TECENTRIQ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, αναστολείς PD-1/PDL-1 (Πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1/ συνδέτης 1 προγραμματισμένου θανάτου). Κωδικός ATC: L01FF05.

Μηχανισμός δράσης

Ο συνδέτης του υποδοχέα προγραμματισμένου θανάτου 1 (PD-L1) μπορεί να εκφραστεί στα καρκινικά κύτταρα ή/και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο και μπορεί να συμβάλλει στην αναστολή της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η σύνδεση του PD-L1 στους υποδοχείς PD-1 και B7.1 που εντοπίζονται στα Τ λεμφοκύτταρα και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα καταστέλλει την κυτταροτοξική δραστηριότητα των Τ λεμφοκυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών.

Η ατεζολιζουμάμπη είναι ένα Fc-βιοτεχνολογικά παρασκευασμένο, εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα G1 (IgG1) που δεσμεύεται απευθείας στο PD-L1 και παρέχει διπλό αποκλεισμό των υποδοχέων PD-1 και B7.1, αποτρέποντας την PD-L1/PD-1 διαμεσολαβούμενη αναστολή της ανοσολογικής απάντησης, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης χωρίς να επάγει την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα. Η ατεζολιζουμάμπη διαφυλάσσει την PD-L2/PD-1 αλληλεπίδραση επιτρέποντας στα PD-L2/PD-1 διαμεσολαβούμενα ανασταλτικά σήματα να διακινούνται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

(Πληροφορίες σχετικά με τις κλινικές μελέτες: IMvigor211, IMvigor210, IMvigor130, IMpower010, IMpower150, IMpower130 (GO29537), IMpower110, IPSOS, OAK, POPLAR, IMpower133, IMpassion130, IMbrave150, καθώς και αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους και παιδιατρικό πληθυσμό.)

Η έκθεση στην ατεζολιζουμάμπη αύξησε τη δόση αναλογικά σε δοσολογικό εύρος 1 mg/kg ΒΣ έως 20 mg/kg ΒΣ, συμπεριλαμβανομένης σταθερής δόσης 1.200 mg, η οποία χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες. Η ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 472 ασθενείς περιέγραψε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ατεζολιζουμάμπης για το συγκεκριμένο δοσολογικό εύρος: 1 έως 20 mg/kg ΒΣ με γραμμικό μοντέλο κατανομής δύο διαμερισμάτων με πρωτοταξική αποβολή. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες 840 mg ενδοφλέβιας ατεζολιζουμάμπης χορηγούμενων κάθε 2 εβδομάδες, 1.200 mg κάθε 3 εβδομάδες και 1.680 mg κάθε 4 εβδομάδες είναι όμοιες. Με αυτά τα τρία δοσολογικά σχήματα αναμένεται να επιτευχθούν συγκρίσιμες συνολικές εκθέσεις. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού προτείνει ότι σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 6 έως 9 εβδομάδες πολλαπλής δοσολόγησης. Η συστηματική συσσώρευση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη, η μέγιστη συγκέντρωση και η κατώτατη συγκέντρωση ήταν 1,91, 1,46 και 2,75 φορές μεγαλύτερη, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Η ατεζολιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.

Κατανομή

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος είναι 3,28 L και ο όγκος σε σταθερή κατάσταση είναι 6,91 L σε έναν τυπικό ασθενή.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της ατεζολιζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι η κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης είναι 0,200 L/ημέρα και η τυπική τελική ημίσεια ζωή αποβολής είναι 27 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού και έκθεσης-απόκρισης, η ηλικία (21-89 έτη), η περιοχή, η εθνικότητα, η νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία, το επίπεδο της έκφρασης του PD-L1 ή η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG δεν έχουν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης. Το σωματικό βάρος, το φύλο, η θετική κατάσταση ΑDA, τα επίπεδα αλβουμίνης και το φορτίο του όγκου έχουν στατιστικά σημαντική αλλά όχι κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης. Δε συνιστώνται προσαρμογές της δόσης.

• Ηλικιωμένοι Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Η ηλικία δεν εντοπίστηκε ως σημαντική συμμεταβλητή που επηρεάζει τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της ατεζολιζουμάμπης βάσει του ηλικιακού εύρους των ασθενών 21-89 ετών (n=472), και της διάμεσης ηλικίας των 62 ετών. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n=274), ασθενών ηλικίας μεταξύ 65−75 ετών (n=152) και ασθενών ηλικίας > 75 ετών (n=46) (βλ. Δοσολογία).

• Παιδιατρικός πληθυσμός Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής από μια πρώιμης φάσης, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 18 ετών, n=69) και νεαρούς ενήλικες ασθενείς (18-30 ετών, n=18), δείχνουν ότι η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της ατεζολιζουμάμπης ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν 15 mg/kg ΒΣ και των νεαρών ενηλίκων ασθενών που έλαβαν 1.200 mg ατεζολιζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες, όταν κανονικοποιήθηκαν κατά σωματικό βάρος, με τάση μειωμένης έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς, καθώς μειωνόταν το σωματικό βάρος. Αυτές οι διαφορές δε συσχετίστηκαν με μείωση των συγκεντρώσεων της ατεζολιζουμάμπης κάτω από τη θεραπευτική έκθεση-στόχο. Τα δεδομένα για παιδιά <2 ετών είναι περιορισμένα, επομένως δεν μπορούν να διεξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

• Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης σε ασθενείς με ήπια (εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης [eGFR] 60 έως 89 mL/min/1,73 m2, n=208) ή, μέτρια (eGFR 30 έως 59 mL/min/1,73 m2, n=116) νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική (eGFR πάνω από ή ίση με 90 mL/min/1,73 m2, n=140) νεφρική λειτουργία. Ορισμένοι μόνο ασθενείς είχαν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 mL/min/1,73 m2, n=8) (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης είναι άγνωστη.

• Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή χολερυθρίνη > 1,0 × έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1.5 έως 3 x ULN και οποιαδήποτε AST) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST ≤ ULN). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 3 X ULN και οποιαδήποτε AST) (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης είναι άγνωστη.