SOMATULINE(σοματuληνε)

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ορμόνες υπόφυσης και υποθαλάμου και ανάλογες ουσίες, σωματοστατίνη και ανάλογες ουσίες, κωδικός ATC: H01C B03

Μηχανισμός δράσης

Η λανρεοτίδη είναι ένα οκταπεπτιδικό ανάλογο της φυσικής σωματοστατίνης. Όπως η σωματοστατίνη, η λανρεοτίδη είναι αναστολέας πολλών ενδοκρινικών, νευροενδοκρινικών, εξωκρινικών και παρακρινικών μηχανισμών. Η λανρεοτίδη έχει υψηλή συγγένεια για τους ανθρώπινους υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTR) 2 και 5 και μειωμένη συγγένεια πρόσδεσης ως προς τους ανθρώπινους υποδοχείς SSTR 1, 3 και 4. O πρωτεύων μηχανισμός που θεωρείται υπεύθυνος για την αναστολή της GH θεωρείται ότι είναι η δραστικότητα στους ανθρώπινους υποδοχείς SSTR 2 και 5. Η λανρεοτίδη είναι πιο δραστική από τη φυσική σωματοστατίνη και εμφανίζει μακρύτερη διάρκεια δράσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η λανρεοτίδη, όπως η σωματοστατίνη, εμφανίζει μια γενική εξωκρινή αντι-εκκριτική δράση. Αναστέλλει τη βασική έκκριση μοτιλίνης, γαστρικού ανασταλτικού πεπτιδίου και παγκρεατικού πολυπεπτιδίου, όμως δεν έχει σημαντική επίδραση στην έκκριση σεκρετίνης σε κατάσταση νηστείας ή γαστρίνης. Επιπρόσθετα, μειώνει τα επίπεδα χρωμογρανίνης Α στο πλάσμα και 5-ΗΙΑΑ (5-υδροξυ ινδολοξεικό οξύ) στα ούρα στους ασθενείς με όγκους GEP-NET και αυξημένα επίπεδα αυτών των καρκινικών δεικτών. Η λανρεοτίδη αναστέλλει σημαντικά τις μεταγευματικές αυξήσεις της ροής του αίματος της άνω μεσεντέριας αρτηρίας, καθώς και τη ροή αίματος της πυλαίας φλέβας. Η λανρεοτίδη μειώνει σημαντικά τη νηστιδική έκκριση ύδατος, νατρίου, καλίου και χλωρίου που διεγείρεται από την προσταγλανδίνη Ε1. Η λανρεοτίδη μειώνει τα επίπεδα προλακτίνης σε ασθενείς με μεγαλακρία οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία.

Σε μια ανοικτή μελέτη, χορηγήθηκε λανρεοτίδη 120mg ανά 28 ημέρες για 48 εβδομάδες σε 90 ασθενείς με μεγαλακρία οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και είχαν διαγνωσθεί με μακροαδένωμα της υπόφυσης. Οι ασθενείς οι οποίοι αναμενόταν να χρειαστούν χειρουργική επέμβαση υπόφυσης ή ακτινοθεραπεία κατά την διάρκεια της περιόδου της μελέτης αποκλείστηκαν. Παρατηρήθηκε μείωση στο μέγεθος του όγκου ≥ 20% στο 63% των ασθενών (95% CI: 52%-73%). Την εβδομάδα 48, η μέση ποσοστιαία μείωση του μεγέθους του όγκου ήταν 26,8%, τα επίπεδα GH ήταν κάτω από 2,5 μg / L στο 77,8% των ασθενών και τα επίπεδα του IGF-1 ομαλοποιήθηκαν στο 50%. Ομαλοποιημένα επίπεδα IGF-1 σε συνδυασμό με επίπεδα GH κάτω από 2,5 μg / L παρατηρήθηκαν στο 43,5% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν σαφή ανακούφιση από συμπτώματα της μεγαλακρίας όπως κόπωση, υπερβολική εφίδρωση, αρθραλγία και οίδημα των μαλακών ιστών. Από την εβδομάδα 12 και μετά παρατηρήθηκε τόσο πρώιμη όσο και διατηρούμενη μείωση του μεγέθους του όγκου, καθώς και των επιπέδων GH και IGF-1.

Μια φάσης III, καθορισμένης διάρκειας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 96 εβδομάδων της λανρεοτίδης διεξήχθη σε ασθενείς με γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους για την αξιολόγηση της αντιπολλαπλασιαστικής επίδρασης της λανρεοτίδης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν λανρεοτίδη 120 mg ανά 28 ημέρες (n=101) ή εικονικό φάρμακο (n=103). Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη ως προς την προγενέστερη θεραπεία κατά την εισαγωγή και την παρουσία/απουσία εξέλιξης της νόσου κατά την αξιολόγηση αναφοράς, όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.0 (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) κατά τη διάρκεια μιας φάσης διαλογής 3 έως 6 μηνών. Οι ασθενείς είχαν μεταστατική ή/και τοπικά προχωρημένη μη εγχειρήσιμη νόσο με ιστολογικά επιβεβαιωμένους καλά ή μετρίως καλά διαφοροποιημένους όγκους πρωτογενώς εντοπισμένους στο πάγκρεας (44,6% των ασθενών), το μέσο έντερο (35,8%), το οπίσθιο έντερο (6,9%) ή άλλης/άγνωστης πρωτοπαθούς εντόπισης (12,7%). Το 69% των ασθενών με όγκους GEP-NET είχαν όγκο βαθμού 1 (G1), καθορισμένου είτε με δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67 ≤ 2% (50,5% του συνολικού πληθυσμού ασθενών) ή με μιτωτικό δείκτη < 2 μιτώσεις/10 HPF (18,5% του συνολικού πληθυσμού ασθενών) και το 30% των ασθενών με όγκους GEP-NET είχαν όγκους στην κατώτερη περιοχή του βαθμού 2 (G2) (που ορίζονταν με δείκτη Ki67 > 2% - ≤ 10%). Ο βαθμός δεν ήταν διαθέσιμος για το 1% των ασθενών. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με όγκους GEP-NET βαθμού 2 με υψηλότερο κυτταρικό δείκτη πολλαπλασιασμού (Ki 67 >10% - ≤ 20%) και νευροενδοκρινή καρκινώματα GEP βαθμού 3 (δείκτης Ki 67 > 20%). Συνολικά, το 52,5% των ασθενών είχε ηπατικό φορτίο όγκου ≤10%, το 14,5% είχε ηπατικό φορτίο όγκου > 10 και ≤25% ενώ το 33% είχε ηπατικό φορτίο όγκου >25%. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η οποία μετρήθηκε ως ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου βάσει των κριτηρίων RECIST 1.0 ή μέχρι τον θάνατο εντός 96 εβδομάδων μετά τη χορήγηση της πρώτης θεραπείας. Η ανάλυση της PFS πραγματοποιήθηκε με ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου μέσω κεντρικής ανασκόπησης.

Πίνακας 1: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης φάσης III

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόμου (%)

96 εβδομάδες Λανρεοτίδη (n = 101) Διάμεση τιμή = δεν επιτεύχθηκε Εικονικό φάρμακο (n = 103) Διάμεση τιμή = 72 εβδομάδες Αναλογία κινδύνου = 0,47 95% CI (0,30-0,73) p=0,0002 Αριθμός συμμετεχόντων ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (εβδομάδες) Λανρεοτίδη Εικονικό φάρμακο

Η ωφέλιμη επίδραση της λανρεοτίδης στη μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου ήταν σταθερή ανεξάρτητα από τον εντοπισμό του πρωτογενούς όγκου, το ηπατικό φορτίο όγκου, προγενέστερη χημειοθεραπεία, το Ki67 κατά την αξιολόγηση αναφοράς, τον βαθμό όγκου ή άλλα προκαθορισμένα χαρακτηριστικά, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2.

τιμή p 0,0002

Ένα κλινικά σχετιζόμενο όφελος της θεραπείας με λανρεοτίδη παρατηρήθηκε σε ασθενείς με όγκους παγκρεατικής, μεσεντερικής ή άλλης/ μη γνωστής προέλευσης, όπως στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Ο περιορισμένος αριθμός ασθενών με όγκους οπίσθιου εντέρου (14/2014) συνετέλεσε στη δυσκολία ερμηνείας των αποτελεσμάτων σε αυτή την υποομάδα. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υπέδειξαν όφελος της λανρεοτίδης σε αυτούς τους ασθενείς.

Εικόνα 2 - Αποτελέσματα της ανάλυσης των συμμεταβλητών των αναλογικών κινδύνων Cox της PFS

• Ηλικία
• Χρωμογρανίνη Α αναφοράς
• Ki67 αναφοράς
• Δείκτης μάζας σώματος
• Βαθμός όγκου
• Ηπατικό φορτίο όγκου
• Εντοπισμός του πρωτογενούς όγκου
• Προγενέστερη χημειοθεραπεία
• Προγενέστερη χειρουργική επέμβαση για τον πρωτογενή όγκο
• Φυλή
• Φύλο
• Χρόνος από τη διάγνωση Ευνοεί τη λανρεοτίδη 120 mg Ευνοεί το εικονικό Αναλογία κινδύνου (95%CI) Σημείωση: Όλες οι ΑΚ είναι ο σχετικός κίνδυνος για τη λανρεοτίδη Λανρεοτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα για τις συμμεταβλητές εξάγονται από χωριστά μοντέλα αναλογικού κινδύνου Cox με όρους για τη θεραπεία, την εξέλιξη κατά την αξιολόγηση αναφοράς, την προγενέστερη θεραπεία κατά την εισαγωγή και τον όρο που επισημαίνεται στον κάθετο άξονα. Στο 45,6% (47/103) των ασθενών έγινε μεταπήδηση από το εικονικό φάρμακο στη λανρεοτίδη ανοικτής επισήμανσης στη μελέτη επέκτασης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσεται από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει λανρεοτίδη σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού όσον αφορά τη μεγαλακρία και τον υποφυσιακό γιγαντισμό (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει κατατάξει τους γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκουs (εξαιρώντας το νευροβλάστωμα, το νευρογαγγλιοβλάστωμα και το φαιοχρωμοκύττωμα) στον κατάλογο των τάξεων προς απαλλαγή.

Οι εγγενείς φαρμακοκινητικές παράμετροι της λανρεοτίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές έδειξαν περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή, με όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης 16,1 L. Η ολική κάθαρση ήταν 23,7 L/h, ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 1,14 h και ο μέσος χρόνος παραμονής ήταν 0,68 h. Σε μελέτες αξιολόγησης της απέκκρισης, λιγότερο από 5% της λανρεοτίδης απεκκρίθηκε στα ούρα και λιγότερο από 0,5% ανακτήθηκε αμετάβλητο στα κόπρανα, το οποίο υποδεικνύει κάποιο βαθμό χολικής απέκκρισης.

Μετά από εν τω βάθει υποδόρια χορήγηση λανρεοτίδης 60, 90 και 120 mg σε υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης αυξάνονται ώστε να επιτευχθούν μέγιστες συγκεντρώσεις ορού 4,25, 8,39 και 6,79 ng/mL, αντίστοιχα. Αυτές οι τιμές Cmax επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά τη χορήγηση σε 8, 12 και 7 ώρες (διάμεσες τιμές). Μετά τα κορυφαία επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό, οι συγκεντρώσεις του μειώνονται αργά ακολουθώντας κινητική πρώτης τάξης, με τελικό χρόνο ημιζωής στις 23,3, 27,4 και 30,1 ημέρες, αντίστοιχα. Τέσσερις εβδομάδες μετά τη χορήγηση, τα μέσα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό ήταν 0,9, 1,11 και 1,69 ng/mL, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 73,4, 69,0 και 78,4%, αντίστοιχα.

Μετά από εν τω βάθει υποδόρια χορήγηση λανρεοτίδης 60, 90 και 120 mg σε ασθενείς με μεγαλακρία, οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης αυξάνονται ώστε να επιτευχθούν μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό 1,6, 3,5 και 3,1 ng/mL, αντίστοιχα. Αυτές οι τιμές Cmax επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά τη χορήγηση σε 6, 6 και 24 ώρες, αντίστοιχα. Μετά τα κορυφαία επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό, οι συγκεντρώσεις του μειώνονται αργά ακολουθώντας κινητική πρώτης τάξης και 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση τα μέσα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό ήταν 0,7, 1,0 και 1,4 ng/mL, αντίστοιχα. Επίπεδα σταθερής κατάστασης της λανρεοτίδης στον ορό επιτεύχθηκαν μετά από 4 ενέσεις ανά 4 εβδομάδες, κατά μέσο όρο. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων ανά εβδομάδες, οι μέσες τιμές της Cmax σε σταθερή κατάσταση ήταν 3,8, 5,7 και 7,7 ng/mL για 60, 90 και 120 mg αντίστοιχα, ενώ οι μέσες τιμές Cmin που επιτεύχθηκαν ήταν 1,8, 2,5 και 3,8 ng/mL. Ο δείκτης διακύμανσης μεταξύ της κορυφαίας και κατώτατης τιμής ήταν μέτριος και κυμαινόταν από 81 έως 108%. Μετά από εν τω βάθει υποδόρια χορήγηση λανρεοτίδης 60, 90 και 120 mg σε ασθενείς με μεγαλακρία, παρατηρήθηκαν γραμμικά προφίλ φαρμακοκινητικής απελευθέρωσης. Τα κατώτατα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό που επιτεύχθηκαν μετά από τρεις εν τω βάθει υποδόριες ενέσεις λανρεοτίδης 60, 90 ή 120mg, οι οποίες χορηγήθηκαν ανά 28 ημέρες είναι παρόμοια με τα κατώτατα επίπεδα σταθερής κατάστασης της λανρεοτίδης στον ορό που επιτεύχθηκαν σε ασθενείς με μεγαλακρία, οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με ενδομυϊκή χορήγηση μικροσωματιδίων παρατεταμένης αποδέσμευσης της λανρεοτίδης 30 mg ανά 14, 10 ή 7 μέρες, αντίστοιχα.

Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 290 ασθενείς με όγκους GEP-NET που λάμβαναν λανρεοτίδη 120 mg, παρατηρήθηκε ταχεία αρχική απελευθέρωση με μέσες τιμές Cmax 7,49 ± 7,58 ng/mL οι οποίες επιτεύχθηκαν μέσα στην πρώτη ημέρα μετά από μια εφάπαξ ένεση. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν μετά από 5 ενέσεις λανρεοτίδης 120 mg ανά 28 ημέρες και διατηρήθηκαν μέχρι την τελευταία αξιολόγηση (μέχρι 96 εβδομάδες μετά την πρώτη ένεση). Σε σταθερή κατάσταση οι μέσες τιμές Cmax ήταν 13,9 ± 7,44 ng/mL και τα μέσα κατώτατα επίπεδα στον ορό ήταν 6,56 ± 1,99 ng/mL. Η μέση φαινομενική τελική ημι-ζωή ήταν 49,8 ± 28,0 ημέρες.

Νεφρική/Ηπατική ανεπάρκεια

Ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζουν μείωση κατά περίπου 2 φορές της ολικής κάθαρσης της λανρεοτίδης στον ορό, με επακόλουθη αύξηση του χρόνου ημιζωής και της AUC. Σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική ανεπάρκεια παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης (30%). Ο όγκος κατανομής και ο μέσος χρόνος παραμονής αυξήθηκε σε ασθενείς με όλους τους βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην κάθαρση της λανρεοτίδης σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση ασθενών με όγκους GEP-NET που ελάμβαναν θεραπεία με λανρεοτίδη, όπου συμπεριλαμβάνονταν 165 ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (106 και 59, αντίστοιχα). Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με όγκους GEP-NET και βαριά ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με όγκους GEP-NET και ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child-Pugh). Δεν είναι απαραίτητο να μεταβληθεί η εναρκτήρια δόση σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς σε αυτούς τους πληθυσμούς οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης στον ορό αναμένεται να είναι εντός του εύρους των ασφαλών ανεκτών συγκεντρώσεων στον ορό για υγιείς ανθρώπους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Τα ηλικιωμένα άτομα εμφανίζουν αύξηση στον χρόνο ημιζωής και στο μέσο χρόνο παραμονής, σε σύγκριση με υγιείς νέους ανθρώπους. Δεν είναι απαραίτητο να αλλαχθεί η εναρκτήρια δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης στον ορό αναμένεται να βρίσκεται εντός του εύρους των ασφαλών ανεκτών συγκεντρώσεων στον ορό για υγιείς ανθρώπους. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 122 ασθενείς με όγκους GEP-NET ηλικίας 65 έως 85 ετών, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση και στον όγκο κατανομής της λανρεοτίδης.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ορμόνες υπόφυσης και υποθαλάμου και ανάλογες ουσίες, σωματοστατίνη και ανάλογες ουσίες, κωδικός ATC: H01C B03 ### Μηχανισμός δράσης Η λανρεοτίδη είναι ένα **οκταπεπτιδικό ανάλογο της φυσικής…