Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J01GB01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOBRAMYCIN

Τομπραμυκίνη

H ομάδα αυτή των αντιμικροβιακών ουσιών αποτελεί την πρώτη σειρά αντιβιοτικών με ευρύ φάσμα και σε αυτήν ανήκουν η στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη, γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, σισομικίνη, διβεκακίνη, αμικασίνη, νετιλμικίνη. Oι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών με τις β-λακτάμες …

Chemical structure of TOBRAMYCIN

Εμπορικά Ονόματα

BRAMITOB BRULAMYCIN MEDPHATOBRA TOBI TOBI PODHALER TOBRAMYCIN TOBREX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Για παρεντερική χορήγηση βλ. Γενταμικίνη. Σε εισπνοές για την αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής λοίμωξης από Pseudomonas aeruginosa σε ασθενείς > 6 ετών με κυστική ίνωση. Λοιπές βλ. κεφ.11.1.1.
medication
SPC-TOBI

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Εισπνοή
Χορήγηση:
Δύο φορές την ημέρα, με διάστημα περίπου 12 ωρών
Δόση έναρξης:
1 φύσιγγα (300 mg τομπραμυκίνης) δύο φορές την ημέρα
Τιτλοποίηση:
Δεν αναφέρεται
  • Ενήλικες και παιδιά
    Δόση1 φύσιγγα (300 mg τομπραμυκίνης) δύο φορές την ημέρα
    Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων πρέπει να πλησιάζουν όσο το δυνατόν τις 12 ώρες και να μην είναι μικρότερα από 6 ώρες. Κύκλος 28 ημερών θεραπείας και 28 ημερών παύσης. Δεν ρυθμίζεται σύμφωνα με το σωματικό βάρος.
  • Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για αναπροσαρμογή δόσης. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 και 5.2.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες. Δεν αναμένεται επίδραση.
  • Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνων
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 6 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
block
SPC-TOBI

Αντενδείξεις

expand_more
  • γνωστή υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε αμινογλυκοσίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
SPC-TOBI

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Γενικές προειδοποιήσεις
    Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή υποψία νεφρικής, ακουστικής, αιθουσαίας ή νευρομυϊκής δυσλειτουργίας ή με βαριάς μορφής, ενεργό αιμόπτυση.
  • Βρογχόσπασμος
    Η πρώτη δόση του TOBI πρέπει να δίνεται υπό παρακολούθηση, χρησιμοποιώντας ένα βρογχοδιασταλτικό πριν από την εκνέφωση, αν αυτό είναι μέρος της τρέχουσας αγωγής του ασθενή. Εάν υπάρχει υποψία αλλεργικής αντιδράσεως το TOBI πρέπει να διακοπεί. Ο βρογχόσπασμος πρέπει να θεραπεύεται κατάλληλα ιατρικά.
  • Νευρομυϊκές διαταραχές
    Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με γνωστές ή πιθανές νευρομυϊκές παθήσεις όπως ο παρκινσονισμός ή άλλες καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από μυασθένεια, συμπεριλαμβανομένης της μυασθένειας gravis, καθώς οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να επιδεινώσουν τη μυϊκή αδυναμία λόγω της δυνητικής, παρόμοιας με το κουράριο δράσης τους στη νευρομυϊκή λειτουργία.
  • Νεφροτοξικότητα
    Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή με υποψία νεφρικής δυσλειτουργίας και οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος πρέπει να παρακολουθούνται. Τα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης πρέπει να επαναξιολογούνται μετά από κάθε 6 πλήρεις κύκλους θεραπείας με το TOBI (180 ημέρες θεραπείας με αμινογλυκοσίδες μέσω εκνέφωσης).
  • Ωτοτοξικότητα
    Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του TOBI σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανή ακουστική ή αιθουσαία δυσλειτουργία. Οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο ακοολογικής εκτίμησης των ασθενών που εμφανίζουν οποιαδήποτε ένδειξη ακουστικής δυσλειτουργίας, ή που είναι υψηλού κινδύνου για ακουστική δυσλειτουργία. Αν ένας ασθενής αναφέρει εμβοές ή απώλεια ακοής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο παραπομπής του για ακοολογική εκτίμηση.
  • Αιμόπτυση
    Η χρήση του TOBI σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή αιμόπτυση πρέπει να επιχειρείται μόνο αν τα οφέλη της θεραπείας θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων πρόκλησης περαιτέρω αιμορραγίας.
  • Μικροβιακή αντίσταση
    Υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος ασθενείς με αγωγή αερολύματος τομπραμυκίνης να αναπτύξουν στελέχη P. aeruginosa ανθεκτικά σε ενδοφλέβια τομπραμυκίνη (βλέπε Δοσολογία).
swap_horiz
SPC-TOBI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • dornase alfa, β-αγωνιστές, εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, και άλλα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά (από το στόμα ή παρεντερικά)
    Παρακολούθηση
    Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με την ομάδα ελέγχου.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα δυνητικά νευροτοξικά, νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά
    Αποφυγή
    Αυξημένος κίνδυνος νευροτοξικότητας, νεφροτοξικότητας ή ωτοτοξικότητας.
  • Διουρητικά (αιθακρυνικό οξύ, φουροσεμίδη, ουρία, ενδοφλέβια μαννιτόλη)
    Αντένδειξη
    Αυξημένη τοξικότητα των αμινογλυκοσίδων.
  • Αμφοτερικίνη B, κεφαλοτίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, πολυμιξίνες
    Παρακολούθηση
    Κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας.
  • Ενώσεις πλατίνης
    Παρακολούθηση
    Κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας.
  • Αντιχολινεστεράσες, αλλαντοτοξίνη
    Παρακολούθηση
    Νευρομυϊκή επίδραση.
sick
SPC-TOBI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Λαρυγγίτιδα
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
  • Εμβοές
  • Απώλεια ακοής
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
  • Διαταραχή πνευμόνων
  • Ρινίτιδα
  • Δυσφωνία
  • Δυσχρωματισμός των πτυέλων
  • Βρογχόσπασμος
  • Στοματοφαρυγγικό άλγος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
  • Μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Αίσθημα κακουχίας
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Μειωμένες τιμές στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Αφωνία
  • Δυσγευσία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Υπερευαισθησία
  • Κνησμός
  • Κνίδωση
  • Εξάνθημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Λαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Συχνές
  • Εμβοές
    Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
    Συχνές
  • Διαταραχή πνευμόνων
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Πολύ συχνές
  • Ρινίτιδα
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Πολύ συχνές
  • Δυσφωνία
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Πολύ συχνές
  • Δυσχρωματισμός των πτυέλων
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Αίσθημα κακουχίας
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Συχνές
  • Μειωμένες τιμές στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Πολύ συχνές
  • Αφωνία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Δυσγευσία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Απώλεια ακοής
    Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
  • Βρογχόσπασμος
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
  • Στοματοφαρυγγικό άλγος
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
  • Υπερευαισθησία
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Κνησμός
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Κνίδωση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Εξάνθημα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
pregnant_woman
SPC-TOBI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Αποφεύγεται
    Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τομπραμυκίνης χορηγούμενης με εισπνοές σε εγκύους γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν τερατογόνο επίδραση της τομπραμυκίνης (βλέπε 5.3 Προκλινικά στοιχεία). Όμως, οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο (π.χ. συγγενή κώφωση) όταν επιτυγχάνονται υψηλές συστηματικές συγκεντρώσεις σε μία έγκυο γυναίκα. Αν το TOBI χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω χρησιμοποιεί το TOBI, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Η συστηματικά χορηγούμενη τομπραμυκίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η χορήγηση του TOBI οδηγεί σε αρκετά υψηλές συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος ώστε να μπορεί να ανιχνευτεί στο μητρικό γάλα. Εξαιτίας της δυνητικής ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας της τομπραμυκίνης σε βρέφη, πρέπει να ληφθεί η απόφαση αν θα διακοπεί η γαλουχία ή η θεραπεία με το TOBI.
  • Γονιμότητα
    Άγνωστο
    Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα σε μελέτες σε πειραματόζωα μετά από υποδόρια χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.3).
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Η τομπραμυκίνη δεσμεύεται μη αναστρέψιμα σε μία από τις δύο θέσεις δέσμευσης αμινογλυκοσιδίων στην 30 S ριβοσωμική υπομονάδα, αναστέλλοντας την βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Η τομπραμυκίνη μπορεί επίσης να αποσταθεροποιήσει τη βακτηριακή μεμβράνη…
monitor_heart
SPC-TOBI

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB01 ### Μηχανισμός δράσης Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της τάξης των αμινογλυκοσίδων παραγόμενο από το Streptomyc e s t enebrarious. Δρα πρώτιστα διακόπτοντας την…
biotech
SPC-TOBI

Φαρμακοκινητική

expand_more
Απορρόφηση Η τομπραμυκίνη είναι ένα κατιονικό πολικό μόριο που δεν διαπερνά εύκολα τις επιθηλιακές μεμβράνες. Η συστηματική έκθεση στην τομπραμυκίνη μετά από εισπνοή ΤΟΒΙ αναμένεται ως αποτέλεσμα της πνευμονικής απορρόφησης του κλάσματος της δόσης που…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται ουσιαστικά.
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Η τομπραμυκίνη που χορηγήθηκε με εισπνοή σε ασθενείς με κυστική ίνωση έδειξε μεγαλύτερη μεταβλητότητα στα πτύελα σε σύγκριση με τον ορό. Μετά από μία εφάπαξ δόση 112 mg, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) ήταν 1.02 ± 0.53 μg/mL, η οποία επιτεύχθηκε σε μία…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TOBI
expand_more

Το TOBI παρέχεται για χρήση μέσω εισπνοών και όχι για παρεντερική χρήση.

Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και παιδιά είναι μία φύσιγγα δύο φορές την ημέρα για 28 ημέρες. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων πρέπει να πλησιάζουν όσο το δυνατόν τις 12 ώρες και να μην είναι μικρότερα από 6 ώρες. Μετά από 28 ημέρες θεραπείας οι ασθενείς πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία με το TOBI για τις επόμενες 28 ημέρες. Πρέπει να τηρείται ένας κύκλος 28 ημερών ενεργούς θεραπείας και 28 ημερών παύσης της θεραπείας.

Η δοσολογία δεν είναι ρυθμισμένη σύμφωνα με το σωματικό βάρος. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν 1 φύσιγγα TOBI (300 mg τομπραμυκίνης) δύο φορές την ημέρα.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν για μια περίοδο 6 μηνών χρησιμοποιώντας το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα με TOBI, έχουν δείξει ότι η βελτίωση στη λειτουργία των πνευμόνων διατηρήθηκε πάνω από τις αρχικές τιμές κατά τη διάρκεια των 28 ημερών ανάπαυσης.

Δοσολογικό σχήμα TOBI σε Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες

Κύκλος 1 Κύκλος 2 Κύκλος 3
28 Ημέρες 28 Ημέρες 28 Ημέρες
TOBI 300 mg δύο φορές ημερησίως συν την καθιερωμένη φροντίδα Καθιερωμένη Φροντίδα TOBI 300 mg δύο φορές ημερησίως συν την καθιερωμένη φροντίδα
Καθιερωμένη φροντίδα TOBI 300 mg δύο φορές ημερησίως συν την καθιερωμένη φροντίδα Καθιερωμένη φροντίδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για τη μακροχρόνια διαχείριση της χρόνιας πνευμονικής λοίμωξης με Pseudomonas aeruginosa έχουν αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες και ανοικτές μελέτες μέχρι 96 εβδομάδες (12 κύκλοι), δεν έχουν όμως μελετηθεί σε ασθενείς κάτω από την ηλικία των 6 ετών, σε ασθενείς με ταχέως εκπνεόμενο όγκο σε 1 δευτερόλεπτο (FEV ) < 25% ή > 75% του προβλεπόμενου ή σε ασθενείς που έχουν αποικηθεί από Burkholderia cepacia.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό που να έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της κυστικής ίνωσης. Η θεραπεία με το ΤΟΒΙ θα πρέπει να συνεχιστεί σε κυκλική βάση για όσο διάστημα ο γιατρός θεωρεί ότι ο ασθενής αποκομίζει κλινικό όφελος από την ένταξη του ΤΟΒΙ στο θεραπευτικό του σχήμα. Αν εμφανιστεί κλινική επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπληρωματικής αντι-ψευδομοναδικής θεραπείας. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι μικροβιολογική έκθεση που υποδεικνύει in vitro αντοχή στο φάρμακο δεν αποκλείει απαραίτητα κάποιο κλινικό όφελος για τον ασθενή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από αυτόν τον πληθυσμό που να υποστηρίζουν την σύσταση για αναπροσαρμογή της δόσης.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν δεδομένα από αυτόν τον πληθυσμό που να υποστηρίζουν τη σύσταση για αναπροσαρμογή ή όχι της δόσης του TOBI. Ανατρέξτε επίσης στις πληροφορίες νεφροτοξικότητας στην παράγραφο 4.4 και στις πληροφορίες απέκκρισης στην παράγραφο 5.2.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεδομένου ότι η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται, δεν αναμένεται κάποια επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στην τομπραμυκίνη.

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνων Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του TOBI σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνων.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TOBI σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα σήμερα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, ωστόσο δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Το περιεχόμενο μίας φύσιγγας πρέπει να αδειάζεται μέσα στον εκνεφωτή και να χορηγείται με εισπνοές διάρκειας περίπου 15 λεπτών χρησιμοποιώντας τον εκνεφωτή χειρός πολλαπλών χρήσεων PARI LC PLUS με έναν κατάλληλο συμπιεστή. Κατάλληλοι συμπιεστές είναι όσοι συνδεόμενοι με έναν εκνεφωτή PARI LC PLUS παρέχουν ταχύτητα ροής 4-6 L/min και / ή πίεση υποστήριξης των 110-217 kPa. Πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες του κατασκευαστή για τη φροντίδα και τη χρήση του εκνεφωτή και του συμπιεστή.

Το TOBI εισπνέεται ενώ ο ασθενής κάθεται ή στέκεται όρθιος και αναπνέει κανονικά μέσα από το επιστόμιο του εκνεφωτή. Οι λαβίδες για την μύτη μπορεί να βοηθήσουν τον ασθενή να αναπνέει από το στόμα. Οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την καθιερωμένη αγωγή φυσιοθεραπείας στο θώρακα. Η χρήση κατάλληλων βρογχοδιασταλτικών πρέπει να συνεχίζεται όπως κρίνεται κλινικά απαραίτητο. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν διαφορετικές θεραπείες του αναπνευστικού συνιστάται να δίνονται με την ακόλουθη σειρά: βρογχοδιασταλτικό, φυσιοθεραπεία στο θώρακα, άλλα εισπνεόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, και στο τέλος το TOBI.

Μέγιστη ανεκτή ημερήσια δόση Η μέγιστη ανεκτή ημερήσια δόση του TOBI δεν έχει καθορισθεί.

block

Αντενδείξεις

SPC-TOBI
expand_more
Η χορήγηση του TOBI αντενδείκνυται σε κάθε ασθενή με γνωστή υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε αμινογλυκοσίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TOBI
expand_more
Γενικές προειδοποιήσεις Για πληροφορίες σχετικά με την κύηση και τη γαλουχία βλ. παράγραφο 4.6. Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή υποψία νεφρικής, ακουστικής, αιθουσαίας ή νευρομυϊκής δυσλειτουργίας ή με βαριάς μορφής, ενεργό αιμόπτυση. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων τομπραμυκίνης στον ορό Οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανή ακουστική ή νεφρική δυσλειτουργία. Σε περίπτωση ωτο- ή νεφροτοξικότητας σε ασθενή που λαμβάνει ΤΟΒΙ, η θεραπεία με τομπραμυκίνη πρέπει να διακόπτεται έως ότου η συγκέντρωση ορού να μειωθεί κάτω από 2 μg/mL. Οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα παρεντερική θεραπεία με αμινογλυκοσίδες (ή άλλη φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά με τον κατάλληλο τρόπο. Η συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθείται μόνο με φλεβοπαρακέντηση και όχι με λήψη αίματος με τρύπημα του δακτύλου. Η επιμόλυνση του δέρματος των δακτύλων με τομπραμυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένες μετρήσεις των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό. Η επιμόλυνση αυτή δεν μπορεί να αποφευχθεί εντελώς με το πλύσιμο των χεριών πριν από την εξέταση. Βρογχόσπασμος Βρογχόσπασμος μπορεί να εμφανιστεί κατά την εισπνοή φαρμακευτικών προϊόντων κι έχει αναφερθεί και με την εισπνεόμενη μέσω εκνεφωτή τομπραμυκίνη. Η πρώτη δόση του TOBI πρέπει να δίνεται υπό παρακολούθηση, χρησιμοποιώντας ένα βρογχοδιασταλτικό πριν από την εκνέφωση, αν αυτό είναι μέρος της τρέχουσας αγωγής του ασθενή. Η FEV πρέπει να μετράται πριν και μετά την εισπνοή της εκνέφωσης. Αν υπάρχουν ενδείξεις βρογχόσπασμου προκαλούμενου από τη θεραπεία σε έναν ασθενή που δε λαμβάνει βρογχοδιασταλτικό, η δοκιμασία πρέπει να επαναληφθεί, σε μια άλλη περίσταση, χρησιμοποιώντας ένα βρογχοδιασταλτικό. Ενδείξεις βρογχόσπασμου παρά την βρογχοδιασταλτική θεραπεία μπορεί να υποδεικνύουν αλλεργική αντίδραση. Εάν υπάρχει υποψία αλλεργικής αντιδράσεως το TOBI πρέπει να διακοπεί. Ο βρογχόσπασμος πρέπει να θεραπεύεται κατάλληλα ιατρικά. Νευρομυϊκές διαταραχές Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με γνωστές ή πιθανές νευρομυϊκές παθήσεις όπως ο παρκινσονισμός ή άλλες καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από μυασθένεια, συμπεριλαμβανομένης της μυασθένειας gravis, καθώς οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να επιδεινώσουν τη μυϊκή αδυναμία λόγω της δυνητικής, παρόμοιας με το κουράριο δράσης τους στη νευρομυϊκή λειτουργία. Νεφροτοξικότητα Παρόλο που η νεφροτοξικότητα έχει σχετισθεί με την παρεντερική θεραπεία με αμινογλυκοσίδες, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις νεφροτοξικότητας κατά τις κλινικές μελέτες με το TOBI. Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή με υποψία νεφρικής δυσλειτουργίας και οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος πρέπει να παρακολουθούνται. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, π.χ. κρεατινίνη στον ορό του αίματος > 2 mg/dL (176,8 μmol/L), δεν συμπεριελήφθησαν στις κλινικές μελέτες. Η ισχύουσα κλινική πρακτική προτείνει την αξιολόγηση της βασικής νεφρικής λειτουργίας. Τα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης πρέπει να επαναξιολογούνται μετά από κάθε 6 πλήρεις κύκλους θεραπείας με το TOBI (180 ημέρες θεραπείας με αμινογλυκοσίδες μέσω εκνέφωσης). Βλ. επίσης παραπάνω «Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων τομπραμυκίνης στον ορό». Ωτοτοξικότητα Ωτοτοξικότητα, εκδηλούμενη τόσο ως ακουστική όσο και ως αιθουσαία τοξικότητα έχει αναφερθεί με παρεντερική χορήγηση αμινογλυκοσίδων. Η αιθουσαία τοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί με ίλιγγο, αταξία ή ζάλη. Η ωτοτοξικότητα, μετρούμενη βάσει αναφορών για απώλεια της ακοής ή με ακοομετρικές εξετάσεις, δεν παρουσιάστηκε με τη θεραπεία με το TOBI κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών. Σε μελέτες ανοικτού σχεδιασμού και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, ορισμένοι ασθενείς με ιστορικό παρατεταμένης προηγούμενης ή ταυτόχρονης χρήσης ενδοφλέβιων αμινογλυκοσίδων είχαν την εμπειρία απώλειας της ακοής. Οι ασθενείς με απώλεια ακοής συχνά ανέφεραν εμβοές. Οι γιατρoί πρέπει να λαμβάνoυν υπ’ όψιν τους τη δυνατότητα των αμινογλυκοσίδων για πρόκληση ακουστικής και αιθουσαίας τοξικότητας και να διενεργούν την κατάλληλη αξιολόγηση της ακουστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής με το TOBI. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο λόγω προηγούμενης, παρατεταμένης συστηματικής θεραπείας με αμινογλυκοσίδες μπορεί να καταστεί απαραίτητη η ακοολογική αξιολόγηση πριν την έναρξη της θεραπείας με το TOBI. Η έναρξη εμβοών απαιτεί προσοχή αφού είναι ένα πρόδρομο σύμπτωμα ωτοτοξικότητας. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του TOBI σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανή ακουστική ή αιθουσαία δυσλειτουργία. Οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο ακοολογικής εκτίμησης των ασθενών που εμφανίζουν οποιαδήποτε ένδειξη ακουστικής δυσλειτουργίας, ή που είναι υψηλού κινδύνου για ακουστική δυσλειτουργία. Αν ένας ασθενής αναφέρει εμβοές ή απώλεια ακοής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο παραπομπής του για ακοολογική εκτίμηση. Βλ. επίσης παραπάνω «Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων τομπραμυκίνης στον ορό». Αιμόπτυση Η εισπνοή μέσω εκνεφωτή διαλυμάτων μπορεί να προκαλέσει αντανακλαστικό βήχα. Η χρήση του TOBI σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή αιμόπτυση πρέπει να επιχειρείται μόνο αν τα οφέλη της θεραπείας θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων πρόκλησης περαιτέρω αιμορραγίας. Μικροβιακή αντίσταση Σε κλινικές μελέτες ορισμένοι από τους ασθενείς υπό αγωγή με TOBI παρουσίασαν αύξηση στις Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις των στελεχών P. aeruginosa που εξετάστηκαν. Υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος ασθενείς με αγωγή αερολύματος τομπραμυκίνης να αναπτύξουν στελέχη P. aeruginosa ανθεκτικά σε ενδοφλέβια τομπραμυκίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TOBI
expand_more

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με το TOBI.

Σε κλινικές μελέτες ασθενείς που έπαιρναν το TOBI ταυτόχρονα με dornase alfa, β-αγωνιστές, εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, και άλλα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά χορηγούμενα από το στόμα ή παρεντερικά, παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με εκείνες της ομάδας ελέγχου.

Ταυτόχρονη και/ή διαδοχική χρήση του TOBI με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δυνητικά νευροτοξικά, νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά πρέπει να αποφεύγεται. Ορισμένα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα των αμινογλυκοσίδων μεταβάλλοντας τις συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού στον ορό και τους ιστούς. Το TOBI δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με αιθακρυνικό οξύ, φουροσεμίδη, ουρία ή ενδοφλέβια μαννιτόλη.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχει αναφερθεί ότι αυξάνουν τη δυνητική τοξικότητα των παρεντερικά χορηγούμενων αμινογλυκοσίδων περιλαμβάνουν:

  • Αμφοτερικίνη B, κεφαλοτίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, πολυμιξίνες (κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας),
  • Ενώσεις πλατίνης (κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας),
  • Αντιχολινεστεράσες, αλλαντοτοξίνη (νευρομυϊκή επίδραση).
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TOBI
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διεξήχθησαν δύο παράλληλες, τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων με το TOBI σε 520 ασθενείς με κυστική ίνωση ηλικίας από 6 έως 63 ετών.

Οι πιο συχνά (≥ 10%) αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες του TOBI ήταν βήχας, φαρυγγίτιδα, παραγωγικός βήχας, εξασθένιση, ρινίτιδα, δύσπνοια, πυρεξία, διαταραχή των πνευμόνων, κεφαλαλγία, θωρακικό άλγος, δυσχρωματισμός των πτυέλων, αιμόπτυση, ανορεξία, μειωμένες τιμές στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, άσθμα, έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσφωνία, ναυτία και απώλεια βάρους.

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με παρόμοια ή υψηλότερη συχνότητα στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η δυσφωνία και οι εμβοές ήταν οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε σημαντικά περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TOBI (12,8% στο TOBI έναντι 6,5% στο εικονικό φάρμακο) και (3,1% στο TOBI έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο) αντίστοιχα. Αυτά τα επεισόδια εμβοών ήταν παροδικά και υποχώρησαν χωρίς την διακοπή της θεραπείας με το TOBI, και δεν συνδέονταν με μόνιμη απώλεια της ακοής στον έλεγχο με ακοόγραμμα. Ο κίνδυνος εμβοών δεν αυξήθηκε με τους επαναλαμβανόμενους κύκλους έκθεσης στο TOBI (βλ. παράγραφο 4.4 Ωτοτοξικότητα).

Πίνακας περίληψης των ανεπιθύμητων ενεργειών

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας 24 μηνών, και στις ανοικτές επεκτάσεις τους με δραστικό φάρμακο, συνολικά 313, 264 και 120 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με TOBI επί 48, 72 και 96 εβδομάδες αντίστοιχα.

Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίσθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: αναφερθείσες σε ποσοστό ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν ΤΟΒΙ, παρατηρούμενες με μεγαλύτερη συχνότητα στο σκέλος του ΤΟΒΙ και αξιολογούμενες ως σχετιζόμενες με το φάρμακο, εμφανιζόμενες σε ≥ 1% των ασθενών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τις κλινικές μελέτες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επιπροσθέτως, για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια παρέχεται η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας με χρήση της παρακάτω σύμβασης (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων και μεμονωμένων αναφορών.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες

Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία συχνότητας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λαρυγγίτιδα Συχνές
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Εμβοές Συχνές
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Διαταραχή πνευμόνων Πολύ συχνές
Ρινίτιδα Πολύ συχνές
Δυσφωνία Πολύ συχνές
Δυσχρωματισμός των πτυέλων Πολύ συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Αίσθημα κακουχίας Συχνές
Παρακλινικές εξετάσεις
Μειωμένες τιμές στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας Πολύ συχνές

Καθώς ο χρόνος της έκθεσης στο ΤΟΒΙ αυξανόταν, στη διάρκεια των δύο ανοικτών μελετών επέκτασης, η επίπτωση του παραγωγικού βήχα και των μειωμένων τιμών των δοκιμασιών πνευμονικής λειτουργίας αυξανόταν. Ωστόσο, η επίπτωση της δυσφωνίας μειωνόταν. Συνολικά, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν τις ακόλουθες κατηγορίες οργανικού συστήματος κατά MedDRA, μειώθηκε με την αύξηση της έκθεσης στο ΤΟΒΙ: Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου, Γαστρεντερικές διαταραχές και Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες προερχόμενες από αυθόρμητες αναφορές

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές, που παρουσιάζονται παρακάτω, προκύπτουν από εθελοντική καταγραφή και δεν είναι πάντοτε εφικτός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητας ή της αιτιολογικής συσχέτισής τους με την έκθεση στο φάρμακο.

  • Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Αφωνία, δυσγευσία
  • Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: Απώλεια ακοής
  • Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου: Βρογχόσπασμος, στοματοφαρυγγικό άλγος
  • Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Υπερευαισθησία, κνησμός, κνίδωση, εξάνθημα

Σε ανοικτές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, μερικοί ασθενείς με ιστορικό παρατεταμένης προηγούμενης ή ταυτόχρονης ενδοφλέβιας χορήγησης αμινογλυκοσιδών παρουσίασαν απώλεια ακοής (βλέπε 4.4). Οι παρεντερικές αμινογλυκοσίδες έχουν συσχετιστεί με αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ωτοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα (βλέπε 4.3, 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TOBI
expand_more

Το TOBI δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των κινδύνων για το έμβρυο ή το βρέφος.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τομπραμυκίνης χορηγούμενης με εισπνοές σε εγκύους γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν τερατογόνο επίδραση της τομπραμυκίνης (βλέπε 5.3 Προκλινικά στοιχεία). Όμως, οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο (π.χ. συγγενή κώφωση) όταν επιτυγχάνονται υψηλές συστηματικές συγκεντρώσεις σε μία έγκυο γυναίκα. Αν το TOBI χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω χρησιμοποιεί το TOBI, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός

Η συστηματικά χορηγούμενη τομπραμυκίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η χορήγηση του TOBI οδηγεί σε αρκετά υψηλές συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος ώστε να μπορεί να ανιχνευτεί στο μητρικό γάλα. Εξαιτίας της δυνητικής ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας της τομπραμυκίνης σε βρέφη, πρέπει να ληφθεί η απόφαση αν θα διακοπεί η γαλουχία ή η θεραπεία με το TOBI.

Γονιμότητα

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα σε μελέτες σε πειραματόζωα μετά από υποδόρια χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.3).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TOBI
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB01

Μηχανισμός δράσης

Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της τάξης των αμινογλυκοσίδων παραγόμενο από το Streptomyc e s t enebrarious. Δρα πρώτιστα διακόπτοντας την πρωτεϊνική σύνθεση οδηγώντας έτσι σε αλλοιωμένη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης, προοδευτική διάσπαση του κυτταρικού περιβλήματος και τελικά στο θάνατο του κυττάρου. Είναι βακτηριοκτόνος σε συγκεντρώσεις ίσες ή ελαφρώς μεγαλύτερες των συγκεντρώσεων αναστολής.

Όρια

Τα καθιερωμένα όρια ευαισθησίας για την παρεντερική χορήγηση της τομπραμυκίνης είναι ακατάλληλα για τη χορήγηση του θεραπευτικού προϊόντος με εκνέφωση. Τα πτύελα στην κυστική ίνωση (KI) παρουσιάζουν μία ανασταλτική δράση έναντι της τοπικής βιολογικής δράσης των εκνεφωμένων αμινογλυκοσίδων. Αυτό απαιτεί οι συγκεντρώσεις της εκνεφωμένης τομπραμυκίνης στα πτύελα να είναι γύρω στις 10 με 25 φορές πάνω από την Ελάχιστη Συγκέντρωση Αναστολής (MIC) για, αντίστοιχα, την καταστολή της αύξησης της Pseudomonas αeruginosa και τη βακτηριοκτόνο δράση εναντίον της. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες το 97% των ασθενών που έλαβαν το TOBI πέτυχαν συγκεντρώσεις στα πτύελα 10 φορές μεγαλύτερες από την υψηλότερη Pseudomonas αeruginosa MIC που καλλιεργήθηκε από ασθενή, και το 95% των ασθενών που έλαβαν το TOBI πέτυχαν 25 φορές την υψηλότερη MIC. Κλινικό όφελος επιτυγχάνεται παρά ταύτα στην πλειοψηφία των ασθενών που καλλιεργούν στελέχη με τιμές MIC υψηλότερων των παρεντερικών ορίων.

Ευαισθησία

Απουσία συμβατικών ορίων ευαισθησίας για τη μέθοδο χορήγησης με εκνέφωση, απαιτείται προσοχή κατά τον ορισμό οργανισμών ως ευαίσθητων ή ανθεκτικών στην εκνεφωμένη τομπραμυκίνη. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες του TOBI έδειξαν ότι η μικροβιολογική αναφορά φαρμακευτικής ανθεκτικότητας in vitro δεν απέκλειε απαραίτητα το κλινικό όφελος για τον ασθενή.

Οι περισσότεροι ασθενείς με στελέχη P. aeruginosa με Ελάχιστες Συγκεντρώσεις Αναστολής (MIC) για την τομπραμυκίνη < 128 μg/ml κατά την αρχική αξιολόγηση παρουσίασαν βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία μετά τη θεραπεία με το TOBI. Ασθενείς με στελέχη P. aeruginosa με MIC  128 μg/ml κατά την αρχική αξιολόγηση είναι λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν κλινική ανταπόκριση. Παρόλα αυτά, επτά από τους 13 ασθενείς (54%) στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες οι οποίοι απέκτησαν στελέχη με MIC  128 μg/ml ενόσω χρησιμοποιούσαν το TOBI, είχαν βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία. Καθ’ όλη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων των μελετών επέκτασης, η MIC50 της τομπραμυκίνης για την P. a eruginosa αυξήθηκε από 1 σε 2 μg/mL και η MIC90 αυξήθηκε από 8 σε 32 μg/mL.

Με βάση τα in vitro δεδομένα και/ή την εμπειρία από κλινικές μελέτες, οι οργανισμοί που σχετίζονται με πνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση αναμένεται ότι θα ανταποκριθούν στη θεραπεία με το TOBI ως ακολούθως:

  • Ευαίσθητα: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus
  • Ανθεκτικά: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans

Η θεραπευτική αγωγή με το TOBI σε κλινικές μελέτες έδειξε μια μικρή αλλά καθαρή αύξηση των Ελαχίστων Συγκεντρώσεων Αναστολής (MIC) των tobramycin, amikacin και gentamicin για τα στελέχη P. aeruginosa που εξετάστηκαν. Κάθε πρόσθετο εξάμηνο θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον αυξήσεις παρόμοιες σε μέγεθος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους 6 μήνες των ελεγχόμενων μελετών. Ο πιο διαδεδομένος μηχανισμός αντοχής σε αμινογλυκοσίδες που παρατηρήθηκε στην P. aeruginosa που απομονώθηκε από ασθενείς με κυστική ίνωση με χρόνια λοίμωξη είναι η αδιαβατότητα, που προσδιορίζεται από μία καθολική έλλειψη ευαισθησίας σε όλες τις αμινογλυκοσίδες. Η P. aeruginosa που απομονώθηκε από ασθενή με κυστική ίνωση έχει επίσης επιδείξει προσαρμοστική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες, η οποία χαρακτηρίζεται από επάνοδο στην ευαισθησία όταν απομακρύνεται το αντιβιοτικό.

Άλλες πληροφορίες

Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή μέχρι και για 18 μήνες με το TOBI είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο απόκτησης B. cepacia, S. maltophilia ή A. xylosoxidans, από ότι θα αναμενόταν στους ασθενείς που δεν έλαβαν αγωγή με το TOBI. Είδη ασπέργιλλου ανακτήθηκαν πιο συχνά από τα πτύελα των ασθενών που έλαβαν TOBI όμως, επακόλουθη κλινική εμφάνιση νόσου, όπως η Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση, έχει αναφερθεί σπάνια και σε παρόμοια συχνότητα με την ομάδα ελέγχου.

Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε παιδιά ηλικίας < των 6 ετών.

Σε μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη μελέτη, 88 ασθενείς με κυστική ίνωση (37 ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 6 ετών, 41 ασθενείς ηλικίας από 6 έως 18 ετών και 10 ασθενείς άνω των 18 ετών) με πρώιμο (μη χρόνια) λοίμωξη από P. aeruginosa έλαβαν θεραπεία 28 ημερών με TOBI. Μετά τις 28 ημέρες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1, έτσι ώστε είτε να σταματήσουν τη θεραπεία (n=45) είτε να λάβουν πρόσθετη θεραπεία 28 ημερών (n=43). Κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο διάμεσος χρόνος έως την επανεμφάνιση της P. aeruginosa (οποιουδήποτε στελέχους), ο οποίος ήταν 26,1 και 25,8 μήνες για τις ομάδες των 28-ημερών και 56-ημερών, αντίστοιχα. Βρέθηκε ότι 93% και 92% των ασθενών ήταν ελεύθεροι λοίμωξης από P. aeruginosa 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας στις ομάδες των 28-ημερών και 56-ημερών, αντίστοιχα. Η χρήση του TOBI σε δοσολογικό σχήμα συνεχούς χορήγησης για διάστημα μεγαλύτερο των 28 ημερών δεν είναι εγκεκριμένη.

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 51 ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 7 ετών με επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ και πρώιμο αποικισμό με P. aeruginosa (ορίζεται ως: είτε πρώτη θετική καλλιέργεια γενικά ή πρώτη θετική καλλιέργεια μετά από ιστορικό αρνητικών καλλιεργειών για τουλάχιστον 1 έτος) έλαβαν TOBI 300 mg/5 ml ή εικονικό φάρμακο, και τα δύο με εισπνοή μέσω εκνεφωτή (PARI LC Plus ) δύο φορές ημερησίως για 28 ημέρες. Ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει αντι-ψευδομοναδική θεραπεία κατά το προηγούμενο έτος αποκλείστηκαν. Συνολικά 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν το TOBI και 25 ασθενείς για να λάβουν το εικονικό φάρμακο. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα βασίστηκε στο ποσοστό των ασθενών οι οποίοι ήταν ελεύθεροι από αποικισμό με P. aeruginosa, όπως αξιολογήθηκε με καλλιέργεια επιχρίσματος πτυέλων/λαιμού μετά από την ολοκλήρωση διαστήματος θεραπείας 28 ημερών, το οποίο ήταν 84,6% (22 από τους 26 ασθενείς) για την ομάδα του ΤΟΒΙ και 24% (6 από τους 25 ασθενείς) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε παιδιά ηλικίας < 7 ετών ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του TOBI.

Η χρήση του ΤΟΒΙ δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Δύο κλινικές μελέτες (Μελέτη 1 και Μελέτη 2) ταυτόσημου σχεδιασμού, διπλές τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, διάρκειας 24 εβδομάδων, διεξήχθησαν σε ασθενείς με κυστική ίνωση με P. aeruginosa για την υποστήριξη της αρχικής διαδικασίας έγκρισης του φαρμάκου το 1999. Σ’ αυτές τις μελέτες συμμετείχαν 520 ασθενείς με αρχική FEV μεταξύ 25% και 75% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τους τιμής. Αποκλείσθηκαν οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών ή με αρχική κρεατινίνη > 2 mg/dl ή με στελέχη Burkholderia cepacia στα πτύελα. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες 258 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ, ως εξωτερικοί ασθενείς, χρησιμοποιώντας έναν φορητό PARI LC PLUS™ Επαναχρησιμοποιούμενο Εκνεφωτή με συμπιεστή DeVilbiss Pulmo-Aide.

Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και σημαντική μείωση του αριθμού των μονάδων σχηματισμού αποικιών P. aeruginosa (CFUs) στα πτύελα κατά τη διάρκεια των περιόδων υπό θεραπεία. Η μέση FEV παρέμεινε υψηλότερη από την τιμή έναρξης κατά τις περιόδους 28- ημερών χωρίς θεραπεία, παρότι υπεστράφη κάπως στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η βακτηριακή πυκνότητα πτυέλων επανερχόταν στην τιμή έναρξης κατά τις περιόδους χωρίς θεραπεία. Η μείωση της βακτηριακής πυκνότητας πτυέλων ήταν μικρότερη σε κάθε διαδοχικό κύκλο. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TOBI χρειάστηκαν κατά μέσο όρο λιγότερες ημέρες νοσοκομειακής νοσηλείας και χρειάστηκαν λιγότερες ημέρες παρεντερικής αντιψευδομοναδικής αντιβιοτικής θεραπείας έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στις ανοιχτές μελέτες επέκτασης, 396 από τους 464 ασθενείς ολοκλήρωσαν κάποια από τις δύο διπλά τυφλές μελέτες, διάρκειας 24 εβδομάδων. Συνολικά, 313, 264 και 120 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με ΤΟΒΙ για 48, 72 και 96 εβδομάδες αντίστοιχα. Το ποσοστό έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σημαντικά μικρότερο μετά την έναρξη της θεραπείας με ΤΟΒΙ συγκριτικά με αυτό που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της περιόδου της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης θεραπείας. Η υπολογιζόμενη κλίση του μοντέλου παλινδρόμησης της έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν -6,52% κατά τη διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας με εικονικό φάρμακο και -2,53% κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΤΟΒΙ (p=0,0001).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TOBI
expand_more

Απορρόφηση

Η τομπραμυκίνη είναι ένα κατιονικό πολικό μόριο που δεν διαπερνά εύκολα τις επιθηλιακές μεμβράνες. Η συστηματική έκθεση στην τομπραμυκίνη μετά από εισπνοή ΤΟΒΙ αναμένεται ως αποτέλεσμα της πνευμονικής απορρόφησης του κλάσματος της δόσης που κατανέμεται στους πνεύμονες δεδομένου ότι η απορρόφηση της τομπραμυκίνης δια της στοματικής οδού είναι αμελητέα. Η βιοδιαθεσιμότητα του ΤΟΒΙ μπορεί να ποικίλει εξαιτίας των ατομικών διαφορών στην εκτέλεση της εκνέφωσης και στην παθολογία των αεραγωγών.

Συγκεντρώσεις στα πτύελα:

Δέκα λεπτά μετά την εισπνοή της πρώτης δόσης 300 mg του TOBI η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στα πτύελα ήταν 1.237 μg/g (εύρος: 35 ως 7.414 μg/g). Η τομπραμυκίνη δεν συσσωρεύεται στα πτύελα . μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα TΟΒΙ η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στα πτύελα 10 λεπτά μετά την εισπνοή ήταν 1.154 μg/g (φάσμα: 39 ως 8.085 μg/g). Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση της συγκέντρωσης της τομπραμυκίνης στα πτύελα. Δύο ώρες μετά την εισπνοή οι συγκεντρώσεις στα πτύελα μειώθηκαν περίπου στο 14% των επιπέδων της τομπραμυκίνης που είχαν μετρηθεί 10 λεπτά μετά την εισπνοή.

Συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος:

Η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά την εισπνοή μιας εφάπαξ δόσης 300 mg του ΤOBI σε ασθενείς με κυστική ίνωση ήταν 0,95 μg/mL (εύρος: κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης [BLQ] - 3,62 μg/mL). Μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα TOBI η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά τη δόση ήταν 1,05 μg/mL (εύρος: BLQ - 3,41 μg/mL). Συγκριτικά, οι μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τομπραμυκίνης 1,5 έως 2 mg/kg κυμαίνονται τυπικά από 4 έως 12 μg/mL.

Κατανομή

Μετά τη χορήγηση του ΤΟΒΙ, η τομπραμυκίνη παραμένει συγκεντρωμένη κυρίως στους αεραγωγούς. Λιγότερο από το 10% της τομπραμυκίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα.

Αποβολή

Η αποβολή της τομπραμυκίνης όταν αυτή χορηγηθεί δια της αναπνευστικής οδού δεν έχει μελετηθεί. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τομπραμυκίνη αποβάλλεται κυρίως με σπειραματική διήθηση της αμετάβλητης ουσίας. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της τομπραμυκίνης στον ορό μετά από εισπνοή μιας εφάπαξ δόσεως ΤΟΒΙ 300 mg ήταν 3 ώρες σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Η νεφρική λειτουργία αναμένεται να επηρεάζει την έκθεση στην τομπραμυκίνη, ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα διότι στις κλινικές μελέτες δεν περιελήφθησαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού 2 mg/dL (176,8 μmol/L) ή υψηλότερη ή με άζωτο ουρίας αίματος (BUN) 40 mg/dL ή υψηλότερο. Η μη απορροφημένη τομπραμυκίνη μετά από τη χορήγηση του TOBI πιθανότατα αποβάλλεται κυρίως με την απόχρεμψη.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

αμελητέα
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά
PubChem
science

Scientific Profile

CID
36294
Μοριακός τύπος
C18H37N5O9
Μοριακό βάρος
467.5
IUPAC
(2S,3R,4S,5S,6R)-4-amino-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[(2R,3R,5S,6R)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol
InChIKey
NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N
Κατάταξη MeSH

ΜΕΣΗ Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Ουσίες που αναστέλλουν την ανάπτυξη ή την αναπαραγωγή ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ.

Σχετικά Εργαλεία