SPERELAX

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX08.

Μηχανισμός δράσης

Η ρισπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός μονοαμινεργικός ανταγωνιστής με μοναδικές ιδιότητες. Έχει μεγάλη συγγένεια προς τους 5-HT2 σεροτονινεργικούς και τους D2 ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Η ρισπεριδόνη συνδέεται επίσης με τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς και, με χαμηλότερη συγγένεια, με τους Η1-ισταμινεργικούς και τους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ρισπεριδόνη δεν έχει καμία συγγένεια προς τους χολινεργικούς υποδοχείς. Αν και η ρισπεριδόνη είναι ένας ισχυρός D2 ανταγωνιστής, ο οποίος θεωρείται ότι βελτιώνει τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, προκαλεί μικρότερου βαθμού καταστολή της κινητικής δραστηριότητας και επαγωγή της καταληψίας από τα κλασικά αντιψυχωσικά. Ο εξισορροπημένος κεντρικός ανταγωνισμός της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης μπορεί να προκαλέσει μείωση της προδιάθεσης για εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες και να επεκτείνει τη θεραπευτική δράση στα αρνητικά και τα συναισθηματικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα του Ρισπεριδόνη (75 mg και 100 mg) στη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες τεκμηριώθηκε σε μία Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με οξεία παρόξυνση ή υποτροπή σχιζοφρένειας (κριτήρια DSM-5), οι οποίοι είχαν βαθμολογία αναφοράς 80-120 στην Κλίμακα θετικού και αρνητικού συνδρόμου (PANSS). Στην επίσκεψη διαλογής, όλοι οι πρωτοθεραπευόμενοι με ρισπεριδόνη ασθενείς έλαβαν 2 mg/ημέρα από του στόματος ρισπεριδόνη για 3 ημέρες για τη διασφάλιση της έλλειψης αντιδράσεων υπερευαισθησίας πριν από τη δοκιμή. Οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λήψης θεραπείας με ρισπεριδόνη δεν έλαβαν από του στόματος ρισπεριδόνη στη διαλογή και σε αυτούς έγινε έναρξη κατευθείαν με το Ρισπεριδόνη (75 mg ή 100 mg) ή εικονικό φάρμακο μετά από την τυχαιοποίηση. Τετρακόσιοι τριάντα οκτώ (438) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 3 ενδομυϊκών δόσεων του Ρισπεριδόνη (75 mg ή 100 mg) ή εικονικού φαρμάκου κάθε 28 ημέρες. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 42,0 (SD: 11,02) έτη. Δεν συμπεριλήφθηκε κανένας ασθενής ηλικίας < 18 ετών ή > 65 ετών. Τα δημογραφικά και άλλα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια σε κάθε ομάδα θεραπείας. Δεν επιτρεπόταν συμπληρωματική από του στόματος ρισπεριδόνη κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στη συνολική βαθμολογία της PANSS από την τιμή αναφοράς έως το τέλος της μελέτης (Ημέρα 85). Αμφότερες οι δόσεις Ρισπεριδόνη των 75 και 100 mg επέδειξαν μια στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με βάση το πρωτεύον τελικό σημείο. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ η βελτίωση στην PANSS παρατηρήθηκε ήδη από την ημέρα 4 με σημαντικό διαχωρισμό από το εικονικό φάρμακο στις ομάδες των 100 mg και των 75 mg κατά την ημέρα 8 και 15, αντίστοιχα. Παρόμοια με τη Συνολική βαθμολογία στην PANSS, οι βαθμολογίες στις τρεις υποκλίμακες θετικής, αρνητικής και γενικής ψυχοπαθολογίας PANSS παρουσίασαν επίσης βελτίωση (μείωση) από την τιμή αναφοράς με την πάροδο του χρόνου.

Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε ως η μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στην Ημέρα 85 στη βαθμολογία της Σφαιρικής εντύπωσης της βαρύτητας στην κλινική κατάσταση (CGI-S) Αμφότερες οι ομάδες θεραπείας με το Ρισπεριδόνη επέδειξαν στατιστικά σημαντικές καλύτερες βαθμολογίες στην CGI-S έναντι του εικονικού φαρμάκου από την ημέρα 8 και μετά (-0,4 (0,05) και -0,6 (0,05) μείωση βαθμολογίας από την τιμή αναφοράς για τα 75 mg και τα 100 mg, αντίστοιχα).

Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (μείωση συνολικής βαθμολογίας PANSS > 30% και/ή CGI-I 2 «πολύ βελτιωμένη» ή 1 «πάρα πολύ βελτιωμένη») στο τελικό σημείο για το Ρισπεριδόνη ήταν 56% και στατιστικά σημαντικό από την Ημέρα 8 και 15 και μετά και για τις δύο δόσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η μακροπρόθεσμη (12 μηνών) αποτελεσματικότητα του Ρισπεριδόνη αξιολογήθηκε σε μια ανοιχτής επισήμανσης επέκταση της κύριας μελέτης σε 215 ασθενείς με σχιζοφρένεια. Η μελέτη επέκτασης ήταν ανοιχτή για εγγραφή για ασθενείς από τη διπλά τυφλή φάση (ασθενείς μετακύλισης) και σταθερούς ασθενείς που δεν είχαν εγγραφεί προηγουμένως στη μελέτη (de novo ασθενείς). Στους de novo ασθενείς έγινε αλλαγή από ρισπεριδόνη από του στόματος σε Ρισπεριδόνη 75 mg ή 100 mg. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου με ποσοστό υποτροπής 10,7% (95% CI, 6,9% έως 15,6%) και ποσοστό ύφεσης 61,0% (95% CI, 53,7% έως 68,4%).

Φαρμακοκινητικές

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται στην 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με τη ρισπεριδόνη (βλ. Βιομετασχηματισμός και Αποβολή).

Απορρόφηση

Το Ρισπεριδόνη περιέχει ρισπεριδόνη σε ένα σύστημα χορήγησης εναιωρήματος που παρουσιάζει μια διαδικασία συνδυασμένης απορρόφησης. Μετά από την ενδομυϊκή ένεση, μια μικρή ποσότητα του φαρμάκου αποδεσμεύεται αμέσως την στιγμή της ένεσης και παρέχει άμεσα επίπεδα πλάσματος. Μετά από μια πρώτη μέγιστη συγκέντρωση, οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος μειώνονται σταθερά έως την Ημέρα 14 και κατόπιν αυξάνονται ξανά για να φτάσουν σε μια δεύτερη μέγιστη τιμή μεταξύ περίπου της Ημέρας 21 και της Ημέρας 24. Μετά από τη δεύτερη μέγιστη τιμή, οι συγκεντρώσεις πλάσματος μειώνονται σταδιακά με την πάροδο του χρόνου. Το εναιώρημα σχηματίζει ένα απόθεμα που παρέχει σταθερές θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα οι οποίες διατηρούνται στο μεσοδιάστημα των 28 ημερών. Μετά από μία μεμονωμένη ενδομυϊκή ένεση του Ρισπεριδόνη των 75 και των 100 mg, μέσες συγκεντρώσεις του ενεργού τμήματος των 13 ± 9 και 29 ± 13 ng/ml, αντίστοιχα, επιτυγχάνονται στις 2 ώρες μετά από τη χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις ενεργού τμήματος στο πλάσμα των 17 ± 8 και 21 ± 17 ng/ml, αντίστοιχα, έναν μήνα μετά από τη χορήγηση και στους περισσότερους από τους ασθενείς το φάρμακο αποβάλλεται εντελώς 75 ημέρες μετά τη χορήγηση, με τιμές ενεργού τμήματος κάτω από 1 ng/ml. Οι μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Ctrough) και οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) του ενεργού τμήματος μετά από επανειλημμένες ενδομυϊκές ενέσεις με το Ρισπεριδόνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Ctrough και Cmax του ενεργού τμήματος μετά από επανειλημμένες ενδομυϊκές ενέσεις με το Ρισπεριδόνη

Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης για το τυπικό άτομο επιτεύχθηκαν μετά την πρώτη δόση. Η μέση έκθεση σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια για τη θέση ένεσης τόσο στον δελτοειδή όσο και στον γλουτιαίο.

Κατανομή

Η ρισπεριδόνη κατανέμεται ταχέως. Ο όγκος κατανομής είναι 1-2 l/kg. Στο πλάσμα, η ρισπεριδόνη δεσμεύεται με τη λευκωματίνη και την α1-οξυγλυκοπρωτεΐνη. Η δέσμευση της ρισπεριδόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 90% και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης είναι 77%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται από το CYP2D6 σε 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με τη ρισπεριδόνη. Η ρισπεριδόνη μαζί με την 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη σχηματίζουν το ενεργό τμήμα. Το CYP2D6 υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό. Άτομα με ευρεία μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP2D6 μετατρέπουν ταχέως τη ρισπεριδόνη σε 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, ενώ άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP2D6 τη μετατρέπουν πολύ πιο αργά. Παρότι τα άτομα με ευρεία μεταβολική ικανότητα έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις ρισπεριδόνης και υψηλότερες συγκεντρώσεις 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης από ό,τι τα άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, η συνδυασμένη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης (δηλ. του ενεργού τμήματος), μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις, είναι παρόμοια στα άτομα με εκτενή και περιορισμένη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP2D6. Μια άλλη μεταβολική οδός της ρισπεριδόνης είναι η Ν-αποαλκυλίωση. In vitro μελέτες σε μικροσώμια του ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η ρισπεριδόνη, σε κλινικά συναφή συγκέντρωση, δεν αναστέλλει σημαντικά τον μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP3A5. Μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση, το 70% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 14% στα κόπρανα. Στα ούρα, η ρισπεριδόνη μαζί με την 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη αντιπροσωπεύουν το 35-45% της δόσης. Το υπόλοιπο είναι ανενεργοί μεταβολίτες. Έπειτα από χορήγηση από του στόματος σε ψυχωσικούς ασθενείς, η ρισπεριδόνη αποβάλλεται με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ωρών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης και του ενεργού τμήματος είναι 24 ώρες. Το ενεργό τμήμα απομακρύνεται εντός 75 ημερών μετά από τη χορήγηση του Ρισπεριδόνη, με τιμές ενεργού τμήματος κάτω από 1 ng/ml στους περισσότερους ασθενείς.

Ρισπεριδόνη ενέσιμο έναντι από του στόματος ρισπεριδόνης

Τα επίπεδα πλάσματος έναρξης με το Ρισπεριδόνη ήταν εντός του εύρους έκθεσης που παρατηρήθηκε με 3-4 mg από του στόματος ρισπεριδόνης. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση μετά από Ρισπεριδόνη 100 mg σε σύγκριση με τα 4 mg από του στόματος ρισπεριδόνης ήταν 39% υψηλότερη για την AUC και 32% για τη Cmax και ήταν παρόμοια για τη Cmin. Προσομοιώσεις βάσει της μοντελοποίησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν ότι η έκθεση στο Ρισπεριδόνη 75 mg είναι παρόμοια με 3 mg από του στόματος ρισπεριδόνης σε σταθερή κατάσταση. Κατά την αλλαγή από τη ρισπεριδόνη από του στόματος στο Ρισπεριδόνη, η προβλεπόμενη έκθεση για το ενεργό τμήμα είναι σε παρόμοιο εύρος, συμπεριλαμβανομένων των μέγιστων συγκεντρώσεων.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Έχει διαπιστωθεί ότι το Ρισπεριδόνη εμφανίζει γραμμική και ανάλογη με τη δόση φαρμακοκινητική σε δόσεις των 75 και 100 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Το Ρισπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί συστηματικά σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Το Ρισπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί συστηματικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 έως 89 ml/min) που έλαβαν χορήγηση Ρισπεριδόνη παρουσίασαν παρόμοια έκθεση ενεργού τμήματος με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη μέτρια νεφρική νόσο ή τη σοβαρή νεφρική νόσο.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Ρισπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί συστηματικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) Προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού έχουν δείξει δυνητικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις πλάσματος του Ρισπεριδόνη σε παχύσαρκες ή παθολογικά παχύσαρκες γυναίκες σε σύγκριση με ασθενείς κανονικού βάρους με ασήμαντη κλινική επίδραση.

Φύλο, φυλή και συνήθειες καπνίσματος Μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού δεν αποκάλυψε εμφανή επίδραση του φύλου, της φυλής ή των συνηθειών καπνίσματος στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης ή του ενεργού μέρους.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX08. ### Μηχανισμός δράσης Η ρισπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός μονοαμινεργικός ανταγωνιστής με μοναδικές ιδιότητες. Έχει μεγάλη συγγένεια προς τους 5-HT2…

Φαρμακοκινητικές Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται στην 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με τη ρισπεριδόνη (βλ. Βιομετασχηματισμός και Αποβολή). ### Απορρόφηση Το Ρισπεριδόνη περιέχει ρισπεριδόνη σε ένα σύστημα χορήγησης…