SANCUSO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, Ανταγωνιστές της σεροτονίνης (5ΗΤ3) Κωδικός ATC: A 04 AA 02

Νευρολογικοί μηχανισμοί, ναυτία και έμετος επαγόμενα από τη σεροτονίνη

Η σεροτονίνη είναι ο βασικός νευροδιαβιβαστής υπεύθυνος για έμεση, μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι υποδοχείς 5-ΗΤ3 βρίσκονται σε τρεις τοποθεσίες: στις απολήξεις του πνευμονογαστρικού νεύρου, στο γαστρεντερικό σωλήνα και κεντρικά στη ζώνη του χημειοϋποδοχέα της έσχατης (οπίσθιας) πτέρυγας και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας του κέντρου έμεσης στο εγκεφαλικό στέλεχος. Οι ζώνες ενεργοποίησης του χημειοϋποδοχέα βρίσκονται στο ουραίο τμήμα της τέταρτης κοιλίας (έσχατης-οπίσθιας πτέρυγας). Η δομή αυτή στερείται αποτελεσματικού αιματοεγκεφαλικού φραγμού, και θα εντοπίσει εμετογόνους παράγοντες τόσο στην συστηματική κυκλοφορία όσο και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Το κέντρο έμεσης βρίσκεται στο εγκεφαλικό στέλεχος του μυελού. Λαμβάνει σημαντικά ερεθίσματα από τις ζώνες ενεργοποίησης του χημειοϋποδοχέα, καθώς και πνευμονογαστρικά και συμπαθητικά ερεθίσματα από το έντερο. Μετά από έκθεση σε ακτινοβολία ή σε κυτταροτοξικά φάρμακα, η σεροτονίνη (5-ΗΤ) απελευθερώνεται από τα εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα στο εντερικό βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, οι οποίες συνορεύουν με τους προσαγωγούς νευρώνες του πνευμονογαστρικού όπου βρίσκονται οι 5-ΗΤ3 υποδοχείς. Η σεροτονίνη που απελευθερώνεται ενεργοποιεί τους πνευμονογαστρικούς νευρώνες, μέσω των υποδοχέων 5-HT3 που οδηγεί τελικά σε σοβαρή ανταπόκριση έμεσης μέσω της ζώνης του χημειοϋποδοχέα της έσχατης πτέρυγας.

Μηχανισμός δράσης

Η γρανισετρόνη είναι ισχυρό αντιεμετικό και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ3). Έρευνες με ραδιοϊσότοπα έδειξαν ότι η γρανισετρόνη έχει αμεληταία συγγένεια προς άλλους τύπους υποδοχέων, περιλαμβανομένων των σημείων συνδέσεως της 5-ΗΤ και της ντοπαμίνης D2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ναυτία και έμετοι επαγόμενα από τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία Η γρανισετρόνη χορηγούμενη ενδοφλεβίως έχει δείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία καρκίνου σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 έως 16 ετών.

Θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων Η γρανισετρόνη χορηγούμενη ενδοφλεβίως έχει δείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και των εμέτων σε ενήλικες.

Φαρμακολογικές ιδιότητες της γρανισετρόνης Έχει αναφερθεί αλληλεπίδραση με νευροτρόπους και άλλες δραστικές ουσίες μέσω της δραστηριότητάς της στο κυτόχρωμα P 450 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η υποκατηγορία 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450 (εμπλέκεται στο μεταβολισμό ορισμένων από τα κύρια ναρκωτικά) δεν μεταβάλλεται από τη γρανισετρόνη. Αν και η κετοκοναζόλη έδειξε να αναστέλλει την οξείδωση του δακτυλίου της γρανισετρόνης in vitro, η δράση αυτή δε θεωρείται κλινικά σημαντική. Παρόλο που έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QT με ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-ΗΤ3 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), αυτή η επίδραση είναι τέτοιας συχνότητας και μεγέθους που δεν είναι κλινικά σημαντική σε υγιή άτομα. Εντούτοις συνιστάται να γίνεται παρακολούθηση τόσο του ΗΚΓ όσο και των κλινικών ανωμαλιών όταν γίνεται θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η φαρμακοκινητική της από του στόματος χορήγησης είναι γραμμική για συγκεντρώσεις έως και 2,5 φορές τη συνιστώμενη δόση σε ενήλικες. Από το εκτενές πρόγραμμα καθορισμού της δόσης είναι σαφές ότι η παρατηρούμενη αντιεμετική δράση δεν σχετίζεται απόλυτα ούτε με τις χορηγούμενες δόσεις ούτε με τη συγκέντρωση της γρανισετρόνης στο πλάσμα. Μια τετραπλάσια αύξηση της αρχικής προφυλακτικής δόσης της γρανισετρόνης δεν επέφερε καμία διαφορά ούτε στην αναλογία των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ούτε στη διάρκεια του ελέγχου των συμπτωμάτων.

Κατανομή

Η γρανισετρόνη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής περίπου 3 l/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 65%.

Βιομετατροπή

Η γρανισετρόνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω οξείδωσης ακολουθούμενης από σύζευξη. Οι κύριες ουσίες είναι η 7-ΟΗ- γρανισετρόνη και τα σουλφιδικά και γλυκουρονικά παράγωγά της. Παρόλο που έχουν παρατηρηθεί αντιεμετικές ιδιότητες για την 7-ΟΗ-γρανισετρόνη και την ινδαζολινο - Ν- διμεθυλογρανισετρόνη, δεν είναι πιθανό αυτές οι ουσίες να συνεισφέρουν σημαντικά στη φαρμακολογική δράση της γρανισετρόνης στον άνθρωπο. In vitro μικροσωματικές μελέτες στο ήπαρ δείχνουν ότι η μείζονα οδός μεταβολισμού της γρανισετρόνης αναστέλλεται από την κετοκοναζόλη, το οποίο υποδηλώνει ότι ο μεταβολισμός γίνεται με τη μεσολάβηση της υποομάδας 3A του κυτοχρώματος P-450 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Απομάκρυνση

Η κάθαρση γίνεται κυρίως με μεταβολισμό στο ήπαρ. Η διά των ούρων αποβολή αμετάβλητης γρανισετρόνης είναι κατά μέσον όρο 12% της δόσης, ενώ αυτή των μεταβολιτών ανέρχεται στο 47% της δόσης περίπου. Το υπόλοιπο απεκκρίνεται στα κόπρανα ως μεταβολίτες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα σε ασθενείς για την από του στόματος και την ενδοφλέβια οδό είναι 9 ώρες, με ευρείες ατομικές αποκλίσεις.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, τα δεδομένα δείχνουν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, είναι γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε υγιή άτομα.

Hπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια που οφείλεται σε νεοπλασματική προσβολή του ήπατος, η συνολική κάθαρση πλάσματος μίας ενδοφλέβιας δόσης ήταν περίπου μισή σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ηπατική προσβολή. Παρά τις μεταβολές αυτές, δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία).

Hλικιωμένοι ασθενείς Σε ηλικιωμένα άτομα, μετά από εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν εντός των ορίων που ανευρίσκονται σε μη ηλικιωμένα άτομα.

Στα παιδιά, μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλεβίων δόσεων, η φαρμακοκινητική είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν οι κατάλληλες παράμετροι (όγκος κατανομής, συνολική κάθαρση πλάσματος) προσαρμόζονται ως προς το βάρος του σώματος.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, Ανταγωνιστές της σεροτονίνης (5ΗΤ3) Κωδικός ATC: A 04 AA 02 ### Νευρολογικοί μηχανισμοί, ναυτία και έμετος επαγόμενα από τη σεροτονίνη Η σεροτονίνη είναι ο βασικός νευροδιαβιβαστής…