Εμπορική Ονομασία ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ

ZERBAXA

ceftolozane and beta-lactamase inhibitor

ζερμπαξα

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ

Σκεύασμα	Περιεκτικότητα	Μορφή	Συσκευασία	Barcode	Λιανική
ZERBAXA® (1+0.5)G/VIAL	1+0.5 / VIAL	κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση	ZERBAXA PD.C.SO.IN (1+0.5)G/VIAL BTx10 VIALS	2803125301018	903.46 €

ZERBAXA — Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα

Σελίδα δραστικής open_in_new

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δοσολογία Το συνιστώμενο ενδοφλέβιο δοσολογικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης

50 ml/ min παρουσιάζεται ανά τύπο λοίμωξης στον Πίνακα 1. 2 Πίνακας 1: Ενδοφλέβια δόση του Zerbaxa ανά τύπο λοίμωξης σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερης) με κάθαρση κρεατινίνης* > 50 ml/min Τύπος λοίμωξης Δόση Συχνότητα Χρόνος Διάρκεια έγχυσης θεραπείας 1 g κεφτολοζάνη/ 1 ώρα 4-14 ημέρες Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές Κάθε 0,5 g ταζομπακτάμη 8 ώρες λοιμώξεις** Επιπλεγμένες λοιμώξεις του Κάθε 1 g κεφτολοζάνη / 1 ώρα 7 ημέρες 0,5 g ταζομπακτάμη 8 ώρες ουροποιητικού συστήματος, Οξεία πυελονεφρίτιδα Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, Κάθε 2 g κεφτολοζάνη / 1 ώρα 8-14 ημέρες συμπεριλαμβανόμενης της 1 g ταζομπακτάμη 8 ώρες πνευμονίας του αναπνευστήρα*** Η κάθαρση της κρεατινίνης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault. Να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη όταν υπάρχει υποψία παρουσίας αναερόβιων παθογόνων. Να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιβακτηριακό παράγοντα που δρα κατά Gram-θετικών παθογόνων όταν αυτά είναι γνωστά ή ύποπτα ότι συμβάλλουν στη μολυσματική διαδικασία. Το συνιστώμενο ενδοφλέβιο δοσολογικό σχήμα για τους παιδιατρικούς ασθενείς με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2 παρουσιάζεται ανά τύπο λοίμωξης στον Πίνακα 2. Πίνακας 2: Ενδοφλέβια δόση του Zerbaxa ανά τύπο λοίμωξης σε παιδιατρικούς ασθενείς (από την γέννηση έως την ηλικία κάτω των 18 ετών) με eGFR > 50 ml/min/1,73 m2 Τύπος λοίμωξης Δόση Συχνότητα Χρόνος Διάρκεια έγχυσης θεραπείας Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές 20 mg/kg Κάθε 1 ώρα 5λοιμώξεις κεφτολοζάνη / 8 ώρες 14 ημέρες***** 10 mg/kg ταζομπακτάμη έως μία μέγιστη δόση του 1 g κεφτολοζάνη / 0,5 g ταζομπακτάμη**** Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος Οξεία πυελονεφρίτιδα 20 mg/kg Κάθε κεφτολοζάνη / 8 ώρες 1 ώρα 714 ημέρες***** 10 mg/kg ταζομπακτάμης έως μία μέγιστη δόση του 1 g κεφτολοζάνη/ 0,5 g ταζομπακτάμη**** *Ορίζεται ως ηλικία κύησης > 32 εβδομάδων και ≥ 7 ημερών μετά τον τοκετό. **Το eGFR υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την εξίσωση Bedside Schwartz. ***Να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη όταν υπάρχει υποψία για αναερόβια παθογόνα. ***Παιδιά με σωματικό βάρος > 50 kg δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν την μέγιστη δόση του 1 g κεφτολοζάνης / 0,5 g ταζομπακτάμης. Η συνολική διάρκεια θεραπείας που παρουσιάζεται μπορεί να περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγηση Zerbaxa ακολουθούμενη από την κατάλληλη από του στόματος αγωγή. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους με βάση μόνο την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2). 3 Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ενήλικες ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως αναφέρεται στον Πίνακα 3 (βλ. παραγράφους 5.1 και 6.6). Πίνακας 3: Συνιστώμενα ενδοφλέβια δοσολογικά σχήματα για το Zerbaxa σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερης) με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min Εκτιμώμενη Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, κάθαρση λοιμώξεις, επιπλεγμένες λοιμώξεις του συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας κρεατινίνης ουροποιητικού συστήματος και οξεία του αναπνευστήρα (ml/min) πυελονεφρίτιδα 500 mg κεφτολοζάνη / 250 mg 1 g κεφτολοζάνη / 0,5 g ταζομπακτάμη 30 έως 50 ταζομπακτάμη ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες 250 mg κεφτολοζάνη / 125 mg 500 mg κεφτολοζάνη / 250 mg 15 έως 29 ταζομπακτάμη ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες ταζομπακτάμη ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες Μια εφάπαξ δόση εφόδου των 500 mg Μια εφάπαξ δόση εφόδου των 1,5 g κεφτολοζάνη / 250 mg ταζομπακτάμη κεφτολοζάνη / 0,75 g ταζομπακτάμη Ασθενείς με ακολουθούμενη μετά από 8 ώρες από ακολουθούμενη μετά από 8 ώρες από νεφροπάθεια μια δόση συντήρησης των 100 mg μια δόση συντήρησης των 300 mg κεφτολοζάνη / 50 mg ταζομπακτάμη κεφτολοζάνη /150 mg ταζομπακτάμη τελικού σταδίου που χορηγούμενη κάθε 8 ώρες για το χορηγούμενη κάθε 8 ώρες για το υποβάλλονται υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας (κατά υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας (κατά σε τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση θα τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο πρέπει να χορηγείται το συντομότερο αιμοκάθαρση δυνατόν μετά την ολοκλήρωση της δυνατόν μετά την ολοκλήρωση της αιμοκάθαρσης) αιμοκάθαρσης)

Η κάθαρση κρεατινίνης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault. **Όλες οι δόσεις του Zerbaxa χορηγούνται ενδοφλεβίως για 1 ώρα και συνιστώνται για όλες τις ενδείξεις. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να ακολουθεί τις συστάσεις του Πίνακα 1. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να συστηθεί ένα δοσολογικό σχήμα στους παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2) ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί για την θεραπεία της ενδονοσοκομειακής πνευμονίας (HAP), συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα (VAP). Τρόπος χορήγησης Το Zerbaxa χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο 1 ώρας για όλες τις δόσεις. Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του προϊόντος Βλ. παράγραφο 6.2 για ασυμβατότητες. Βλ. παράγραφο 6.6 για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, Υπερευαισθησία σε κάποιο αντιβακτηριακό παράγοντα κεφαλοσπορινών, Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ αναφυλακτική αντίδραση, σοβαρή δερματική αντίδραση) σε κάποιο άλλο τύπο β- λακταμικού αντιβακτηριακού παραγόντα (πχ. πενικιλλίνες ή καρβαπενέμες). Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Είναι πιθανές σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες (αναφυλακτικές) αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Εάν παρουσιαστεί σοβαρή αλλεργική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα. Ασθενείς οι οποίοι έχουν ιστορικό υπερευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες, τις πενικιλλίνες ή άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες β-λακτάμης, μπορεί επίσης να είναι υπερευαίσθητοι στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στην κεφτολοζάνη, την ταζομπακτάμη, ή σε κεφαλοσπορίνες (βλ. παράγραφο 4.3). Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς με σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ., αναφυλακτική αντίδραση, σοβαρή δερματική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλο τύπο β-λακταμικού αντιβακτηριακού παράγοντα (π.χ., πενικιλλίνες ή καρβαπενέμες) (βλ. παράγραφο 4.3). Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό οποιουδήποτε άλλου τύπου αντίδρασης υπερευαισθησίας στις πενικιλλίνες ή σε άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες β-λακτάμης. Επίδραση στη νεφρική λειτουργία Μείωση στη νεφρική λειτουργία έχει παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία Η δόση κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 3). Σε κλινικές δοκιμές επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος συμπεριλαμβανόμενης της πυελονεφρίτιδας, η αποτελεσματικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν μικρότερη σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αυτούς που είχαν φυσιολογική ή ελαφρώς διαταραγμένη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για όποιες αλλαγές στη νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η δόση κεφτολοζάνης / ταζομπακτάμης να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. 5 Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων Ανοσοκατεσταλµένοι ασθενείς, ασθενείς µε σοβαρή ουδετεροπενία και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου που κάνουν αιμοκάθαρση είχαν αποκλεισθεί από τις κλινικές δοκιμές. Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Σε μία δοκιμή με ενήλικες ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές μολύνσεις, η πιο συνήθης διάγνωση ήταν διάτρηση της σκωληκοειδούς απόφυσης ή περισκωληκοειδικό απόστημα (420/970 [43,3%] των ασθενών), εκ των οποίων οι 137/420 (32,6%) αυτών των ασθενών είχαν διάχυτη περιτονίτιδα κατά την έναρξη. Περίπου το 82% από το σύνολο των ασθενών είχαν APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) βαθμολογίες < 10 και το 2,3% των ασθενών είχαν βακτηριαιμία κατά την έναρξη. Στους κλινικά αξιολογήσιμους (ΚΑ) ασθενείς, τα κλινικά ποσοστά θεραπείας για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ήταν 95,9% σε 293 ασθενείς ηλικίας μικρότερης από 65 έτη και 87,8% σε 82 ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω. Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος Κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ενήλικες ασθενείς με επιπλεγμένη λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος είναι περιορισμένα. Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχομένη με δραστικό φάρμακο δοκιμή το 18,2% (126/693) των μικροβιολογικά αξιολογήσιμων (ΜΑ) ασθενών είχαν επιπλεγμένη λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων και 60/126 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Ένας από αυτός τους 60 ασθενείς είχε βακτηριαιμία κατά την έναρξη. Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile Έχουν αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβακτηριακά και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι τύποι λοίμωξης μπορεί να κυμαίνονται σε σοβαρότητα από ήπιοι έως απειλητικοί για τη ζωή. Συνεπώς, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση αυτή σε ασθενείς µε διάρροια κατά τη διάρκεια ή µετά τη χορήγηση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και χρήσης υποστηρικτικών μέτρων μαζί με τη χορήγηση ειδικής θεραπείας για το Clostridioides difficile. Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί Η χρήση κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης μπορεί να ενισχύσει την υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών. Εάν παρουσιαστούν επιλοιμώξεις κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν είναι δραστική ενάντια σε βακτήρια που παράγουν ένζυμα βλακταμάσης τα οποία είναι ικανά να αποικοδομούν την κεφτολοζάνη και δεν αναστέλλονται από το συστατικό ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 5.1). Ορομετατροπή άμεσης δοκιμασίας αντισφαιρίνης (Coombs test) και πιθανός κίνδυνος αιμολυτικής αναιμίας Η ανάπτυξη μιας θετικής άμεσης δοκιμασίας αντισφαιρίνης (DAGT) μπορεί να προκύψει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε καμία ένδειξη αιμόλυσης σε ασθενείς που ανέπτυξαν θετική DAGT κατά τη θεραπεία. 6 Περιεκτικότητα σε νάτριο Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη περιέχει 230 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, ισοδύναμο με το 11,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα. Το ανασυσταθέν φιαλίδιο με 10ml 0,9% χλωριούχου νατρίου (φυσιολογικού ορού) για ένεση περιέχει 265 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, ισοδύναμο με το 13,3% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Είναι πιθανές σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες (αναφυλακτικές) αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Εάν παρουσιαστεί σοβαρή αλλεργική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα. Ασθενείς οι οποίοι έχουν ιστορικό υπερευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες, τις πενικιλλίνες ή άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες β-λακτάμης, μπορεί επίσης να είναι υπερευαίσθητοι στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στην κεφτολοζάνη, την ταζομπακτάμη, ή σε κεφαλοσπορίνες (βλ. παράγραφο 4.3). Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς με σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ., αναφυλακτική αντίδραση, σοβαρή δερματική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλο τύπο β-λακταμικό αντιβακτηριακό παράγοντα (π.χ., πενικιλλίνες ή καρβαπενέμες) (βλ. παράγραφο 4.3). Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό οποιουδήποτε άλλου τύπου αντίδρασης υπερευαισθησίας στις πενικιλλίνες ή σε άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες β-λακτάμης. Επίδραση στη νεφρική λειτουργία Μείωση στη νεφρική λειτουργία έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που λάμβαναν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. 4 Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία Η δόση κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακας 2). Σε κλινικές δοκιμές επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος συμπεριλαμβανόμενης της πυελονεφρίτιδας, η αποτελεσματικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν μικρότερη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αυτούς που είχαν φυσιολογική ή ελαφρώς διαταραγμένη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για όποιες αλλαγές στη νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η δόση κεφτολοζάνης / ταζομπακτάμης να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων Ανοσοκατεσταλµένοι ασθενείς, ασθενείς µε σοβαρή ουδετεροπενία και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου που κάνουν αιμοκάθαρση είχαν αποκλεισθεί από τις κλινικές δοκιμές. Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Σε μία δοκιμή με ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές μολύνσεις, η πιο συνήθης διάγνωση ήταν διάτρηση της σκωληκοειδούς απόφυσης ή περισκωληκοειδικό απόστημα (420/970 [43,3%] των ασθενών), εκ των οποίων οι 137/420 (32,6%) αυτών των ασθενών είχαν διάχυτη περιτονίτιδα κατά την έναρξη. Περίπου το 82% από το σύνολο των ασθενών είχαν APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) βαθμολογίες < 10 και το 2,3% των ασθενών είχαν βακτηριαιμία κατά την έναρξη. Στους κλινικά αξιολογήσιμους (ΚΑ) ασθενείς, τα κλινικά ποσοστά θεραπείας για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ήταν 95,9% σε 293 ασθενείς ηλικίας μικρότερης από 65 έτη και 87,8% σε 82 ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω. Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος Κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με επιπλεγμένη λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος είναι περιορισμένα. Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχομένη με δραστικό φάρμακο δοκιμή το 18,2% (126/693) των μικροβιολογικά αξιολογήσιμων (ΜΑ) ασθενών είχαν επιπλεγμένη λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων και 60/126 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Ένας από αυτός τους 60 ασθενείς είχε βακτηριαιμία κατά την έναρξη. Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile Έχουν αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβακτηριακά και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι τύποι λοίμωξης μπορεί να κυμαίνονται σε σοβαρότητα από ήπιοι έως απειλητικοί για τη ζωή. Συνεπώς, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση αυτή σε ασθενείς µε διάρροια κατά τη διάρκεια ή µετά τη χορήγηση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και χρήσης υποστηρικτικών μέτρων μαζί με τη χορήγηση ειδικής θεραπείας για το Clostridioides difficile. Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί Η χρήση κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης μπορεί να ενισχύσει την υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών. Εάν παρουσιαστούν επιλοιμώξεις κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν είναι δραστική ενάντια σε βακτήρια που παράγουν ένζυμα βλακταμάσης τα οποία δεν καταστέλλονται από την ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 5.1). 5 Ορομετατροπή άμεσης δοκιμασίας αντισφαιρίνης (Coombs test) και πιθανός κίνδυνος αιμολυτικής αναιμίας Η ανάπτυξη μιας θετικής άμεσης δοκιμασίας αντισφαιρίνης (DAGT) μπορεί να προκύψει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε καμία ένδειξη αιμόλυσης σε ασθενείς που ανέπτυξαν θετική DAGT κατά τη θεραπεία. Περιεκτικότητα σε νάτριο Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη περιέχει 230 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, ισοδύναμο με το 11,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα. Το ανασυσταθέν φιαλίδιο με 10ml 0,9% χλωριούχου νατρίου (φυσιολογικού ορού) για ένεση περιέχει 265 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, ισοδύναμο με το 13,3% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα μεταξύ της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης και υποστρωμάτων, αναστολέων, και επαγωγέων των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYPs) με βάση in vitro και in vivo μελέτες. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η κεφτολοζάνη, η ταζομπακτάμη και ο μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης δεν ανέστειλαν τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 και δεν επήγαγαν τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η κεφτολοζάνη και η ταζομπακτάμη δεν ήταν υποστρώματα της P-gp ή της BCRP, και η ταζομπακτάμη δεν ήταν υπόστρωμα για OCT2, in vitro σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η κεφτολοζάνη δεν ανέστειλε τα P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ή MATE2-K, in vitro σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι ούτε η ταζομπακτάμη ούτε ο μεταβολίτης M1 της ταζομπακτάμης αναστέλλουν τα P-gp, BCRP, ΟΑΤΡ1Β1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ή τους μεταφορείς BSEP σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η ταζομπακτάμη είναι υπόστρωμα για ΟΑΤ1 και ΟΑΤ3. In vitro, η ταζομπακτάμη ανέστειλε τους ανθρώπινους μεταφορείς OAT1 και OAT3 με τιμές IC50 της τάξης του 118 και 147 mcg/ml, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης με τα υποστρώματα της φουροσεμίδης OAT1 και ΟΑΤ3 σε μια κλινική μελέτη δεν αύξησε σημαντικά τις εκθέσεις της φουροσεμίδης στο πλάσμα (γεωμετρικές μέσες αναλογίες της τάξης του 0,83 και 0,87 για τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα). Ωστόσο, οι δραστικές ουσίες που αναστέλλουν το OAT1 ή το ΟΑΤ3 (π.χ. προβενεσίδη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ταζομπακτάμης στο πλάσμα.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το Zerbaxa αξιολογήθηκε σε κλινικές δοκιμές Φάσης 3, ελεγχόμενες με φάρμακα σύγκρισης, επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας) σε ενήλικες ασθενείς. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 3% συγκεντρωτικά στις δοκιμές Φάσης 3) επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας) που προέκυψαν σε ασθενείς που έλαβαν Zerbaxa ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, διάρροια και πυρεξία και ήταν γενικά ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Το Zerbaxa αξιολογήθηκε σε κλινική δοκιμή Φάσης 3, ελεγχόμενης με φάρμακο σύγκρισης σε ενήλικες ασθενείς με ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5% σε μία δοκιμή Φάσης 3 ενδονοσοκομειακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα) που προέκυψαν σε ασθενείς που έλαβαν Zerbaxa ήταν διάρροια, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη και ήταν γενικά ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν διαπιστωθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ενήλικες με Zerbaxa. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί σύμφωνα με τη MedDRA κατηγορία οργανικού συστήματος και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες των συχνοτήτων προκύπτουν σύμφωνα με τις ακόλουθες συμβάσεις: συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100 (βλ. Πίνακα 4). 8 Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ενήλικες με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη Κατηγορία/οργανικό σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10) Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100) κολίτιδα από Clostridioides Kαντιντίαση συμπεριλαμβανόμενης της στοματοφαρυγγικής και αιδοιοκολπικής 1, κολίτιδα από Clostridioides difficile1, ουρολοίμωξη μυκητιασική1, λοίμωξη από Clostridioides difficile 2 difficile 2 Διαταραχές του αιμοποιητικού και του Θρομβοκύτωση1 λεμφικού συστήματος Αναιμία1 Διαταραχές του μεταβολισμού και της Υποκαλιαιμία1 θρέψης Υπεργλυκαιμία1, υπομαγνησιαιμία1, υποφωσφοραιμία1 Ψυχιατρικές διαταραχές Αυπνία1, άγχος1 Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία1, ζάλη1 Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο1 Καρδιακές διαταραχές Κολπική μαρμαρυγή1, ταχυκαρδία1, στηθάγχη1 Αγγειακές διαταραχές Υπόταση1 Φλεβίτιδα1, φλεβική θρόμβωση1 Δύσπνοια1 Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Διαταραχές του γαστρεντερικού Ναυτία1, διάρροια3, δυσκοιλιότητα1, έμετος3, κοιλιακό άλγος1 9 Γαστρίτιδα1, διάταση της κοιλίας1, δυσπεψία1, μετεωρισμός1, ειλεός παραλυτικός1 Κατηγορία/οργανικό σύστημα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10) Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100) Εξάνθημα1 Κνίδωση1 Νεφρική δυσλειτουργία1, νεφρική ανεπάρκεια1 Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πυρεξία1, αντιδράσεις στη θέση έγχυσης1 Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη3, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Θετική δοκιμασία Coombs3, 3 αυξημένη, τρανσαμινάσες γ-γλουταμυλπεπτιδάση αυξημένες2, δοκιμασία ορού αυξημένη (GTT)1, Παρακλινικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας μη αλκαλική φωσφατάση ορού φυσιολογική2, αλκαλική αυξημένη1, Θετική φωσφατάση αίματος δοκιμασία Clostridioides2 αυξημένη2, γγλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη2 1 Συγκεκριμένα για τις επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, οξεία πυελονεφρίτιδα και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού, ενδείξεις για τις οποίες χορηγείται Zerbaxa (1 g / 0,5 g ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες) για έως και 14 ημέρες. 2 Συγκεκριμένη για την ένδειξη της ενδονοσοκομειακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα για την οποία χορηγείται Zerbaxa (2 g / 1 g ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες) για έως και 14 ημέρες. 3 Εφαρμόζεται για όλες τις ενδείξεις: επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, οξεία πυελονεφρίτιδα, επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού και ενδονοσοκομειακή πνευμονία συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα. Παιδιατρικός πληθυσμός Η εκτίμηση ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας από την γέννηση έως μικρότερης των 18 ετών, βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από δύο δοκιμές στις οποίες 70 ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και 100 ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της οξείας πυελονεφρίτιδας) έλαβαν Zerbaxa. Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους 170 παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της οξείας πυελονεφρίτιδας). Υπήρξαν τρεις επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό: ουδετεροπενία, αυξημένη όρεξη και δυσγευσία (όλες με συχνή συχνότητα). Οι πιο συχνές 10 ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2% στις συγκεντρωμένες παιδιατρικές δοκιμές φάσης 2) που προέκυψαν στους ασθενείς που έλαβαν Zerbaxa ήταν διάρροια, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη. Τα δεδομένα ασφαλείας σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις είναι περιορισμένα. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εργαστηριακές τιμές Η ανάπτυξη μιας θετικής άμεσης δοκιμής Coombs μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zerbaxa. Η επίπτωση της ορομετατροπής σε θετική άμεση δοκιμασία Coombs ήταν 0,2% σε ασθενείς που λάμβαναν Zerbaxa και 0% σε ασθενείς που λάμβαναν το συγκριτικό φάρμακο στις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. Η επίπτωση της ορομετατροπής σε θετική άμεση δοκιμασία Coombs ήταν 31,2% σε ασθενείς που λάμβαναν Zerbaxa και 3,6% σε ασθενείς που λάμβαναν μεροπεμένη στην κλινική δοκιμή ενηλίκων της ενδονοσοκομειακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα. Η επίπτωση της ορομετατροπής σε μία θετική άμεση δοκιμασία Coombs ήταν 45,3% σε ασθενείς που έλαβαν Zerbaxa και 33,3% σε ασθενείς που έλαβαν μεροπενέμη στην παιδιατρική κλινική δοκιμή της επιπλεγμένης ενδοκοιλιακής λοίμωξης. Η επίπτωση της ορομετατροπής σε μια θετική άμεση δοκιμασία Coombs ήταν 29,7% σε ασθενείς που έλαβαν Zerbaxa και 8,7% σε ασθενείς που έλαβαν μεροπενέμη στην παιδιατρική κλινική δοκιμή επιπλεγμένης λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος. Σε κλινικές μελέτες, δεν υπήρχαν ενδείξεις αιμόλυσης σε ασθενείς που ανέπτυξαν θετική άμεση δοκιμασία Coombs σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε έγκυες γυναίκες. Η ταζομπακτάμη διαπερνά τον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν η κεφτολοζάνη διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες σε ζώα με ταζομπακτάμη έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3) χωρίς ενδείξεις τερατογόνου δράσης. Μελέτες με κεφτολοζάνη σε μύες και επίμυες δεν έχουν δείξει στοιχεία αναπαραγωγικής τοξικότητας ή τερατογένεση. Η κεφτολοζάνη που χορηγήθηκε σε επίμυες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού σχετίστηκε με μείωση στην αντίδραση σε αιφνίδια ακουστικά ερεθίσματα σε αρσενικά νεογνά 60ης ημέρας μετά τον τοκετό (PND) (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Zerbaxa θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για την έγκυο γυναίκα και το έμβρυο. 7 Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η κεφτολοζάνη και η ταζομπακτάμη απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί/υπάρξει αποχή από τη θεραπεία με Zerbaxa, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης στη γονιμότητα σε ανθρώπους. Μελέτες γονιμότητας σε επίμυες δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα και το ζευγάρωμα μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση ταζομπακτάμης ή ενδοφλέβια χορήγηση κεφτολοζάνης (βλέπε παράγραφο 5.3).

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, άλλες κεφαλοσπορίνες και πενέμες, κωδικός ATC: J01DI54. Μηχανισμός δράσης Η κεφτολοζάνη ανήκει στην κατηγορία κεφαλοσπορίνες των αντιμικροβιακών παραγόντων. Η κεφτολοζάνη ασκεί βακτηριοκτόνο δράση μέσω της σύνδεσης με σημαντικές πρωτεΐνες δέσμευσης της πενικιλλίνης (PBPs), με αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου και τον επακόλουθο κυτταρικό θάνατο. 11 Η ταζομπακτάμη, είναι μια β-λακτάμη με δομή που σχετίζεται με τις πενικιλλίνες. Είναι ένας αναστολέας πολλών β-λακταμασών μοριακής Κλάσης Α, συμπεριλαμβανομένων των CTX-M, SHV, και TEM ενζύμων. Βλ. παρακάτω. Μηχανισμοί αντοχής Οι μηχανισμοί αντοχής των βακτηρίων σε κεφτοτολοζάνη/ταζομπακτάμη περιλαμβάνουν: i. Παραγωγή β-λακταμασών που μπορούν να υδρολύσουν την κεφτολοζάνη και οι οποίες δεν αναστέλλονται από την ταζομπακτάμη (βλ. παρακάτω) ii. Τροποποίηση των PBPs Η ταζομπακτάμη δεν αναστέλλει όλα τα ένζυμα Τάξης Α. Επιπρόσθετα η ταζομπακτάμη δεν αναστέλει τους παρακάτω τύπους β-λακταμάσης: i. AmpC ένζυμα (που παράγονται από Εντεροβακτηρίδια), ii. Καρβαπενεμάσες με βάση τη σερίνη (π.χ Klebsiella pneumonia καρβαπενεμάσες [KPCs]) iii. Mεταλλο- β- λακταμάσες (πχ. New Delhi μετάλλο-β-λακταμάση [NDM]) iv. Ambler Τάξης D β- λακταμάσες (OXA-καρβαπενεμάσες) Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Για την κεφτολοζάνη ο χρόνος που η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της κεφτολοζάνης για το μολυσματικό οργανισμό έχει αποδειχτεί ότι είναι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας αποτελεσματικότητας σε ζωικά μοντέλα λοίμωξης. Για την ταζομπακτάμη ο δείκτης PD που σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα καθορίστηκε να είναι το ποσοστό του διαστήματος της δόσης κατά τη διάρκεια του οποίου η συγκέντρωση της ταζομπακτάμης στο πλάσμα υπερβαίνει το ελάχιστο όριο (% Τ > ελάχιστου ορίου). Ο χρόνος που υπερβαίνει το ελάχιστο όριο της συγκέντρωσης έχει προσδιοριστεί ως η παράμετρος που προβλέπει καλύτερα την αποτελεσματικότητα της ταζομπακτάμης σε in vitro και in vivo μη κλινικά μοντέλα. 12 Όρια δοκιμασίας της ευαισθησίας Τα όρια της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης όπως καθιερώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμασίας της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), είναι ως ακολούθως: Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις (mg/l) Ευαίσθητο Ανθεκτικό

2 ≤2 Παθογόνο Εντεροβακτήρια Είδος λοίμωξης Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις* Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος* Οξεία πυελονεφρίτιδα* Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα** Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές ≤4 P. aeruginosa λοιμώξεις* Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος* Οξεία πυελονεφρίτιδα* Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα** Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, ≤ 0,5 H. influenzae συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα**

Με βάση 1 g κεφτολοζάνης / 0.5 g ταζομπακτάμης ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες. ** Με βάση 2 g κεφτολοζάνης / 1 g ταζομπακτάμης ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες.

4 0,5 Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναφέρονται κάτω από κάθε ένδειξη και ήταν in vitro ευαίσθητα στο Zerbaxa: Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Gram-αρνητικά βακτήρια Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Gram-θετικά βακτήρια Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 13 Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα Gram-αρνητικά βακτήρια Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Η κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των παρακάτω παθογόνων δεν έχει τεκμηριωθεί αν και in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στο Zerbaxa επί απουσίας επίκτητων μηχανισμών αντοχής: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens In vitro δεδομένα δείχνουν ότι τα παρακάτω είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Παιδιατρικός πληθυσμός Το Zerbaxa αξιολογήθηκε σε δύο τυφλές, τυχαιοποιημένες, ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς από την γέννηση (ορίζεται ως ηλικία κύησης > 32 εβδομάδων και ≥ 7 ημερών μετά τον τοκετό) έως κάτω των 18 ετών, στην μία σε ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη), και στην άλλη σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και οξεία πυελονεφρίτιδα. Τα πρωτεύοντα σημεία σε αυτές τις μελέτες ήταν η εκτίμηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ενώ η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον περιγραφικό καταληκτικό σημείο. Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 (εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση Bedside Schwartz) εξαιρέθηκαν από αυτές τις κλινικές δοκιμές. Επιπρόσθετα, τα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις είναι πολύ περιορισμένα (ένας ασθενής στο σκέλος του Zerbaxa). To ποσοστό κλινικής ίασης στο TOC (MITT) ήταν 80,0% (56/70) για το Zerbaxa συγκριτικά με 100,0% (21/21) για την μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης στο TOC (mMITT) ήταν 84,5% (60/71) για το Zerbaxa συγκριτικά με 87,5% (21/24) για τη μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία πυελονεφρίτιδα και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zerbaxa σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). 14

Φαρμακοκινητική

Η Cmax και η AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης αυξάνονται περίπου σε αναλογία με τη δόση εντός του εύρους εφάπαξ δόσης της κεφτολοζάνης των 250 mg έως 3 g και του εύρους εφάπαξ δόσης της ταζομπακτάμης των 500 mg έως 1,5 g. Δεν παρατηρείται αξιόλογη συσσώρευση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης μετά από πολλαπλές IV εγχύσεις διάρκειας 1 ώρας του 1 g / 0,5 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ή 2 g / 1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για έως και 10 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (t½) της κεφτολοζάνης ή της ταζομπακτάμης είναι ανεξάρτητος από τη δόση. Κατανομή Η δέσμευση της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 16% έως 21% και 30%, αντίστοιχα). Ο μέσος (συντελεστής διακύμανσης ΣΔ%) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες άνδρες (n = 51) μετά από εφάπαξ IVδόση του 1 g / 0,5 g ήταν 13,5 l (21%) και 18,2 l (25%), για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη, αντίστοιχα, παρόμοιος με τον εξωκυττάριο όγκο υγρών. Μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης 2 g/1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ή προσαρμοσμένη με βάση τη νεφρική λειτουργία κάθε 8 ώρες σε ενήλικες ασθενείς σε αναπνευστήρα με επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη πνευμονία (N = 22), οι συγκεντρώσεις της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης στο επιθηλιακό υγρό του πνεύμονα ήταν μεγαλύτερες από 8 mcg/ml και 1 mcg/ml, αντίστοιχα, πάνω από 100% του χρονικού διαστήματος δοσολογίας. Οι μέσες τιμές ποσοστών AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης στο πλάσμα στο επιθήλιο του πνεύμονα ήταν περίπου 50% και 62%, αντίστοιχα και είναι παρόμοιες με εκείνες σε υγιή ενήλικα άτομα (περίπου 61% και 63%, αντίστοιχα) που λάμβαναν 1 g/0,5 g κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη. Βιομετασχηματισμός Η κεφτολοζάνη αποβάλλεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία και έτσι δεν φαίνεται να μεταβολίζεται σε αξιόλογο βαθμό. Ο δακτύλιος β-λακτάμης της ταζομπακτάμης υδρολύεται για να σχηματιστεί ο φαρμακολογικά ανενεργός, μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης. Αποβολή Η κεφτολοζάνη, η ταζομπακτάμη και ο μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης αποβάλλονται από τους νεφρούς. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ IVδόσης του 1 g / 0,5 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, περισσότερο από το 95% της κεφτολοζάνης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Περισσότερο από το 80% της ταζομπακτάμης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση με την υπόλοιπη ποσότητα να απεκκρίνεται ως μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης. Μετά από εφάπαξ δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, η νεφρική κάθαρση της κεφτολοζάνης (3,41 - 6,69 l/h) ήταν παρόμοια με την κάθαρση στο πλάσμα (4,10 - 6,73 l/h) και παρόμοια με τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης για το αδέσμευτο κλάσμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κεφτολοζάνη αποβάλλεται από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης. Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες είναι περίπου 3 ώρες και 1 ώρα, αντίστοιχα. Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η Cmax και η AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Τα επίπεδα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης στο πλάσμα δεν αυξάνονται αισθητά μετά από πολλαπλές IV εγχύσεις έως και 2,0 g / 1,0 g που χορηγούνται κάθε 8 ώρες για έως και 10 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (t½) της κεφτολοζάνης είναι ανεξάρτητος από τη δόση. 15 Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και ο μεταβολίτης M1 της ταζομπακτάμης αποβάλλονται μέσω των νεφρών. Η γεωμετρική μέση AUC κανονικοποιημένη ως προς τη δόση της κεφτολοζάνης αυξήθηκε έως και 1,26 φορές, 2,5 φορές και 5 φορές σε ενήλικες με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αντίστοιχη γεωμετρική μέση AUC κανονικοποιημένη ως προς τη δόση της ταζομπακτάμης αυξήθηκε περίπου έως και 1,3 φορές, 2 και 4 φορές. Για να διατηρηθούν παρόμοιες συστηματικές εκθέσεις με εκείνες της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, περίπου τα δύο τρίτα της χορηγούμενης δόσης κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της οξείας πυελονεφρίτιδας) είναι μια εφάπαξ δόση εφόδου των 500 mg / 250 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης των 100 mg / 50 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για το υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, είναι μια εφάπαξ δόση εφόδου των 1,5 g / 0,75 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης των 300 mg / 150 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για το υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας. Με αιμοκάθαρση, η δόση θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την ολοκλήρωση της αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.2). Επαυξημένη νεφρική κάθαρση Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας 2 g/1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε βαρέως πάσχοντες ενήλικεςμε CrCL μεγαλύτερη ή ίση με 180 ml/min (N = 10), οι μέσες τιμές του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης ήταν 2,6 ώρες και 1,5 ώρες, αντίστοιχα. Οι ελεύθερες συγκεντρώσεις της κεφτολοζάνης στο πλάσμα ήταν μεγαλύτερες από 8 mcg/mL πάνω από 70% μιας περιόδου 8 ωρών. Οι ελεύθερες συγκεντρώσεις ταζομπακτάμης ήταν μεγαλύτερες από 1 mcg/ml πάνω από 60% μιας περιόδου 8 ωρών. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε ενήλικες με ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, με επαυξημένη νεφρική κάθαρση. Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό, η συστηματική κάθαρση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης δεν αναμένεται να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Ηλικιωμένοι Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση σε σχέση με την ηλικία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης με βάση μόνο την ηλικία. Παιδιατρικοί ασθενείς Για συστάσεις περί δόσης του Zerbaxa σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας, ανατρέξτε στον Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2. Η φαρμακοκινητική της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας κάτω των 18 ετών) εκτιμήθηκαν σε μία Φάσης 1 μελέτη (επί αποδεδειγμένης ή επί υποψίας gram-αρνητικής λοίμωξης) και σε δύο Φάσης 2 μελέτες (σε επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και σε επιπλεγμένες 16 λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας). Τα δεδομένα από αυτές τις τρείς μελέτες ενώθηκαν και διεξάχθηκε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση ώστε να εκτιμηθούν η παιδιατρική AUC και η Cmax σε σταθερή κατάσταση και επίσης να γίνουν προσομοιώσεις ώστε να αξιολογηθεί η PK/PD πιθανότητα επίτευξης στόχου (PTA). Η μεμονωμένη AUC και Cmax σε σταθερή κατάσταση για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ήταν γενικά παρόμοιες με των ενήλικων. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την χρήση της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς βασίστηκαν σε προσομοιώσεις που διεξάχθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα, και αναμένονται μη κλινικά σχετικές διαφορές στην AUC και την Cmax σε σταθερή κατάσταση μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών κάτω των 2 ετών και των μεγαλύτερων παιδιών και των ενηλίκων. Υπήρχαν ανεπαρκή κλινικά φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού ώστε να συστηθεί ένα δοσολογικό σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2. Φύλο Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο. Εθνικότητα Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε Καυκάσιους σε σύγκριση με άλλες εθνικότητες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση τη φυλή.

info Πληροφορίες

Δραστική Ουσία

ceftolozane and beta-lactamase inhibitor

ATC4 Φαρμακολογική Ομάδα

J01DI — Άλλες κεφαλοσπορίνες

Κωδικός ATC5

J01DI54

Κάτοχος Άδειας

Merck

pill