URIVESC

Μηχανισμός δράσης

Το χλωριούχο τρόσπιο είναι ένα τετραμερές παράγωγο του νορτροπανίου και επομένως ανήκει στην κατηγορία των παρασυμπαθολυτικών ή αντιχολινεργικών φαρμάκων. Ανταγωνίζεται ανάλογα με τη συγκέντρωση την ακετυλοχολίνη, τον ενδογενή διαβιβαστή του οργανισμού, για τις μετασυναπτικές, παρασυμπαθητικές περιοχές σύνδεσης. Το χλωριούχο τρόσπιο συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς των αποκαλούμενων M-, M- και M- υποτύπων και διαθέτει αμελητέα συγγένεια με τους νικοτινικούς υποδοχείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κατά συνέπεια, η αντιχολινεργική δράση του χλωριούχου τρόσπιου χαλαρώνει τον λείο μυϊκό ιστό και τις οργανικές λειτουργίες, στις οποίες μεσολαβούν οι μουσκαρινικοί υποδοχείς. Τόσο σε προκλινικά όσο και σε κλινικά πειράματα, το χλωριούχο τρόσπιο μειώνει τον συσταλτικό τόνο του λείου μυ στο γαστρεντερικό και στο ουροποιογεννητικό σύστημα. Επίσης, μπορεί να αναστείλει την έκκριση του βρογχικού βλεννογόνου, του σιέλου, του ιδρώτα και τις οφθαλμικές εκκρίσεις. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε δύο ειδικές μελέτες ασφαλείας σε υγιείς εθελοντές, το χλωριούχο τρόσπιο έχει αποδειχθεί ότι δεν επηρεάζει την καρδιακή επαναπόλωση, αλλά διαθέτει σταθερή και εξαρτώμενη από τη δόση επίδραση επιτάχυνσης της καρδιακής συχνότητας. Σε μακροχρόνια κλινική δοκιμή με χλωριούχο τρόσπιο 20 mg χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QT> 60 ms στο 1,5% (3/197) των ασθενών, που είχαν εισαχθεί στη μελέτη. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί. Από τη συνήθη παρακολούθηση ασφαλείας δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών διάρκειας τριών μηνών, δεν υποστηρίζεται αυτή η επίδραση του χλωριούχου τρόσπιου: Στην πρώτη μελέτη, παρατηρήθηκε αύξηση του QTcF ≥ 60 msec σε 4/258 (1,6%) ασθενείς, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με τρόσπιο, έναντι 9/256 (3,5%) ασθενών, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι αντίστοιχες τιμές στη δεύτερη κλινική δοκιμή ήταν 8/326 (2,5%), των ασθενών, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με τρόσπιο έναντι 8/325 (2,5%) των ασθενών, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Μετά την από του στόματος χορήγηση χλωριούχου τρόσπιου τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4-6 ωρών. Μετά από εφάπαξ δόση 20 mg, το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα είναι περίπου 4 ng/mL. Εντός του υπό έλεγχο δοσολογικού μεσοδιαστήματος των 20 έως 60 mg, χορηγούμενα ως εφάπαξ δόση, τα επίπεδα πλάσματος είναι ανάλογα της χορηγούμενης δόσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενης δόσης 20 mg χλωριούχου τρόσπιου (1 επικαλυμμένο με υμένιο δισκίο Τρόσπιο) είναι 9,6 ± 4,5% (μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση). Σε σταθερή κατάσταση, η διακύμανση στο ίδιο το άτομο είναι 16%, ενώ η διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων είναι 36%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής, με ιδιαίτερα υψηλή περιεκτικότητα λιπαρών, μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του χλωριούχου τρόσπιου. Μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οι μέσες τιμές Cmax και AUC μειώνονται στο 15-20% των τιμών σε καθεστώς νηστείας.

Η έκθεση στο χλωριούχο τρόσπιο παρουσιάζει διακύμανση κατά τη διάρκεια της ημέρας: όταν η δόση χορηγείται το βράδυ παρατηρείται μείωση τόσο της Cmax όσο και της AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση της δόσης το πρωί.

Το μεγαλύτερο μέρος του συστημικά διαθέσιμου χλωριούχου τρόσπιου απεκκρίνεται αμετάβλητο δια των νεφρών, αν και μικρό ποσοστό (10% της νεφρικής απέκκρισης) εντοπίζεται στα ούρα ως σπιροαλκοόλη, έναν μεταβολίτη, που σχηματίζεται από υδρόλυση εστέρων. Η τελική ημιπερίοδος ζωής αποβολής κυμαίνεται μεταξύ 10-20 ωρών. Δεν παρατηρείται συσσώρευση. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 50-80%.

Από τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν προκύπτουν σημαντικές διαφορές. Επίσης, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορες μεταξύ των φύλων.

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 8-32 mL/min), η μέση AUC ήταν κατά 4 φορές υψηλότερη, η Cmax ήταν κατά 2 φορές υψηλότερη και η μέση ημιπερίοδος ζωής ήταν κατά 2 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Από τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της μελέτης σε ασθενείς με ήπιας έως μέτριας μορφής ηπατική ανεπάρκεια, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, και τα δεδομένα αυτά συμφωνούν με τον περιορισμένο ρόλο του ηπατικού μεταβολισμού στην απομάκρυνση του χλωριούχου τρόσπιου.

Η διαπερατότητα σε χλωριούχο τρόσπιο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι πρακτικά απούσα εξαιτίας των χημικών ιδιοτήτων του (ως τεταρτοταγές αμμώνιο έχει μικρή λιποφιλία).

Μηχανισμός δράσης Το χλωριούχο τρόσπιο είναι ένα τετραμερές παράγωγο του νορτροπανίου και επομένως ανήκει στην κατηγορία των παρασυμπαθολυτικών ή αντιχολινεργικών φαρμάκων. Ανταγωνίζεται ανάλογα με τη συγκέντρωση την ακετυλοχολίνη, τον ενδογενή…