισης περίπου 0,4. Συνδέεται κυρίως με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος με κλάσμα μη δεσμευμένης ουσίας περίπου 6%. Έχει παρατηρηθεί αύξηση των ολικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα κατά τη διάρκεια συνεχούς επισκληρίδιου και διασκαληνικής έγχυσης, που σχετίζεται με μετεγχειρητική αύξηση της α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης. Οι διακυμάνσεις της συγκέντρωσης της μη συνδεδεμένης ουσίας, δηλαδή της φαρμακολογικά ενεργούς ουσίας, είναι πολύ λιγότερες από την ολική συγκέντρωση στο πλάσμα. Από τη στιγμή που η ροπιβακαϊνη παρουσιάζει μέτριο έως χαμηλό λόγο ηπατικής εκχύλισης, ο ρυθμός απέκκρισης της πρέπει να εξαρτάται από τη συγκέντρωση του μη δεσμευμένου κλάσματος. Η μετεγχειρητική αύξηση της AAG θα μειώσει το μη δεσμευμένο κλάσμα, λόγω της αυξημένης πρωτεϊνικής σύνδεσης, το οποίο θα μειώσει την ολική κάθαρση και θα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ολικής συγκέντρωσης στο πλάσμα, όπως διαπιστώνεται σε παιδιατρικές μελέτες και μελέτες ενηλίκων. Η κάθαρση της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης παραμένει αμετάβλητη όπως φαίνεται από τις σταθερές συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου κλάσματος κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής έγχυσης. Η συγκέντρωση του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα σχετίζεται με τις συστημικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις και την τοξικότητα. Η ροπιβακαΐνη διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και αποκαθίσταται ταχέως η ισορροπία των συγκεντρώσεων του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου. Ο βαθμός της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στο έμβρυο είναι μικρότερος απ’ ότι στη μητέρα, με αποτέλεσμα η ολική συγκέντρωση στο πλάσμα να είναι μικρότερη στο έμβρυο απ’ ότι στη μητέρα. Η ροπιβακαΐνη μεταβολίζεται εκτεταμένα, κυρίως μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης. Συνολικά το 86% της δόσης απεκκρίνεται με τα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, από το οποίο μόνο το 1% σχετίζεται με την αμετάβλητη ενεργή ουσία. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η 3-υδρόξυ-ροπιβακαΐνη, περίπου 37% της οποίας απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως συζευγμένη. Η απέκκριση στα ούρα της 4-υδρόξυ-ροπιβακαΐνης, του Ν-απαλκυλιωμένου μεταβολίτη (PPX) και του 4-υδρόξυ απαλκυλιωμένου μεταβολίτη υπολογίζεται σε 1 - 3%. Η συζευγμένη και η μη συζευγμένη 3-υδρόξυ-ροπιβακαΐνης δίνει μόνο ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μία παρόμοια εικόνα μεταβολιτών έχει βρεθεί σε παιδιά άνω του ενός έτους. Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στη φαρμακοκινητική της ροπιβακαΐνης. Η νεφρική κάθαρση του PPX συσχετίζεται σημαντικά με την κάθαρση της κρεατινίνης. Η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ της ολικής έκθεσης, εκφρασμένης ως AUC, και της κάθαρσης της κρεατινίνης, υποδεικνύει ότι η συνολική κάθαρση του PPX περιλαμβάνει και μη-νεφρική απέκκριση επιπλέον της νεφρικής. Κάποιοι ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να εμφανίζουν αυξημένη έκθεση σε PPX το οποίο είναι αποτέλεσμα μίας χαμηλής μη-νεφρικής κάθαρσης. Λόγω της μειωμένης τοξικότητας, συγκριτικά με τη ροπιβακαϊνη, του PPX στο ΚΝΣ, οι κλινικές συνέπειες της βραχυχρόνιας θεραπείας θεωρούνται αμελητέες. Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχουν μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ροπιβακαΐνης χαρακτηρίστηκε μέσα από μια ομαδοποιημένη μελέτη πληθυσμού βάσει στοιχείων από 192 παιδιά ηλικίας μεταξύ 0 και 12 ετών. Μέχρι την ωρίμανση της ηπατικής λειτουργίας, η μη δεσμευμένη ροπιβακαΐνη και η κάθαρση του PPX και ο όγκος κατανομής της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης, εξαρτώνται τόσο από το σωματικό βάρος όσο και από την ηλικία, μετά από την οποία οι παραπάνω παράμετροι, εξαρτώνται κυρίως από το σωματικό βάρος. Η ωρίμανση της κάθαρσης της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης φαίνεται να ολοκληρώνεται μέχρι την ηλικία των 3 ετών, της PPX μέχρι την ηλικία 1 έτους και του όγκου κατανομής της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης μέχρι την ηλικία των 2 ετών. Ο όγκος κατανομής του μη δεσμευμένου PPX εξαρτάται αποκλειστικά από το σωματικό βάρος. Επειδή ο μεταβολίτης PPX έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και χαμηλότερη κάθαρση μπορεί να συσσωρευτεί κατά την επισκληρίδιο έγχυση. Η κάθαρση της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης (Clu) σε ηλικίες μεγαλύτερες των 6 μηνών φθάνει στο εύρος των τιμών των ενηλίκων. Οι τιμές της ολικής κάθαρσης της ροπιβακαΐνης (CL) που αναγράφονται στον Πίνακα 5 είναι αυτές που δεν επηρεάζονται από την μετεγχειρητική αύξηση της AAG.

Πίνακας 5: Προσεγγιστικές τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που έχουν προκύψει από την συγκεντρωτική φαρμακοκινητική ανάλυση παιδιατρικού πληθυσμού

• α Μέσο βάρος σώματος για την ανάλογη ηλικία από τη βάση δεδομένων του WHO.
• β Κάθαρση της ελεύθερης ροπιβακαΐνης
• γ Όγκος κατανομής της ελεύθερης ροπιβακαΐνης
• δ Ολική κάθαρση της ροπιβακαΐνης
• ε Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ροπιβακαΐνης
• στ Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του PPX

Η προσομοιωμένη μέση μέγιστη συγκέντρωση του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα (Cumax) έπειτα από εφάπαξ κοκκυγικό αποκλεισμό (single caudal block) έτεινε να είναι υψηλότερη στα νεογνά, και ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της Cumax (tmax) μειώθηκε με την αύξηση της ηλικίας (Πίνακας 6). Η προσομοιωμένη μέση συγκέντρωση του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα μετά από 72 ώρες συνεχούς επισκληρίδιου έγχυσης στους συνιστώμενους ρυθμούς έγχυσης, έδειξε επίσης υψηλότερα επίπεδα στα νεογνά σε σύγκριση με τα επίπεδα που σημειώθηκαν στα μεγαλύτερης ηλικίας νήπια και παιδιά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 6: Προσομοιωμένο μέσο και παρατηρούμενο εύρος της Cumax του μη δεσμευμένου φαρμάκου έπειτα από εφάπαξ κοκκυγικό αποκλεισμό

• α Μέγιστη συγκέντρωση του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα
• β Χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα
• γ Παρατηρηθείσα και προσαρμοσθείσα στη δόση μέγιστη συγκέντρωση μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα.

Στους 6 μήνες, όπου είναι το όριο για την αλλαγή στο συνιστώμενο ρυθμό δόσης για την επισκληρίδιο συνεχή έγχυση, η κάθαρση της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης έφτασε σε ποσοστό 34% και του μη δεσμευμένου PPX σε ποσοστό 71% της ώριμης τιμής. Η τιμή της συστημικής έκθεσης είναι υψηλότερη στα νεογέννητα και επίσης κάπως υψηλότερη στα βρέφη ηλικίας μεταξύ 1 και 6 μηνών σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα παιδιά, γεγονός που σχετίζεται με την ανεπαρκή ωρίμανση της ηπατικής λειτουργίας. Ωστόσο, υπάρχει μερική αντιστάθμιση από την συνιστώμενη 50% χαμηλότερη δόση για συνεχή έγχυση σε βρέφη κάτω των 6 μηνών. Προσομοιώσεις για το άθροισμα των συνολικών συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης και του PPX στο πλάσμα, βάσει των φαρμακοκινητικών παραμέτρων και της μεταβλητότητας που σημειώθηκε κατά την πληθυσμιακή ανάλυση, υποδηλώνουν πως στην περίπτωση του εφάπαξ κοκκυγικού αποκλεισμού η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να αυξηθεί κατά έναν συντελεστή 2,7 στην νεότερη ηλικιακή ομάδα και κατά έναν συντελεστή 7,4 στην ομάδα 1 έως 10 ετών προκειμένου το άνω προγνωστικό όριο με διάστημα εμπιστοσύνης 90% να αγγίξει το κατώτερο όριο για συστημική τοξικότητα. Οι αντίστοιχοι παράγοντες που αφορούν τη συνεχή επισκληρίδιο έγχυση είναι 1,8 και 3,8 αντίστοιχα. Προσομοιώσεις για το άθροισμα των συνολικών συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης ροπιβακαΐνης και του PPX στο πλάσμα, βάσει των φαρμακοκινητικών παραμέτρων και της μεταβλητότητας που σημειώθηκε κατά την πληθυσμιακή ανάλυση, υποδηλώνουν πως για εφήβους και παιδιά από 1 έως 12 ετών τα οποία έλαβαν εφάπαξ λαγονοβουβονικό νευρικό αποκλεισμό με δόση 3 mg/kg η μέση μη δεσμευμένη μέγιστη συγκέντρωση που επιτεύχθηκε μετά από 0,8 ώρες είναι 0,0347 mg/L, το οποίο αντιστοιχεί στο ένα δέκατο του κατώτερου ορίου τοξικότητας (0,34 mg/L). Το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 90% για τη μέγιστη μη δεσμευμένη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 0,074 mg/L, το οποίο αντιστοιχεί στο ένα πέμπτο του κατώτερου ορίου τοξικότητας. Παρομοίως στο συνεχή περιφερικό αποκλεισμό (0,6 mg ροπιβακαϊνης/kg για 72 ώρες) που ακολουθεί μετά ένα αποκλειστικό περιφερικό νευρικό αποκλεισμό με 3 mg/kg. Η μέση μη δεσμευμένη μέγιστη συγκέντρωση είναι 0,053 mg/L. Το άνω όριο με διάστημα εμπιστοσύνης 90% για τη μέγιστη μη δεσμευμένη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 0,088 mg/L, το οποίο αντιστοιχεί στο ένα τέταρτο του κατώτερου ορίου τοξικότητας.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναισθητικά, τοπικά, αμίδια, Κωδικός ATC: N01B B09 Η ροπιβακαΐνη είναι ένα μακράς δράσης, τοπικό αναισθητικό, τύπου αμιδίου, με αναισθητική και αναλγητική δράση. Σε υψηλές δόσεις προκαλεί…