TEGRETOL(τεγρετολ)

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Το φάσμα δράσης του ως αντιεπιληπτικού περιλαμβάνει: εστιακές κρίσεις (απλές και σύνθετες) με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί, καθώς επίσης και συνδυασμό αυτών των τύπων σπασμών. Σε κλινικές μελέτες, το Καρβαμαζεπίνη χορηγούμενο σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς με επιληψία - ιδιαίτερα σε παιδιά και εφήβους - έχει αναφερθεί ότι ασκεί ψυχοτρόπο δράση, που περιλαμβάνει θετική επίδραση στα συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης, καθώς επίσης και μείωση της ευερεθιστότητας και επιθετικότητας. Όσον αφορά στις γνωσιακές και ψυχοκινητικές εκδηλώσεις, σε ορισμένες μελέτες αναφέρθηκαν αμφιλεγόμενες ή αρνητικές επιδράσεις, που εξαρτώνται επίσης από τις δόσεις που χορηγήθηκαν. Σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε θετική επίδραση στην προσοχή και στις γνωσιακές εκδηλώσεις/μνήμη. Σαν νευροτρόπος παράγοντας, το Καρβαμαζεπίνη είναι κλινικά αποτελεσματικό σε έναν αριθμό νευρολογικών διαταραχών π.χ. προφυλάσσει από παροξυσμικές κρίσεις πόνου σε ιδιοπαθή και δευτεροπαθή νευραλγία του τριδύμου. Επιπρόσθετα χρησιμοποιείται για την ανακούφιση του νευρογενούς πόνου σε διάφορες καταστάσεις οι οποίες περιλαμβάνουν νωτιαία φθίση, μετατραυματική παραισθησία και μετερπητική νευραλγία. Σε σύνδρομο στέρησης αλκοόλ αυξάνει τον ουδό σπασμών και βελτιώνει τα συμπτώματα στέρησης (π.χ. υπερευσυγκινησία, τρόμος, διαταραχές της βάδισης). Σε κεντρικό άπιο διαβήτη, το Καρβαμαζεπίνη ελαττώνει τον όγκο των ούρων και ανακουφίζει από το αίσθημα δίψας. Σαν ψυχοτρόπος παράγοντας το Καρβαμαζεπίνη απεδείχθη ότι έχει κλινική αποτελεσματικότητα σε διαταραχές του συναισθήματος, δηλ. σαν θεραπεία για οξεία μανία και για την προφύλαξη σε διπολική διαταραχή, όταν χορηγείται είτε σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με νευροληπτικά, αντικαταθλιπτικά ή λίθιο.

Απορρόφηση

Όταν χορηγείται σε δισκία η καρβαμαζεπίνη απορροφάται σχετικά αργά αλλά σχεδόν πλήρως. Μετά από εφάπαξ δόση απλών δισκίων από το στόμα, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της αναλλοίωτης ουσίας επιτυγχάνεται μέσα σε 12 ώρες. Με το σιρόπι η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2 ώρες και με τα υπόθετα κατά μέσο όρο σε 12 ώρες. Σχετικά με την ποσότητα της δραστικής ουσίας που απορροφάται δεν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δοσολογιών των από του στόματος μορφών. Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg καρβαμαζεπίνης από το στόμα (δισκία) οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της αναλλοίωτης καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα είναι περίπου 4,5 μg/ml. Όταν τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης χορηγούνται εφάπαξ και επανειλημμένως επιτυγχάνουν μέγιστες συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας στο πλάσμα σε 24 ώρες, αλλά η μέση τιμή τους είναι κατά 25% κατώτερη από αυτήν των απλών δισκίων. Τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης προκαλούν ένα στατιστικά σημαντικά μειωμένο δείκτη διακύμανσης, αλλά όχι σημαντικά μειωμένη Cmin σε σταθερή κατάσταση (steady state). Η διακύμανση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε ένα δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα είναι μικρή. Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων Καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι περίπου 15% χαμηλότερη από αυτήν των άλλων από το στόμα δοσολογικών μορφών. Όταν χορηγούνται υπόθετα, η ποσότητα της καρβαμαζεπίνης, που απορροφάται είναι κατά 25% περίπου χαμηλότερη από ό,τι με δισκία. Δε βρέθηκε μεταβολή του δείκτη διακύμανσης, παρά μόνον ελαφρά μείωση της Cmax και Cmin σε σύγκριση με τα δισκία σε σταθερή κατάσταση (steady state). Για δόσεις μέχρι 300mg καρβαμαζεπίνης, το 75% περίπου της συνολικής ποσότητας που απορροφάται φθάνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος μέσα σε 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Αυτό το αποτέλεσμα οδήγησε στην υπόδειξη να περιορίζεται η μέγιστη ημερήσια δόση σε 250 mg, 4 φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις καρβαμαζεπίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) σταθεροποιούνται στο πλάσμα μέσα σε 1-2 εβδομάδες και εξαρτώνται σε ατομική βάση από την αυτοεπαγωγή της καρβαμαζεπίνης και την ετεροεπαγωγή άλλων ενζυμοεπαγωγικών φαρμάκων, καθώς επίσης και από την φυσική κατάσταση του ασθενή πριν από τη θεραπεία, τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας. Οι συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) θεωρούνται ως «θεραπευτικού εύρους» και ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών: για την πλειοψηφία των ασθενών έχει αναφερθεί ένα εύρος που κυμαίνεται μεταξύ 4 έως 12 μικρογραμμάρια/ml και το οποίο αντιστοιχεί σε 17 έως 50 micromol/L. Οι συγκεντρώσεις του 10,11-εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης (φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης): περίπου στο 30% των επιπέδων της καρβαμαζεπίνης. Η λήψη τροφής δεν έχει σημαντική επίδραση στο ρυθμό και στο βαθμό απορρόφησης, ανεξάρτητα από τη δοσολογική μορφή του Καρβαμαζεπίνη.

Κατανομή

Η καρβαμαζεπίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του ορού μέχρι ποσοστό 70-80%. Οι συγκεντρώσεις της αναλλοίωτης ουσίας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στο σίελο αντανακλούν το μη πρωτεϊνικό δεσμευμένο τμήμα της στο πλάσμα (20-30%). Οι συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα βρέθηκαν ότι είναι ισοδύναμες με το 25-60% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα. Η καρβαμαζεπίνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα. Εάν ληφθεί υπόψη η πλήρης απορρόφηση της καρβαμαζεπίνης, ο εμφανής όγκος κατανομής κυμαίνεται από 0,8 έως 1,9 L/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η καρβαμαζεπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, όπου η οδός βιοσχηματισμού δια μέσου των εποξειδίων είναι η πλέον σημαντική και οδηγεί στο σχηματισμό του 10,11 τρανσδιόλ-παραγώγου και του γλυκουρονιδίου του, που αποτελούν τους κύριους μεταβολίτες. Το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 έχει αναγνωριστεί σαν το κύριο ισομερές που ευθύνεται για τον σχηματισμό του 10,11 εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης από την καρβαμαζεπίνη. Η ανθρώπινη μικροσωμική εποξειδο-υδρολάση έχει αναγνωριστεί ως το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το σχηματισμό του 10,11 τρανσδιόλ-παραγώγου από το 10,11 εποξείδιο της καρβαμαζεπίνης. Το 9-Hydroxy-methyl-10-carbamoyl acridan είναι ο λιγότερο σημαντικός μεταβολίτης, που έχει σχέση με αυτήν την οδό. Μετά από μία εφάπαξ δόση καρβαμαζεπίνης από το στόμα το 30% περίπου εμφανίζεται στα ούρα ως τελικό προϊόν της οδού των εποξειδίων. Άλλες σημαντικές οδοί βιοσχηματισμού για την καρβαμαζεπίνη οδηγούν σε διάφορες μονο-υδροξυλιωμένες ενώσεις, καθώς επίσης και στο Ν-γλυκουρονίδιο της καρβαμαζεπίνης το οποίο παράγεται από το UGT2B7.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της αναλλοίωτης καρβαμαζεπίνης είναι 36 ώρες περίπου μετά από μία εφάπαξ δόση από το στόμα, ενώ μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι μόνο 16-24 ώρες (αυτοεπαγωγή του ηπατικού συστήματος της μονο-οξυγονάσης) και εξαρτάται από τη διάρκεια της αγωγής. Σε ασθενείς που κάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φάρμακα, που προκαλούν επαγωγή των ηπατικών ενζύμων (όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη), οι χρόνοι ημιζωής κατέρχονται κατά μέσο όρο σε 9-10 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του μεταβολίτου 10,11-εποξείδιου στο πλάσμα είναι περίπου 6 ώρες μετά από εφάπαξ δόσεις από το στόμα του ίδιου του εποξείδιου. Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 400 mg καρβαμαζεπίνης από το στόμα, το 72% απεκκρίνεται από τα ούρα και το 28% από τα κόπρανα. Στα ούρα το 2% περίπου της δόσης απεκκρίνεται σαν αναλλοίωτο φάρμακο και το 1% περίπου σαν ο φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης το 10,11-εποξείδιο.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιά: Λόγω της αυξημένης αποβολής καρβαμαζεπίνης, τα παιδιά μπορεί να χρειασθούν υψηλότερες δόσεις καρβαμαζεπίνης (σε mg/kg) από ό,τι οι ενήλικες.
• Ηλικιωμένοι: Δεν υπάρχει ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής της καρβαμαζεπίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με νέους ενήλικες.
• Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη φαρμακοκινητική της καρβαμαζεπίνης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Το φάσμα δράσης του ως αντιεπιληπτικού περιλαμβάνει: εστιακές κρίσεις (απλές και σύνθετες) με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί, καθώς επίσης και συνδυασμό αυτών των τύπων σπασμών. Σε κλινικές…

Απορρόφηση Όταν χορηγείται σε δισκία η καρβαμαζεπίνη απορροφάται σχετικά αργά αλλά σχεδόν πλήρως. Μετά από εφάπαξ δόση απλών δισκίων από το στόμα, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της αναλλοίωτης ουσίας επιτυγχάνεται μέσα σε 12 ώρες. Με το σιρόπι η…