SETANOL

To Νορφλοξασίνη είναι αντιμικροβιακό φάρμακο παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος της κινολόνης για χορήγηση από το στόμα.

Μικροβιολογία

Το Νορφλοξασίνη έχει ένα ευρύ φάσμα αντιμικροβιακής δραστικότητας έναντι Gram-θετικών και Gram-αρνητικών αεροβίων παθογόνων. Το άτομο φθορίου στη θέση 6 παρέχει αυξημένη δραστηριότητα κατά των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών και η ομάδα πιπεραζίνης στη θέση 7 είναι υπεύθυνη για την αντιψευδομοναδική δραστηριότητα. Το Νορφλοξασίνη αναστέλλει τη σύνθεση του μικροβιακού δεσοξυριβονουκλεϊνικού οξέος και είναι βακτηριοκτόνο. Στο μοριακό επίπεδο τρεις ειδικές δράσεις σε κύτταρα E. coli αποδόθηκαν στο Νορφλοξασίνη:

1. Αναστολή της ΑΤΡ εξαρτώμενης υπερελικώσεως του DNA που καταλύεται από την DNA γυράση.
2. Αναστολή της χαλάρωσης του υπερελικωμένου DNA.
3. Προαγωγή διάσπασης της διπλής έλικας του DNA.

Υπάρχει μικρή πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής στη νορφλοξασίνη λόγω αυτόματης μετάλλαξης στον μικροοργανισμό (κυμαινόμενη από 10-9 έως 10-12 ενώ για τα στελέχη P. aeruginosa είναι 10-7). Οι μικροοργανισμοί στους οποίους παρατηρείται η μεγαλύτερη ανάπτυξη αντοχής είναι οι ακόλουθοι: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp. Λόγω της ειδικής του δομής, το Νορφλοξασίνη είναι γενικά δραστικό έναντι των μικροοργανισμών που είναι ανθεκτικοί σε άλλα οργανικά οξέα, το nalidixic acid, oxolinic acid, pipemidic acid, cinoxacin & flumequine. Μικροοργανισμοί ανθεκτικοί in vitro στη νορφλοξασίνη, είναι επίσης ανθεκτικοί σ’ αυτά τα οργανικά οξέα. Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι οι μικροοργανισμοί, ανθεκτικοί στη νορφλοξασίνη είναι γενικά επίσης ανθεκτικοί στη pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin και enoxacin. Δεν υπάρχει γενικά διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ νορφλοξασίνης και άλλων κατηγοριών αντιμικροβιακών παραγόντων. Ανάλυση της ολικής κλινικής εμπειρίας με Νορφλοξασίνη έδειξε υψηλή συσχέτιση μεταξύ των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών ευαισθησίας in vitro και της βακτηριολογικής και κλινικής αποτελεσματικότητας του προϊόντος στους ανθρώπους. Το Νορφλοξασίνη είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων βακτηριδίων που βρέθηκαν σε λοιμώξεις του ουροποιητικού:

• Εντεροβακτηριοειδή:
  • Είδη Citrobacter (Citrobacter koseri, Citrobacter freundii)
  • Edwardsiella tarda
  • Είδη Proteus (ινδόλη θετικά) (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris)
  • Είδη Enterobacter (Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae)
  • Escherichia coli
  • Είδη Hafnia
  • Είδη Providencia (Providencia rettgeri, Providencia stuartii)
  • Είδη Serratia (Serratia marcescens)
  • Είδη Klebsiella (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae)
  • Morganella morganii
• Ψευδομονάδες:
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Burkholderia cepacia
  • Pseudomonas fluorescens
  • Burkholderia stutzeri
• Άλλα:
  • Είδη Flavobacterium
• Gram-Θετικοί κόκκοι:
  • Είδη Staphylococcus (Staphylococcus coag. negative, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus)
  • Streptococcus Group B, Group D
• Βακτηρίδια που σχετίζονται με οξεία γαστρεντερίτιδα:
  • Aeromonas hydrophila
  • Campylobacter fetus subsp. jejuni
  • Enterotoxigenic Escherichia coli
  • Plesiomonas shigelloides
  • Salmonella spp.
  • Salmonella typhi
  • Shigella spp. (Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei)
  • Vibrio cholerae
  • Vibrio parahemolyticus
  • Yersenia enterocolitica Επιπλέον, το Νορφλοξασίνη είναι δραστικό έναντι των Bacillus cereus, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum και Haemophilus influenzae. Το Νορφλοξασίνη δεν είναι δραστικό έναντι των αναεροβίων, συμπεριλαμβανομένων των Actinomyces spp., είδη Fusobacterium, είδη Bacteroides και είδη Clostridium εκτός από το C. perfingens.

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

Συνιστάται η τεχνική τυποποιημένων δίσκων κατά FDA, (1-3) (πρώην Kirby-Bauer) για τη δοκιμασία ευαισθησίας του αντιβιοτικού, χρησιμοποιώντας ένα δίσκο 10mcg, διαμέτρου 6mm.

Αυτά τα κριτήρια ευαισθησίας αναφέρονται μόνο σε μικροοργανισμούς που απομονώθηκαν από τα ούρα (ουροποιητικό σύστημα) και τα κόπρανα (γαστρεντερικό σύστημα). Η Neisseria gonorrhoeae και οι μικροοργανισμοί που απομονώθηκαν από τους ιστούς θεωρούνται ευαίσθητοι στο Νορφλοξασίνη όταν η διάμετρος ζώνης είναι ≥ 21mm ή η MIC ≤ 1mcg/ ml.

Απορρόφηση

To Νορφλοξασίνη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε υγιείς εθελοντές απορροφάται τουλάχιστον το 30-40% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης του Νορφλοξασίνη. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια συγκέντρωση στον ορό 1,5mcg/ml η οποία επιτυγχάνεται μια ώρα περίπου μετά τη χορήγηση μιας δόσης 400mg. Η μέση ημιπερίοδος ζωής στον ορό είναι 3 έως 4 ώρες και είναι ανεξάρτητη από τη δόση.

Κατανομή

Οι παρακάτω συγκεντρώσεις είναι οι μέσες συγκεντρώσεις της νορφλοξασίνης σε διάφορα υγρά και ιστούς του σώματος μετρημένες 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση δύο δόσεων 400mg, εκτός και αν αναφέρονται διαφορετικά:

• Νεφρικό παρέγχυμα: 7,3mcg/g
• Προστάτης: 2,5mcg/g
• Σπέρμα: 2,7mcg/ml
• Όρχις: 1,6mcg/g
• Μήτρα/Τράχηλος: 3,0mcg/g
• Κόλπος: 4,3mcg/g
• Σάλπιγγα: 1,9mcg/g
• Ιστός χοληδόχου κύστεως: 1,8mcg/g (προσδιορισμός 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση μιας δόσης 400mg)
• Χολή: 6,9mcg/ml (μετά από δυο δόσεις των 200mg) Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες είναι μικρότερη από 15%.

Βιομετασχηματισμός

Η νορφλοξασίνη εμφανίζεται στα ούρα σαν νορφλοξασίνη και με έξι δραστικούς μεταβολίτες μικρότερης αντιμικροβιακής δραστικότητας. Το κύριο συστατικό αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 70% της ολικής απέκκρισης. Η βακτηριοκτόνος ικανότητα του Νορφλοξασίνη δεν επηρεάζεται από το pH των ούρων.

Αποβολή

Η νορφλοξασίνη μεταβολίζεται σε αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού, χολικής και νεφρικής απέκκρισης. Μετά από εφάπαξ δόση Νορφλοξασίνη 400mg, παρατηρήθηκαν μέσες αντιμικροβιακές ενέργειες ισοδύναμες με 278, 773 και 82 mcg νορφλοξασίνης/g κοπράνων που ελήφθησαν σε 12, 24 και 48 ώρες, αντίστοιχα. Η νεφρική απέκκριση γίνεται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με αμιγή σωληναριακή ενεργητική απέκκριση, όπως αποδεικνύεται από την υψηλή νεφρική κάθαρση (περίπου 275ml/λεπτό). Μετά από εφάπαξ δόση 400mg οι συγκεντρώσεις στα ούρα φτάνουν σε μία τιμή 200 ή περισσοτέρων mcg/ml σε υγιείς εθελοντές και παραμένουν πάνω από 30mcg/ml για τουλάχιστον 12 ώρες. Στις πρώτες 24 ώρες το 33-48% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα. Σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 65-75 ετών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία για την ηλικία τους), η νορφλοξασίνη αποβάλλεται πιο αργά λόγω της ελαφρά μειωμένης νεφρικής τους λειτουργίας. Η απορρόφηση του φαρμάκου φαίνεται ότι δεν επηρεάζεται. Πάντως η ημιπερίοδος ζωής της νορφλοξασίνης σ’ αυτά τα ηλικιωμένα άτομα είναι 4 ώρες. Μετά από εφάπαξ δόση νορφλοξασίνης 400mg η απομάκρυνση του φαρμάκου με κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30ml/min/1,73m2, είναι παρόμοια με αυτή των υγιών ατόμων. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30ml/min/1,73m2 η νεφρική απέκκριση της νορφλοξασίνης ελαττώνεται σημαντικά και η αποτελεσματική ημιπερίοδος ζωής στον ορό είναι περίπου 8 ώρες. Η απορρόφηση του φαρμάκου φαίνεται ότι δεν επηρεάζεται από τη μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Απορρόφηση To Νορφλοξασίνη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε υγιείς εθελοντές απορροφάται τουλάχιστον το 30-40% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης του Νορφλοξασίνη. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια συγκέντρωση στον ορό 1,5mcg/ml…