TRAVOPROST/RAFARM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, κωδικός ATC: S01EE04

Μηχανισμός δράσης

Η τραβοπρόστη, ένα ανάλογο της προσταγλανδίνης F2α, είναι αμιγής αγωνιστής με υψηλή εκλεκτικότητα ο οποίος έχει μεγάλη χημική συγγένεια με τον υποδοχέα προσταγλανδίνης FP, και ελαττώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την εκροή του υδατοειδούς υγρού μέσω του δοκιδωτού δικτύου και των ραγοειδοσκληρικών οδών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στον άνθρωπο η ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης αρχίζει περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση και το μέγιστο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από 12 ώρες. Σημαντική ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης μπορεί να διατηρηθεί για περιόδους μεγαλύτερες των 24 ωρών με μία μόνο δόση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μία κλινική δοκιμή, ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση σε θεραπεία με τραβοπρόστη 30 μg/ml σε δοσολογία μία φορά την ημέρα το βράδυ εμφάνισαν μειωμένη ενδοφθάλμια πίεση αντίστοιχη με την τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε όλες τις επισκέψεις θεραπείας και σε όλα τα σημεία μέτρησης (95% CI μεταξύ ± 1,0 mmHg). Η μέση μείωση της ΕΟΠ από την βασική γραμμή κυμαινόταν από 7,1 έως 8,2 mmHg όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 3. Το μέσο εκατοστιαίο ποσοστό μείωσης της ΕΟΠ από την βασική γραμμή σε κάθε επίσκεψη της μελέτης και χρονική στιγμή εκτίμησης κυμαινόταν από 28,4% έως 30,7%.

Πίνακας 3: Αλλαγή της ΕΟΠ από τη βασική γραμμή (mmHg) για την τραβοπρόστη 30 μg/ml

Ένα βελτιωμένο προφίλ ασφαλείας έχει παρατηρηθεί για την τραβοπρόστη 30 μg/ml συγκριτικά με την ήδη κυκλοφορούσα τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (με συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο ή συντηρητικό polyquaternium-1). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την τραβοπρόστη 30 μg/ml και την τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα είναι η υπεραιμία. Η υπεραιμία (οφθαλμική ή του επιπεφυκότα) έχει παρατηρηθεί στο 11,8% των ασθενών (Ν=442) που εκτέθηκαν στην τραβοπρόστη 30 μg/ml σε σύγκριση με το 14,5% των ασθενών που εκτέθηκαν στην τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, με συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο.

Δευτερεύοντα φαρμακολογικά δεδομένα

Η τραβοπρόστη αύξησε σημαντικά την αιματική ροή στην κεφαλή του οπτικού νεύρου μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση επί 7 ημέρες σε κουνέλια (1,4 μg, άπαξ ημερησίως). Η τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με το συντηρητικό polyquaternium-1 προκάλεσε ελάχιστη τοξικότητα στην επιφάνεια του οφθαλμού, σε σύγκριση με οφθαλμικές σταγόνες που περιείχαν συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκώνιο, σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα του κερατοειδούς και μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση σε κουνέλια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

H τραβοπρόστη 30 μg/ml δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε κλινική μελέτη που περιλαμβάνει παιδιατρικούς ασθενείς. Ωστόσο, μια προσέγγιση μοντέλων έδειξε ότι η ελάττωση της ΕΟΠ αναμένεται να είναι ισοδύναμη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω, χρησιμοποιώντας τόσο τραβοπρόστη 30 μg/ml όσο και τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Οι μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν στο μοντέλο ήταν δύο μελέτες για τη δόση ανταπόκρισης, μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ με χρήση τραβοπρόστης 30 μg/ml και μία παιδιατρική μελέτη με τη χρήση τραβοπρόστης 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Η αποτελεσματικότητα της τραβοπρόστης 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών αποδείχθηκε σε μία διπλή-τυφλή κλινική μελέτη 12 εβδομάδων της τραβοπρόστης σε σύγκριση με την τιμολόλη σε 152 ασθενείς διαγνωσμένοι με οφθαλμική υπέρταση ή παιδιατρικό γλαύκωμα. Οι ασθενείς έλαβαν είτε τραβοπρόστη 0,004% μία φορά ημερησίως είτε τιμολόλη 0,5% (ή 0,25% για άτομα ηλικίας κάτω των 3 ετών) δύο φορές την ημέρα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) από την αρχική τιμή την εβδομάδα 12 της μελέτης. Οι μέσες μειώσεις της ΕΟΠ στις ομάδες τραβοπρόστης και τιμολόλης ήταν παρόμοιες (βλ. Πίνακα 4). Στις ηλικιακές ομάδες 3 έως < 12 ετών (n = 36) και 12 έως < 18 ετών (n = 26), η μέση μείωση της ΕΟΠ την εβδομάδα 12 στην ομάδα της τραβοπρόστης ήταν παρόμοια με εκείνη στην ομάδα της τιμολόλης. Η μέση μείωση της ΕΟΠ κατά την εβδομάδα 12 στην ηλικιακή ομάδα 2 μηνών έως < 3 ετών ήταν 1,8 mmHg στην ομάδα της τραβοπρόστης και 7,3 mmHg στην ομάδα της τιμολόλης. Οι μειώσεις της ΕΟΠ για αυτή την ομάδα βασίστηκαν μόνο σε 6 ασθενείς στην ομάδα τιμολόλης και 9 ασθενείς στην ομάδα τραβοπρόστης, όπου 4 ασθενείς στην ομάδα τραβοπρόστης έναντι κανενός ασθενή στην ομάδα τιμολόλης δεν είχαν σχετική μέση μείωση της ΕΟΠ την Εβδομάδα 12. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιά ηλικίας κάτω των 2 μηνών. Η επίδραση στην ΕΟΠ παρατηρήθηκε μετά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας και διατηρήθηκε σταθερή σε όλη τη διάρκεια της περιόδου των 12 εβδομάδων της μελέτης για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Πίνακας 4: Σύγκριση μέσης μεταβολής της ΕΟΠ από την αρχική τιμή (mmHg) την Εβδομάδα 12

Μέση Διαφορά (-0,5, 95% CI: -2,1, 1,0), SE = Τυπικό Σφάλμα, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης Μέση διαφορά Τραβοπρόστης - Τιμολόλης. Οι εκτιμήσεις βασίζονται στη μέθοδο των μέσων ελαχίστων τετραγώνων που προέρχονται από ένα στατιστικό μοντέλο που διορθώνει τις συσχετίσεις των μετρήσεων της ΕΟΠ σε κάθε ασθενή που η πρωτογενής διάγνωση και η αρχική τιμή της βάσης ΕΟΠ είναι μέσα στο μοντέλο.

Απορρόφηση

Η τραβοπρόστη είναι ένας εστέρας προφάρμακο. Απορροφάται μέσω του κερατοειδούς όπου ο ισοπροπυλ-εστέρας υδρολύεται στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μελέτες σε κουνέλια έδειξαν μέγιστες συγκεντρώσεις ελεύθερου οξέος στο υδατοειδές υγρό της τάξεως των 20 ng/g μία έως δύο ώρες μετά από τοπική χορήγηση τραβοπρόστης 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Οι συγκεντρώσεις στο υδατοειδές υγρό ελαττώθηκαν με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1,5 ώρες.

Κατανομή

Μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση τραβοπρόστης 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε υγιείς εθελοντές, εδείχθη χαμηλή συστηματική έκθεση σε δραστικό ελεύθερο οξύ. Μέγιστες συγκεντρώσεις του δραστικού ελεύθερου οξέος στο πλάσμα της τάξεως των 25 pg/ml ή χαμηλότερες παρατηρήθηκαν μεταξύ 10 και 30 λεπτών μετά τη δόση. Ακολούθως, πριν περάσει 1 ώρα από τη χορήγηση, τα επίπεδα στο πλάσμα ελαττώθηκαν ταχύτατα έως κάτω των 10 pg/ml που είναι το όριο της μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού. Λόγω των χαμηλών συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της ταχύτατης απομάκρυνσης μετά από τοπική χορήγηση δόσης, ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης του δραστικού ελεύθερου οξέος στον άνθρωπο δεν μπορούσε να προσδιοριστεί.

Βιομετασχηματισμός

Μεταβολισμός είναι η κύρια οδός απομάκρυνσης της τραβοπρόστης και του δραστικού ελεύθερου οξέος. Οι συστηματικές μεταβολικές οδοί είναι ανάλογες με αυτές των ενδογενών προσταγλανδινών F2α οι οποίες χαρακτηρίζονται από αναγωγή του διπλού δεσμού στη θέση C13-C14, οξείδωση του 15-hydroxyl και β-οξειδωτική διάσπαση της άνω πλευρικής αλύσου.

Αποβολή

Το ελεύθερο οξύ της τραβοπρόστης και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Η τραβοπρόστη 40μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης έως 14 ml/λεπτό το ελάχιστο). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε τέτοιους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μία φαρμακοκινητική μελέτη με τραβοπρόστη 40 μg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 μηνών έως < 18 ετών απέδειξε μικρή έκθεση του ελεύθερου οξέος της τραβοπρόστης στο πλάσμα, με συγκεντρώσεις που κυμαίνονταν από κάτω από το όριο του ποσοτικού προσδιορισμού (BLQ) 10 pg/ml έως 54,5 pg/ml.

Απορρόφηση Η τραβοπρόστη είναι ένας εστέρας προφάρμακο. Απορροφάται μέσω του κερατοειδούς όπου ο ισοπροπυλ-εστέρας υδρολύεται στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μελέτες σε κουνέλια έδειξαν μέγιστες συγκεντρώσεις ελεύθερου οξέος στο υδατοειδές υγρό της τάξεως…