LANROD

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ορμόνες και ανάλογα υπόφυσης και υποθαλάμου, Σωματοστατίνες και ανάλογα κωδικός ATC: H01C B03.

Μηχανισμός δράσης

Η λανρεοτίδη είναι ένα οκταπεπτιδικό ανάλογο της φυσικής σωματοστατίνης. Όπως η σωματοστατίνη, η λανρεοτίδη είναι αναστολέας πολλών ενδοκρινικών, νευροενδοκρινικών, εξωκρινικών και παρακρινικών μηχανισμών. Η λανρεοτίδη έχει υψηλή συγγένεια για τους ανθρώπινους υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTR) 2 και 5 και μειωμένη συγγένεια πρόσδεσης ως προς τους υποδοχείς SSTR1, 3 και 4. O βασικός μηχανισμός υπεύθυνος για την αναστολή της GH στους ανθρώπους θεωρείται ότι είναι η δραστικότητα στους υποδοχείς SSTR 2 και 5. Η λανρεοτίδη, είναι περισσότερο δραστικό από την φυσική σωματοστατίνη και εμφανίζει μία μακρύτερη διάρκεια δράσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η λανρεοτίδη, όπως η σωματοστατίνη, εμφανίζει μία γενική εξωκρινή αντι-εκκριτική δράση. Αναστέλλει τη βασική έκκριση μοτιλίνης, γαστρικού ανασταλτικού πεπτιδίου και παγκρεατικού πολυπεπτιδίου, όμως δεν έχει σημαντική επίδραση στον περιορισμό της έκκρισης σεκρετίνης νηστείας ή γαστρίνης. Επιπρόσθετα, μειώνει τα επίπεδα πλάσματος χρωμογρανίνης Α και 5-ΗΙΑΑ (5-υδροξυ ινδολοξεικό οξύ) ούρων στους ασθενείς με GEP-NETS και αυξημένα επίπεδα αυτών των καρκινικών δεικτών. Η λανρεοτίδη αναστέλλει σημαντικά τις μεταγευματικές αυξήσεις της ροής του αίματος της άνω μεσεντέριας αρτηρίας, καθώς και τη ροή αίματος της πυλαίας φλέβας. Η λανρεοτίδη μειώνει σημαντικά τη νηστιδική έκκριση ύδατος, νατρίου, καλίου και χλωρίου που διεγείρεται από την προσταγλανδίνη Ε1. Η λανρεοτίδη μειώνει τα επίπεδα προλακτίνης σε μεγαλακρικούς ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία.

Σε μία μη ελεγχόμενη ανοικτή μελέτη χορηγήθηκε Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 120 mg κάθε 28 ημέρες για 48 εβδομάδες σε 90 μεγαλακρικούς ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και είχαν διαγνωσθεί με μακροαδένωμα της υπόφυσης. Ενώ το ποσοστό ανταπόκρισης δεν έφτασε τη στατιστική σημαντικότητα, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση στο μέγεθος του όγκου ≥ 20% σε 56/89 ασθενείς (63%, 95% CI: 52%-73%) την εβδομάδα 48. Την εβδομάδα 48, η μέση ποσοστιαία μείωση του μεγέθους του όγκου ήταν 26,8%. Την εβδομάδα 48, τα επίπεδα GH ήταν κάτω από 2,5 μg / L στο 77,8% των ασθενών και τα επίπεδα του IGF-1 ομαλοποιήθηκαν στο 50%. Ομαλοποιημένα επίπεδα IGF-1 σε συνδυασμό με επίπεδα GH κάτω από 2,5 μg / L παρατηρήθηκαν στο 43,5% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν σαφή ανακούφιση από τα συμπτώματα της μεγαλακρίας όπως κεφαλαλγία (38,7%), κόπωση (56,5%), υπερβολική εφίδρωση (66,1%), αρθραλγία (59,7%) και διόγκωση μαλακών ιστών (66,1%). Παρατηρήθηκε πρώιμη όσο και παρατεταμένη μείωση του μεγέθους του όγκου, καθώς και των επιπέδων GH και IGF-1 από την εβδομάδα 12 και μετά και διατηρήθηκε για 48 εβδομάδες.

Μία φάσης III, καθορισμένης διάρκειας 96-εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή του Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη, διεξήχθηκε σε ασθενείς με γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκουs για να εκτιμηθεί το αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα της λανρεοτίδης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 120 mg κάθε 28 ημέρες (n=101) ή εικονικό φάρμακο (n=103). Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη ως προς την προγενέστερη θεραπεία κατά την εισαγωγή και την παρουσία/απουσία εξέλιξης από την χρονική στιγμή έναρξης όπως εκτιμήθηκε με RECIST 1.0 (Κριτήρια Εκτίμησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκουs) κατά τη διάρκεια μίας περιόδου εξέτασης 3 έως 6 μηνών. Οι ασθενείς είχαν μεταστατική και /ή τοπικά προχωρημένη μη-εγχειρήσιμη νόσο με ιστολογικά επιβεβαιωμένους καλά ή μέτρια καλά διαφοροποιημένους όγκουs πρωτογενώς εντοπισμένους στο πάγκρεας (44,6% των ασθενών), το μέσο έντερο (35,8%), το οπίσθιο έντερο (6,9%) ή άλλης/άγνωστης πρωτοπαθούς εντόπισης (12,7%). Το 69% των ασθενών με GEP-NETs είχαν όγκο βαθμού 1 (G1), καθορισμένου είτε με δείκτη πολλαπλασιασμού (proliferation index) Ki67 ≤ 2% (50,5% του συνολικού πληθυσμού ασθενών) ή με μιτωτικό δείκτη (mitotic index) < 2 μιτώσεις/10 HPF (18,5% του συνολικού πληθυσμού ασθενών) και το 30% των ασθενών με GEP-NETs είχαν όγκους στην κατώτερη περιοχή του βαθμού 2 (G2) (καθορισμένη με δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67 > 2% - ≤ 10%). Ο βαθμός δεν ήταν διαθέσιμος για το 1% των ασθενών. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με βαθμού 2 GEP-NETs με υψηλότερο δείκτη πολλαπλασιασμού (Ki 67 >10% - ≤ 20%) και βαθμού 3 GEP νευροενδοκρινή καρκινώματα (δείκτης Ki 67 > 20%). Συνολικά, 52,5% των ασθενών είχαν ηπατικό φορτίο όγκου ≤10%, 14,5% είχαν ηπατικό φορτίο όγκου > 10 και ≤25% ενώ 33% είχαν ηπατικό φορτίο όγκου >25%. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) η οποία μετρήθηκε ως ο χρόνος είτε έως την εξέλιξη της νόσου με RECIST 1.0 ή τον θάνατο μέσα σε 96 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της πρώτης θεραπείας. Η ανάλυση της PFS χρησιμοποίησε ανεξάρτητα κεντρικά επιθεωρημένη ακτινολογική εκτίμηση της εξέλιξης.

Πίνακας 1: Δεδομένα Αποτελεσματικότητας της μελέτης φάσης III

Το ωφέλιμο αποτέλεσμα της λανρεοτίδης στη μείωση του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου ήταν σταθερά αναπαραγόμενο ανεξάρτητα από τον εντοπισμό του πρωτογενούς όγκου, το ηπατικό φορτίο όγκου, προγενέστερη χημειοθεραπεία, το Ki67 στην χρονική στιγμή έναρξης, βαθμό διαφοροποίησης όγκου ή άλλα προεπιλεγμένα χαρακτηριστικά, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2. Μία κλινικά σχετιζόμενη ωφέλεια της θεραπείας με Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη παρατηρήθηκε σε ασθενείς με όγκους παγκρεατικής, του μέσου εντέρου ή άλλης/ μη γνωστής προέλευσης όπως στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Ο περιορισμένος αριθμός ασθενών με όγκους οπίσθιου εντέρου (14/2014) συνετέλεσε στη δυσκολία ερμηνείας των αποτελεσμάτων σε αυτή την ομάδα. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υπέδειξαν όφελος σε αυτούς τους ασθενείς.

Μεταπήδηση ασθενών, στην μελέτη επέκτασης, από το εικονικό φάρμακο σε ανοιχτής σήμανσης Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη έγινε στο 45,6% (47/103) των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στην μεγαλακρία και τον υποφυσιακό γιγαντισμό (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει κατατάξει τους γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκουs (εξαιρώντας το νευροβλάστωμα, νευρογαγγλειοβλάστωμα, φαιοχρωμοκύττωμα) στον κατάλογο των τάξεων προς εξαίρεση.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι εγγενείς φαρμακοκινητικές παράμετροι της λανρεοτίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές έδειξαν περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή, με σταθερό όγκο κατανομής 16,1 L. Η ολική κάθαρση ήταν 23,7 L/h, ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 1,14 h και ο μέσος χρόνος παραμονής 0,68 h. Σε μελέτες αξιολόγησης της απέκκρισης, λιγότερο από 5% της λανρεοτίδης απεκκρίθηκε στα ούρα και λιγότερο από 0,5% ανακτήθηκε αμετάβλητο στα κόπρανα, ενδεικτικό κάποιας χολικής έκκρισης.

Μετά από βαθιά υποδόρια χορήγηση του Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 60, 90 και 120 mg σε υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης αυξάνονται ώστε να επιτευχθούν μέγιστες συγκεντρώσεις ορού 4,25, 8,39 και 6,79 ng/ml αντίστοιχα. Αυτές οι τιμές Cmax επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά τη χορήγηση σε 8, 12 και 7 ώρες (διάμεσες τιμές) αντίστοιχα. Μετά την κορύφωση, τα επίπεδα της συγκέντρωσης της λανρεοτίδης στον ορό μειώνονται αργά ακολουθώντας κινητική πρώτης τάξης, με τελικό χρόνο ημιζωής στις 23,3, 27,4 και 30,1 μέρες αντίστοιχα. Τέσσερις εβδομάδες μετά τη χορήγηση τα μέσα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό ήταν 0,9, 1,11 και 1,69 ng/ml αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 73,4, 69,0 και 78,4% αντίστοιχα.

Μετά από βαθιά υποδόρια χορήγηση του Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 60, 90 και 120 mg σε μεγαλακρικούς ασθενείς, οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης αυξάνονται ώστε να επιτευχθούν μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ορού 1,6, 3,5 και 3,1 ng/mL αντίστοιχα. Αυτές οι τιμές Cmax επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά τη χορήγηση σε 6, 6 και 24 ώρες αντίστοιχα. Μετά την κορύφωση, τα επίπεδα της συγκέντρωσης της λανρεοτίδης στον ορό μειώνονται αργά ακολουθώντας κινητική πρώτης τάξης και 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση τα μέσα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό ήταν 0,7, 1,0 και 1,4 ng/mL αντίστοιχα. Σταθερά επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό επιτεύχθηκαν μετά από 4 ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες κατά μέσο όρο. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες, οι μέσες τιμές της Cmax σε σταθερά επίπεδα ήταν 3,8, 5,7 και 7,7 ng/ml για 60, 90 και 120 mg αντίστοιχα, ενώ οι μέσες τιμές Cmin που επιτεύχθηκαν ήταν 1,8, 2,5 και 3,8 ng/ml. Η κορύφωση μέσω του δείκτη διακύμανσης ήταν μέτρια και κυμαινόταν από 81 σε 108%. Μετά από βαθιά υποδόρια χορήγηση Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 60, 90 και 120 mg σε μεγαλακρικούς ασθενείς παρατηρήθηκαν γραμμικά προφίλ φαρμακοκινητικής απελευθέρωσης. Τα ελάχιστα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό που επιτεύχθηκαν μετά από τρεις βαθιές υποδόριες ενέσεις Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 60, 90 ή 120 mg, οι οποίες χορηγήθηκαν κάθε 28 ημέρες είναι παρόμοια με τα ελάχιστα επίπεδα της λανρεοτίδης στον ορό που επιτεύχθηκαν σε μεγαλακρικούς ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει ενδομυϊκά Λανρεοτίδη 30 mg κάθε 14, 10 ή 7 μέρες αντίστοιχα. Επίπεδα ορού λανρεοτίδης του 1 ng/ml είναι ικανά να καταστείλουν την GH σε < 5 ng/ml σε περισσότερους από το 60% των ασθενών που μελετήθηκαν. Επίπεδα ορού λανρεοτίδης των 2,5 ng/ml είναι ικανά να καταστείλουν την GH σε < 5 ng/ml σε περισσότερους από το 90% των ασθενών που μελετήθηκαν.

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 290 GEP-NET ασθενείς που λάμβαναν Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 120 mg, παρατηρήθηκε ταχεία αρχική απελευθέρωση με μέσες τιμές Cmax 7,49 ± 7,58 ng/ml οι οποίες επιτεύχθηκαν μέσα στην πρώτη ημέρα μετά από μία εφάπαξ ένεση. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν μετά από 5 ενέσεις Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη 120 mg κάθε 28 ημέρες και διατηρήθηκαν μέχρι την τελευταία εκτίμηση (μέχρι 96 εβδομάδες μετά την πρώτη ένεση). Σε σταθερή κατάσταση οι μέσες τιμές Cmax ήταν 13,9 ± 7,44 ng/ml και τα μέσα ελάχιστα επίπεδα στον ορό ήταν 6,56 ± 1,99 ng/ml. Η μέση φαινόμενη τελική ημι-ζωή ήταν 49,8 ± 28.0 ημέρες.

Έκπτωση της νεφρικής / ηπατικής λειτουργίας: Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εμφανίζουν κατά προσέγγιση μείωση κατά 2 φορές της ολικής κάθαρσης της λανρεοτίδης στον ορό, με επακόλουθη αύξηση του χρόνου ημιζωής και της AUC. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης κατά 30%. Ο όγκος κατανομής και ο μέσος χρόνος παραμονής αυξήθηκε σε ασθενείς με όλους τους βαθμούς έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην κάθαρση της λανρεοτίδης σε μία PK ανάλυση πληθυσμού GEP-NET ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με Λανρεοτίδη Λανρεοτίδη όπου συμπεριλαμβάνονταν 165 ασθενείς με ήπια και μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (106 και 59 αντίστοιχα). Δεν μελετήθηκαν GEP-NET ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Δεν μελετήθηκαν GEP-NET ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child-Pugh). Δεν είναι απαραίτητο να μεταβληθεί η αρχική δόση σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς, η συγκέντρωση της λανρεοτίδης στον ορό αναμένεται να είναι εντός των ασφαλών ανεκτών ορίων για υγιείς ανθρώπους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς: Τα ηλικιωμένα άτομα εμφανίζουν αύξηση στο χρόνο ημιζωής και το μέσο χρόνο παραμονής της ουσίας, όταν συγκρίνονται με υγιείς νέους ανθρώπους. Δεν είναι απαραίτητο να αλλαχθεί η αρχική δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς οι συγκεντρώσεις της λανρεοτίδης στον ορό αναμένεται να είναι εντός των ασφαλών ανεκτών ορίων για υγιείς ανθρώπους. Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 122 GEP-NET ασθενείς ηλικίας 65 έως 85 ετών, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση και τον όγκο κατανομής της λανρεοτίδης.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ορμόνες και ανάλογα υπόφυσης και υποθαλάμου, Σωματοστατίνες και ανάλογα κωδικός ATC: H01C B03. ### Μηχανισμός δράσης Η λανρεοτίδη είναι ένα οκταπεπτιδικό ανάλογο της φυσικής σωματοστατίνης….

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι εγγενείς φαρμακοκινητικές παράμετροι της λανρεοτίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές έδειξαν περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή, με σταθερό όγκο κατανομής 16,1 L. Η ολική κάθαρση ήταν 23,7 L/h, ο τελικός…