TOBI PODHALER

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB01

Μηχανισμός δράσης

Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της τάξης των αμινογλυκοσίδων παραγόμενο από το Streptomyces tenebrarious. Δρα πρώτιστα διακόπτοντας την πρωτεϊνική σύνθεση οδηγώντας έτσι σε αλλοιωμένη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης, προοδευτική διάσπαση του κυτταρικού περιβλήματος και τελικά στο θάνατο του κυττάρου. Είναι βακτηριοκτόνος σε συγκεντρώσεις ίσες ή ελαφρώς μεγαλύτερες των συγκεντρώσεων αναστολής.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όρια Τα καθιερωμένα όρια ευαισθησίας για την παρεντερική χορήγηση της τομπραμυκίνης είναι ακατάλληλα για τη χορήγηση του θεραπευτικού προϊόντος με εκνέφωση. Τα πτύελα στην κυστική ίνωση (KI) παρουσιάζουν μία ανασταλτική δράση έναντι της τοπικής βιολογικής δράσης των εκνεφωμένων αμινογλυκοσίδων. Αυτό απαιτεί οι συγκεντρώσεις της εκνεφωμένης τομπραμυκίνης στα πτύελα να είναι γύρω στις 10 με 25 φορές πάνω από την Ελάχιστη Συγκέντρωση Αναστολής (MIC) για, αντίστοιχα, την καταστολή της αύξησης της Pseudomonas αeruginosa και τη βακτηριοκτόνο δράση εναντίον της. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες το 97% των ασθενών που έλαβαν το Τομπραμυκίνη πέτυχαν συγκεντρώσεις στα πτύελα 10 φορές μεγαλύτερες από την υψηλότερη Pseudomonas αeruginosa MIC που καλλιεργήθηκε από ασθενή, και το 95% των ασθενών που έλαβαν το Τομπραμυκίνη πέτυχαν 25 φορές την υψηλότερη MIC. Κλινικό όφελος επιτυγχάνεται παρά ταύτα στην πλειοψηφία των ασθενών που καλλιεργούν στελέχη με τιμές MIC υψηλότερες των παρεντερικών ορίων.

Ευαισθησία Απουσία συμβατικών ορίων ευαισθησίας για τη μέθοδο χορήγησης με εκνέφωση, απαιτείται προσοχή κατά τον ορισμό οργανισμών ως ευαίσθητων ή ανθεκτικών στην εκνεφωμένη τομπραμυκίνη. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες του Τομπραμυκίνη έδειξαν ότι η μικροβιολογική αναφορά φαρμακευτικής ανθεκτικότητας in vitro δεν απέκλειε απαραίτητα το κλινικό όφελος για τον ασθενή.

Οι περισσότεροι ασθενείς με στελέχη P. aeruginosa με Ελάχιστες Συγκεντρώσεις Αναστολής (MIC) για την τομπραμυκίνη < 128 μg/ml κατά την αρχική αξιολόγηση παρουσίασαν βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία μετά τη θεραπεία με το Τομπραμυκίνη. Ασθενείς με στελέχη P. aeruginosa με MIC ≥ 128 μg/ml κατά την αρχική αξιολόγηση είναι λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν κλινική ανταπόκριση. Παρόλα αυτά, επτά από τους 13 ασθενείς (54%) στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες οι οποίοι απέκτησαν στελέχη με MIC ≥ 128 μg/ml ενόσω χρησιμοποιούσαν το Τομπραμυκίνη, είχαν βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία.

Καθ’ όλη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων των μελετών επέκτασης, η MIC50 της τομπραμυκίνης για την P. aeruginosa αυξήθηκε από 1 σε 2 μg/mL και η MIC90 αυξήθηκε από 8 σε 32 μg/mL.

Με βάση τα in vitro δεδομένα και/ή την εμπειρία από κλινικές μελέτες, οι οργανισμοί που σχετίζονται με πνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση αναμένεται ότι θα ανταποκριθούν στη θεραπεία με το Τομπραμυκίνη ως ακολούθως:

Η θεραπευτική αγωγή με το Τομπραμυκίνη σε κλινικές μελέτες έδειξε μια μικρή αλλά καθαρή αύξηση των Ελαχίστων Συγκεντρώσεων Αναστολής (MIC) των tobramycin, amikacin και gentamicin για τα στελέχη P. aeruginosa που εξετάστηκαν. Κάθε πρόσθετο εξάμηνο θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον αυξήσεις παρόμοιες σε μέγεθος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους 6 μήνες των ελεγχόμενων μελετών. Ο πιο διαδεδομένος μηχανισμός αντοχής σε αμινογλυκοσίδες που παρατηρήθηκε στην P. aeruginosa που απομονώθηκε από ασθενείς με κυστική ίνωση με χρόνια λοίμωξη είναι η αδιαβατότητα, που προσδιορίζεται από μία καθολική έλλειψη ευαισθησίας σε όλες τις αμινογλυκοσίδες. Η P. aeruginosa που απομονώθηκε από ασθενή με κυστική ίνωση έχει επίσης επιδείξει προσαρμοστική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες, η οποία χαρακτηρίζεται από επάνοδο στην ευαισθησία όταν απομακρύνεται το αντιβιοτικό.

Άλλες πληροφορίες Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή μέχρι και για 18 μήνες με το Τομπραμυκίνη είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο απόκτησης B. cepacia, S. maltophilia ή A. xylosoxidans, από ότι θα αναμενόταν στους ασθενείς που δεν έλαβαν αγωγή με το Τομπραμυκίνη. Είδη ασπέργιλλου ανακτήθηκαν πιο συχνά από τα πτύελα των ασθενών που έλαβαν Τομπραμυκίνη όμως, επακόλουθη κλινική εμφάνιση νόσου, όπως η Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση, έχει αναφερθεί σπάνια και σε παρόμοια συχνότητα με την ομάδα ελέγχου.

Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών. (βλ. Δοσολογία)

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 7 ετών με επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ και πρώιμο αποικισμό με P. aeruginosa, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι από αποικισμό με P. aeruginosa μετά από 28 ημέρες θεραπείας ήταν 84,6% για την ομάδα του ΤΟΒΙ και 24% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Η χρήση του ΤΟΒΙ δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών (βλ. Δοσολογία).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Δύο κλινικές μελέτες (Μελέτη 1 και Μελέτη 2) ταυτόσημου σχεδιασμού, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, διάρκειας 24 εβδομάδων, διεξήχθησαν σε ασθενείς με κυστική ίνωση με P. aeruginosa για την υποστήριξη της αρχικής διαδικασίας έγκρισης του φαρμάκου το 1999. Σ’ αυτές τις μελέτες συμμετείχαν 520 ασθενείς με αρχική FEV1 μεταξύ 25% και 75% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τους τιμής. Αποκλείσθηκαν οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών ή με αρχική κρεατινίνη > 2 mg/dl ή με στελέχη Burkholderia cepacia στα πτύελα. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες 258 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ, ως εξωτερικοί ασθενείς, χρησιμοποιώντας έναν φορητό PARI LC PLUS™ Επαναχρησιμοποιούμενο Εκνεφωτή με συμπιεστή DeVilbiss® Pulmo-Aide.

Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και σημαντική μείωση του αριθμού των μονάδων σχηματισμού αποικιών P. aeruginosa (CFUs) στα πτύελα κατά τη διάρκεια των περιόδων υπό θεραπεία. Η μέση FEV1 παρέμεινε υψηλότερη από την τιμή έναρξης κατά τις περιόδους 28-ημερών χωρίς θεραπεία, παρότι υπεστράφη κάπως στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η βακτηριακή πυκνότητα πτυέλων επανερχόταν στην τιμή έναρξης κατά τις περιόδους χωρίς θεραπεία. Η μείωση της βακτηριακής πυκνότητας πτυέλων ήταν μικρότερη σε κάθε διαδοχικό κύκλο. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Τομπραμυκίνη χρειάστηκαν κατά μέσο όρο λιγότερες ημέρες νοσοκομειακής νοσηλείας και χρειάστηκαν λιγότερες ημέρες παρεντερικής αντιψευδομοναδικής αντιβιοτικής θεραπείας έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στις ανοιχτές μελέτες επέκτασης, το ποσοστό έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σημαντικά μικρότερο μετά την έναρξη της θεραπείας με ΤΟΒΙ συγκριτικά με αυτό που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της περιόδου της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης θεραπείας. Η υπολογιζόμενη κλίση του μοντέλου παλινδρόμησης της έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν -6,52% κατά τη διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας με εικονικό φάρμακο και -2,53% κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΤΟΒΙ (p=0,0001).

Απορρόφηση

Η τομπραμυκίνη είναι ένα κατιονικό πολικό μόριο που δεν διαπερνά εύκολα τις επιθηλιακές μεμβράνες. Η συστηματική έκθεση στην τομπραμυκίνη μετά από εισπνοή ΤΟΒΙ αναμένεται ως αποτέλεσμα της πνευμονικής απορρόφησης του κλάσματος της δόσης που κατανέμεται στους πνεύμονες δεδομένου ότι η απορρόφηση της τομπραμυκίνης δια της στοματικής οδού είναι αμελητέα. Η βιοδιαθεσιμότητα του ΤΟΒΙ μπορεί να ποικίλει εξαιτίας των ατομικών διαφορών στην εκτέλεση της εκνέφωσης και στην παθολογία των αεραγωγών.

Συγκεντρώσεις στα πτύελα: Δέκα λεπτά μετά την εισπνοή της πρώτης δόσης 300 mg του Τομπραμυκίνη η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στα πτύελα ήταν 1.237 μg/g (εύρος: 35 ως 7.414 μg/g). Η τομπραμυκίνη δεν συσσωρεύεται στα πτύελα μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα TΟΒΙ η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στα πτύελα 10 λεπτά μετά την εισπνοή ήταν 1.154 μg/g (φάσμα: 39 ως 8.085 μg/g). Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση της συγκέντρωσης της τομπραμυκίνης στα πτύελα. Δύο ώρες μετά την εισπνοή οι συγκεντρώσεις στα πτύελα μειώθηκαν περίπου στο 14% των επιπέδων της τομπραμυκίνης που είχαν μετρηθεί 10 λεπτά μετά την εισπνοή.

Συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος: Η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά την εισπνοή μιας εφάπαξ δόσης 300 mg του ΤOBI σε ασθενείς με κυστική ίνωση ήταν 0,95 μg/mL (εύρος: κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης [BLQ] - 3,62 μg/mL). Μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα Τομπραμυκίνη η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά τη δόση ήταν 1,05 μg/mL (εύρος: BLQ - 3,41 μg/mL). Συγκριτικά, οι μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τομπραμυκίνης 1,5 έως 2 mg/kg κυμαίνονται τυπικά από 4 έως 12 μg/mL.

Κατανομή

Μετά τη χορήγηση του ΤΟΒΙ, η τομπραμυκίνη παραμένει συγκεντρωμένη κυρίως στους αεραγωγούς. Λιγότερο από το 10% της τομπραμυκίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα.

Αποβολή

Η αποβολή της τομπραμυκίνης όταν αυτή χορηγηθεί δια της αναπνευστικής οδού δεν έχει μελετηθεί. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τομπραμυκίνη αποβάλλεται κυρίως με σπειραματική διήθηση της αμετάβλητης ουσίας. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της τομπραμυκίνης στον ορό μετά από εισπνοή μιας εφάπαξ δόσεως ΤΟΒΙ 300 mg ήταν 3 ώρες σε ασθενείς με κυστική ίνωση.

Η νεφρική λειτουργία αναμένεται να επηρεάζει την έκθεση στην τομπραμυκίνη, ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα διότι στις κλινικές μελέτες δεν περιελήφθησαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού 2 mg/dL (176,8 μmol/L) ή υψηλότερη ή με άζωτο ουρίας αίματος (BUN) 40 mg/dL ή υψηλότερο.

Η μη απορροφημένη τομπραμυκίνη μετά από τη χορήγηση του Τομπραμυκίνη πιθανότατα αποβάλλεται κυρίως με την απόχρεμψη.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB01 ### Μηχανισμός δράσης Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της τάξης των αμινογλυκοσίδων παραγόμενο από το Streptomyces tenebrarious. Δρα πρώτιστα διακόπτοντας την…

Απορρόφηση Η τομπραμυκίνη είναι ένα κατιονικό πολικό μόριο που δεν διαπερνά εύκολα τις επιθηλιακές μεμβράνες. Η συστηματική έκθεση στην τομπραμυκίνη μετά από εισπνοή ΤΟΒΙ αναμένεται ως αποτέλεσμα της πνευμονικής απορρόφησης του κλάσματος της δόσης που…