ZERBAXA(ζερμπαξα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, άλλες κεφαλοσπορίνες και πενέμες, κωδικός ATC: J01DI54.

Μηχανισμός δράσης

Η κεφτολοζάνη ανήκει στην κατηγορία κεφαλοσπορίνες των αντιμικροβιακών παραγόντων. Η κεφτολοζάνη ασκεί βακτηριοκτόνο δράση μέσω της σύνδεσης με σημαντικές πρωτεΐνες δέσμευσης της πενικιλλίνης (PBPs), με αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου και τον επακόλουθο κυτταρικό θάνατο.

Η ταζομπακτάμη, είναι μια β-λακτάμη με δομή που σχετίζεται με τις πενικιλλίνες. Είναι ένας αναστολέας πολλών β-λακταμασών μοριακής Κλάσης Α, συμπεριλαμβανομένων των CTX-M, SHV, και TEM ενζύμων.

Μηχανισμοί αντοχής

Οι μηχανισμοί αντοχής των βακτηρίων σε κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη περιλαμβάνουν:

• Παραγωγή β-λακταμασών που μπορούν να υδρολύσουν την κεφτολοζάνη και οι οποίες δεν αναστέλλονται από την ταζομπακτάμη.
• Τροποποίηση των PBPs.

Η ταζομπακτάμη δεν αναστέλλει όλα τα ένζυμα Τάξης Α. Επιπρόσθετα η ταζομπακτάμη δεν αναστέλλει τους παρακάτω τύπους β-λακταμάσης:

• AmpC ένζυμα (που παράγονται από Εντεροβακτηρίδια)
• Καρβαπενεμάσες με βάση τη σερίνη (π.χ. Klebsiella pneumonia καρβαπενεμάσες [KPCs])
• Μεταλλο- β- λακταμάσες (πχ. New Delhi μετάλλο-β-λακταμάση [NDM])
• Ambler Τάξης D β- λακταμάσες (OXA-καρβαπενεμάσες)

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Για την κεφτολοζάνη ο χρόνος που η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της κεφτολοζάνης για το μολυσματικό οργανισμό έχει αποδειχτεί ότι είναι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας αποτελεσματικότητας σε ζωικά μοντέλα λοίμωξης.

Για την ταζομπακτάμη ο δείκτης PD που σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα καθορίστηκε να είναι το ποσοστό του διαστήματος της δόσης κατά τη διάρκεια του οποίου η συγκέντρωση της ταζομπακτάμης στο πλάσμα υπερβαίνει το ελάχιστο όριο (% Τ > ελάχιστου ορίου). Ο χρόνος που υπερβαίνει το ελάχιστο όριο της συγκέντρωσης έχει προσδιοριστεί ως η παράμετρος που προβλέπει καλύτερα την αποτελεσματικότητα της ταζομπακτάμης σε in vitro και in vivo μη κλινικά μοντέλα.

Όρια δοκιμασίας της ευαισθησίας

Τα όρια της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης όπως καθιερώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμασίας της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), είναι ως ακολούθως:

Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις (mg/l)

• Με βάση 1 g κεφτολοζάνης / 0.5 g ταζομπακτάμης ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες. ** Με βάση 2 g κεφτολοζάνης / 1 g ταζομπακτάμης ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες.

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναφέρονται κάτω από κάθε ένδειξη και ήταν in vitro ευαίσθητα στο Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor:

Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Gram-αρνητικά βακτήρια

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa Gram-θετικά βακτήρια
• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus salivarius

Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας Gram-αρνητικά βακτήρια

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα Gram-αρνητικά βακτήρια

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Η κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των παρακάτω παθογόνων δεν έχει τεκμηριωθεί αν και in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στο Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor επί απουσίας επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia liquefaciens

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι τα παρακάτω είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη:

• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor αξιολογήθηκε σε δύο τυφλές, τυχαιοποιημένες, ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς από την γέννηση (ορίζεται ως ηλικία κύησης > 32 εβδομάδων και ≥ 7 ημερών μετά τον τοκετό) έως κάτω των 18 ετών, στην μία σε ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη), και στην άλλη σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και οξεία πυελονεφρίτιδα. Τα πρωτεύοντα σημεία σε αυτές τις μελέτες ήταν η εκτίμηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ενώ η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον περιγραφικό καταληκτικό σημείο. Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 (εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση Bedside Schwartz) εξαιρέθηκαν από αυτές τις κλινικές δοκιμές. Επιπρόσθετα, τα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις είναι πολύ περιορισμένα (ένας ασθενής στο σκέλος του Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor). To ποσοστό κλινικής ίασης στο TOC (MITT) ήταν 80,0% (56/70) για το Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor συγκριτικά με 100,0% (21/21) για την μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης στο TOC (mMITT) ήταν 84,5% (60/71) για το Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor συγκριτικά με 87,5% (21/24) για τη μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία πυελονεφρίτιδα και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η Cmax και η AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης αυξάνονται περίπου σε αναλογία με τη δόση εντός του εύρους εφάπαξ δόσης της κεφτολοζάνης των 250 mg έως 3 g και του εύρους εφάπαξ δόσης της ταζομπακτάμης των 500 mg έως 1,5 g. Δεν παρατηρείται αξιόλογη συσσώρευση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης μετά από πολλαπλές IV εγχύσεις διάρκειας 1 ώρας του 1 g / 0,5 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ή 2 g / 1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για έως και 10 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (t½) της κεφτολοζάνης ή της ταζομπακτάμης είναι ανεξάρτητος από τη δόση.

Κατανομή

Η δέσμευση της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 16% έως 21% και 30%, αντίστοιχα). Ο μέσος (συντελεστής διακύμανσης ΣΔ%) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες άνδρες (n = 51) μετά από εφάπαξ ΙVδόση του 1 g / 0,5 g ήταν 13,5 l (21%) και 18,2 l (25%), για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη, αντίστοιχα, παρόμοιος με τον εξωκυττάριο όγκο υγρών.

Μετά από 1 ώρα ενδοφλέβιας έγχυσης 2 g/1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ή προσαρμοσμένη με βάση τη νεφρική λειτουργία κάθε 8 ώρες σε ενήλικες ασθενείς σε αναπνευστήρα με επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη πνευμονία (N = 22), οι συγκεντρώσεις της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης στο επιθηλιακό υγρό του πνεύμονα ήταν μεγαλύτερες από 8 mcg/ml και 1 mcg/ml, αντίστοιχα, πάνω από 100% του χρονικού διαστήματος δοσολογίας. Οι μέσες τιμές ποσοστών AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης στο πλάσμα στο επιθήλιο του πνεύμονα ήταν περίπου 50% και 62%, αντίστοιχα και είναι παρόμοιες με εκείνες σε υγιή ενήλικα άτομα (περίπου 61% και 63%, αντίστοιχα) που λάμβαναν 1 g/0,5 g κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη.

Βιομετασχηματισμός

Η κεφτολοζάνη αποβάλλεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία και έτσι δεν φαίνεται να μεταβολίζεται σε αξιόλογο βαθμό. Ο δακτύλιος β-λακτάμης της ταζομπακτάμης υδρολύεται για να σχηματιστεί ο φαρμακολογικά ανενεργός, μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης.

Αποβολή

Η κεφτολοζάνη, η ταζομπακτάμη και ο μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης αποβάλλονται από τους νεφρούς. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ ΙVδόσης του 1 g / 0,5 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες άνδρες, περισσότερο από το 95% της κεφτολοζάνης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Περισσότερο από το 80% της ταζομπακτάμης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση με την υπόλοιπη ποσότητα να απεκκρίνεται ως μεταβολίτης Μ1 της ταζομπακτάμης. Μετά από εφάπαξ δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, η νεφρική κάθαρση της κεφτολοζάνης (3,41 - 6,69 l/h) ήταν παρόμοια με την κάθαρση στο πλάσμα (4,10 - 6,73 l/h) και παρόμοια με τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης για το αδέσμευτο κλάσμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κεφτολοζάνη αποβάλλεται από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης.

Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης σε υγιείς ενήλικες είναι περίπου 3 ώρες και 1 ώρα, αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η Cmax και η AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Τα επίπεδα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης στο πλάσμα δεν αυξάνονται αισθητά μετά από πολλαπλές IV εγχύσεις έως και 2,0 g / 1,0 g που χορηγούνται κάθε 8 ώρες για έως και 10 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (t½) της κεφτολοζάνης είναι ανεξάρτητος από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και ο μεταβολίτης M1 της ταζομπακτάμης αποβάλλονται μέσω των νεφρών. Η γεωμετρική μέση AUC κανονικοποιημένη ως προς τη δόση της κεφτολοζάνης αυξήθηκε έως και 1,26 φορές, 2,5 φορές και 5 φορές σε ενήλικες με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αντίστοιχη γεωμετρική μέση AUC κανονικοποιημένη ως προς τη δόση της ταζομπακτάμης αυξήθηκε περίπου έως και 1,3 φορές, 2 και 4 φορές. Για να διατηρηθούν παρόμοιες συστηματικές εκθέσεις με εκείνες της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, περίπου τα δύο τρίτα της χορηγούμενης δόσης κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της οξείας πυελονεφρίτιδας) είναι μια εφάπαξ δόση εφόδου των 500 mg / 250 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης των 100 mg / 50 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για το υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, είναι μια εφάπαξ δόση εφόδου των 1,5 g / 0,75 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης των 300 mg / 150 mg κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης που χορηγείται κάθε 8 ώρες για το υπόλοιπο της περιόδου θεραπείας. Με αιμοκάθαρση, η δόση θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την ολοκλήρωση της αιμοκάθαρσης (βλ. Δοσολογία).

Επαυξημένη νεφρική κάθαρση Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας 2 g/1 g κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε βαρέως πάσχοντες ενήλικεςμε CrCL μεγαλύτερη ή ίση με 180 ml/min (N = 10), οι μέσες τιμές του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης ήταν 2,6 ώρες και 1,5 ώρες, αντίστοιχα. Οι ελεύθερες συγκεντρώσεις της κεφτολοζάνης στο πλάσμα ήταν μεγαλύτερες από 8 mcg/mL πάνω από 70% μιας περιόδου 8 ωρών. Οι ελεύθερες συγκεντρώσεις ταζομπακτάμης ήταν μεγαλύτερες από 1 mcg/ml πάνω από 60% μιας περιόδου 8 ωρών. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε ενήλικες με ενδονοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, με επαυξημένη νεφρική κάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό, η συστηματική κάθαρση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης δεν αναμένεται να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση σε σχέση με την ηλικία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης με βάση μόνο την ηλικία.

Παιδιατρικοί ασθενείς Για συστάσεις περί δόσης του Ceftolozane And Beta-Lactamase Inhibitor σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας, ανατρέξτε στον Πίνακα 2 στην (βλ. Δοσολογία).

Η φαρμακοκινητική της κεφτολοζάνης και ταζομπακτάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας κάτω των 18 ετών) εκτιμήθηκαν σε μία Φάσης 1 μελέτη (επί αποδεδειγμένης ή επί υποψίας gram-αρνητικής λοίμωξης) και σε δύο Φάσης 2 μελέτες (σε επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και σε επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας). Τα δεδομένα από αυτές τις τρείς μελέτες ενώθηκαν και διεξάχθηκε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση ώστε να εκτιμηθούν η παιδιατρική AUC και η Cmax σε σταθερή κατάσταση και επίσης να γίνουν προσομοιώσεις ώστε να αξιολογηθεί η PK/PD πιθανότητα επίτευξης στόχου (PTA).

Η μεμονωμένη AUC και Cmax σε σταθερή κατάσταση για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ήταν γενικά παρόμοιες με των ενήλικων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την χρήση της κεφτολοζάνης και της ταζομπακτάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς βασίστηκαν σε προσομοιώσεις που διεξάχθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα, και αναμένονται μη κλινικά σχετικές διαφορές στην AUC και την Cmax σε σταθερή κατάσταση μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών κάτω των 2 ετών και των μεγαλύτερων παιδιών και των ενηλίκων.

Υπήρχαν ανεπαρκή κλινικά φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 με επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις ή επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού ώστε να συστηθεί ένα δοσολογικό σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς με eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2.

Φύλο Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC για την κεφτολοζάνη και την ταζομπακτάμη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο.

Εθνικότητα Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης σε Καυκάσιους σε σύγκριση με άλλες εθνικότητες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση τη φυλή.