DAVARINO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

DAVARINO 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία DAVARINO 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία DAVARINO 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία DAVARINO 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

DAVARINO 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg δαρουναβίρης (ως προπυλενογλυκολικός εστέρας).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 14,24 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10,42 mg προπυλενογλυκόλης (E1520).

DAVARINO 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg δαρουναβίρης (ως προπυλενογλυκολικός εστέρας).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 28,47 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20,84 mg προπυλενογλυκόλης (E1520).

DAVARINO 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 300 mg δαρουναβίρης (ως προπυλενογλυκολικός εστέρας).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1,44 mg λάκας αλουμινίου Sunset Yellow FCF (E110).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 56,96 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 41,66 mg προπυλενογλυκόλης (E1520).

DAVARINO 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 600 mg δαρουναβίρης (ως προπυλενογλυκολικός εστέρας).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2,88 mg λάκας αλουμινίου Sunset Yellow FCF (E110).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 113,90 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 83,33 mg προπυλενογλυκόλης (E1520).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

DAVARINO 75 mg Δισκίο λευκού χρώματος, σχήματος κάψουλας, που αναφέρει “75” στη μία πλευρά με διαστάσεις:

Μήκος: 9,4 ± 0,2 mm, Πλάτος: 4,5 ± 0,2 mm και Πάχος: 3,4 ± 0,3 mm.

DAVARINO 150 mg Δισκίο λευκού χρώματος, σχήματος οβάλ, που αναφέρει “150” στη μία πλευρά με διαστάσεις: Μήκος:

13,8 ± 0,2 mm, Πλάτος: 7,0 ± 0,2 mm και Πάχος: 3,6 ± 0,3 mm.

DAVARINO 300 mg Δισκίο πορτοκαλί χρώματος, σχήματος οβάλ, που αναφέρει “300” στη μία πλευρά με διαστάσεις:

Μήκος: 16,1 ± 0,2 mm, Πλάτος: 8,1 ± 0,2 mm και Πάχος: 5,2 ± 0,3 mm.

DAVARINO 600 mg Δισκίο πορτοκαλί χρώματος, σχήματος οβάλ, που αναφέρει “600” στη μία πλευρά με διαστάσεις:

Μήκος: 20,2 ± 0,2 mm, Πλάτος: 10,2 ± 0,2 mm και Πάχος: 6,8 ± 0,4 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το DAVARINO συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) (βλ. παράγραφο 4.2).

Τα δισκία DAVARINO 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg μπορούν να χρησιμοποιηθούν ώστε να παρέχουν κατάλληλα δοσολογικά σχήματα (βλ. παράγραφο 4.2):

• Για τη θεραπεία λοίμωξης από τον ιό HIV-1 σε ενήλικες ασθενείς που έχουν εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία.

• Για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-1 σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 3 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg.

Κατά την επιλογή της έναρξης της θεραπείας με DAVARINO, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά το ιστορικό θεραπείας του κάθε ασθενούς και οι τύποι των μεταλλάξεων που σχετίζονται με διαφορετικούς παράγοντες. Η χρήση του DAVARINO πρέπει να καθοδηγείται από γονοτυπικό ή φαινοτυπικό έλεγχο (όταν είναι δυνατό) και από το ιατρικό ιστορικό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV. Μετά την έναρξη της θεραπείας με DAVARINO, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην αλλάζουν τη δόση, τη δοσολογική μορφή ή να διακόπτουν τη θεραπεία χωρίς να το συζητήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους.

Δοσολογία To DAVARINO πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, η οποία χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Για αυτό το λόγο, πρέπει να συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πριν αρχίσει η θεραπεία με DAVARINO.

Πόσιμο εναιώρημα δαρουναβίρης και δισκία άλλων περιεκτικοτήτων μπορεί να είναι διαθέσιμα προκειμένου να δομηθεί το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα όταν υπάρχει πιθανότητα υπερευαισθησίας σε συγκεκριμένες χρωστικές ουσίες, ή δυσκολίας στην κατάποση των δισκίων δαρουναβίρης.

Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg δύο φορές την ημέρα λαμβανόμενη μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα και φαγητό. Τα δισκία δαρουναβίρης 75 mg, 150 mg, 300 mg ή 600 mg μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συντεθεί το δοσολογικό σχήμα των 600 mg δύο φορές την ημέρα.

Ενήλικες ασθενείς που πρώτη φορά λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν Για τις συνιστώμενες δόσεις σε ασθενείς που που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία DAVARINO 400

mg και 800 mg.

Παιδιατρικοί ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg)

Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.

α πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/mL Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg)

Το DAVARINO συνιστάται συνήθως να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα μαζί με ριτοναβίρη και φαγητό.

Το δοσολογικό σχήμα του DAVARINO λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα μαζί με ριτοναβίρη και φαγητό μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αλλά χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/mL στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L.

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Η συνιστώμενη δόση της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες (600/100 mg δύο φορές την ημέρα ή 800/100 mg μία φορά την ημέρα).

α πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/mL Για παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία συνιστάται ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV. Ωστόσο, όταν δεν είναι εφικτός ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV, το δοσολογικό σχήμα δαρουναβίρη/ριτοναβίρη μία φορά την ημέρα συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει αναστολέα πρωτεάσης του HIV στο παρελθόν και το δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα συνιστάται σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης του HIV.

Μπορεί να είναι κατάλληλη η χρήση μόνο των δισκίων 75 mg και 150 mg για την επίτευξη της συνιστώμενης δόσης του DAVARINO όταν υπάρχει πιθανότητα υπερευαισθησίας σε συγκεκριμένους χρωματικούς παράγοντες.

Συμβουλές σε περίπτωση παράλειψης δόσεων

Σε περίπτωση που μία δόση του DAVARINO και/ή της ριτοναβίρης δεν ληφθεί μέσα σε 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφούμενη δόση του DAVARINO και της ριτοναβίρης με φαγητό το συντομότερο δυνατόν.

Εάν αυτό διαπιστωθεί αργότερα από 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το συνηθισμένο δοσολογικό πρόγραμμα.

Η οδηγία αυτή βασίζεται στην ημιπερίοδο ζωής 15 ωρών της δαρουναβίρης παρουσία της ριτοναβίρης και στο συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των δόσεων που είναι περίπου 12 ώρες.

Σε περίπτωση που ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, θα πρέπει να ληφθεί μία άλλη δόση του DAVARINO με ριτοναβίρη μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση DAVARINO με ριτοναβίρη έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη χρονική στιγμή.

Ειδικοί πληθυσμοί Σε αυτό τον πληθυσμό είναι διαθέσιμες περιορισμένες πληροφορίες και, για το λόγο αυτό, το DAVARINO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, το DAVARINO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση της έκθεσης σε δαρουναβίρη και μια επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας. Έτσι, το DAVARINO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ) (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με σωματικό βάρος μικρότερο των 15 kg καθώς η δόση για τον συγκεκριμένο πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1). Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών για λόγους ασφαλείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης παρουσιάζεται στους παραπάνω πίνακες.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για δαρουναβίρη/ριτοναβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό. Το DAVARINO/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.6 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν το DAVARINO με χαμηλή δόση ριτοναβίρης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση ενός γεύματος. Το είδος του φαγητού δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh κατηγορία Γ) ηπατική δυσλειτουργία.

Συνδυασμός ισχυρών επαγωγέων του CYP3A όπως η ριφαμπικίνη με το DAVARINO με συγχορηγούμενη μικρή δόση ριτοναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με το προϊόν συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με δραστικές ουσίες των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και των οποίων οι υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαμβάνουν π.χ.

- αλφουζοσίνη

- αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, ιβαμπραδίνη, κινιδίνη, ρανολαζίνη

- αστεμιζόλη, τερφεναδίνη

- κολχικίνη όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5)

- παράγωγα εργοταμίνης (π.χ. διϋδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)

- ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη

- σιζαπρίδη

- δαποξετίνη

- δομπεριδόνη

- ναλοξεγκόλη

- λουρασιδόνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, σερτινδόλη (βλ. παράγραφο 4.5)

- τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (για προφύλαξη αναφορικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλ. παράγραφο 4.5)

- σιλντεναφίλη - όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αβαναφίλη

- σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και λομιταπίδη (βλ. παράγραφο 4.5)

- τικαγρελόρη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται τακτική αξιολόγηση της ιολογικής ανταπόκρισης. Σε συνθήκες έλλειψης ή απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης, πρέπει να γίνεται έλεγχος για ανάπτυξη ανθεκτικότητας.

Το DAVARINO πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, η οποία χρησιμοποιείται ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 5.2). Για αυτό το λόγο, πρέπει να συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης πριν αρχίσει η θεραπεία με το DAVARINO.

Η αύξηση της δόσης της ριτοναβίρης από τη συνιστώμενη στην παράγραφο 4.2 δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης. Δεν συνιστάται η τροποποίηση της δόσης της ριτοναβίρης..

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική για κορεσμό της δέσμευσης. Για το λόγο αυτό, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία – χορήγηση μία φορά την ημέρα Η χρήση δαρουναβίρης σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά την

ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να πραγματοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/mL ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). Συνδυασμοί με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBRs) εκτός από ≥ 2 NRTIs δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με άλλους υποτύπους HIV-1 εκτός από B (βλ.

παράγραφο 5.1).

Η δαρουναβίρη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ή σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.3).

Κύηση Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις έγκυες γυναίκες με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Επειδή υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της δαρουναβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα της μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και των συνοδών νόσων ή άλλων θεραπειών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (N=3.063), αναφέρθηκαν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στο 0,4% των ασθενών, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονταν από πυρετό και/ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και Σύνδρομο Stevens-Johnson έχουν αναφερθεί σπάνια (< 0,1%) και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Η δαρουναβίρη πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν ενδείξεις ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από πυρετό, γενικευμένη κακουχία, κόπωση, μυαλγίες ή αρθραλγίες, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και/ή ηωσινοφιλία.

Το εξάνθημα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία που λάμβαναν σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η δαρουναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Το DAVARINO πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη.

Ηπατοτοξικότητα Ηπατίτιδα προκαλούμενη από φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα) έχει αναφερθεί με την δαρουναβίρη. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (N=3.063), αναφέρθηκε ηπατίτιδα σε ποσοστό 0,5% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας Β ή C, έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στις σχετικές πληροφορίες για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των AST/ALT σε ασθενείς με υποκείμενη χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ή σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία αυξημένες τρανσαμινάσες, ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μερικών μηνών της θεραπείας με Εάν υπάρχουν ενδείξεις νεοεμφανισθείσας ή επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων και/ή συμπτωμάτων όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, ηπατική ευαισθησία, ηπατομεγαλία) σε ασθενείς που λαμβάνουν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, πρέπει να εξεταστεί άμεσα η αναστολή ή η διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές και για το λόγο αυτό, το DAVARINO αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Εξαιτίας μιας αύξησης των συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης στο πλάσμα, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης για δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Για το λόγο αυτό, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αιμοφιλικοί ασθενείς Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρωσης σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμοφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οστεονέκρωση Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση έρπη απλού και έρπη ζωστήρα.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά την επανενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Έχουν διεξαχθεί διάφορες μελέτες αλληλεπιδράσεων με δόσεις δαρουναβίρης μικρότερες από τις συνιστώμενες. Οι επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί για το λόγο αυτό να είναι υποεκτιμημένες και συνιστάται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Για πλήρη πληροφόρηση ως προς τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα βλέπε παράγραφο 4.5.

Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με ενισχυμένη δαρουναβίρη μία φορά την ημέρα μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη C δαρουναβίρης. Εάν υπάρχει πρόθεση να χρησιμοποιηθεί εφαβιρένζη σε min συνδυασμό με δαρουναβίρη, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα DAVARINO/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με κολχικίνη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp, βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Τα DAVARINO 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg δισκία περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Τα DAVARINO 300 mg, 600 mg δισκία περιέχουν λάκα αλουμινίου Sunset Yellow FCF (E110) η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Τα DAVARINO 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg δισκία περιέχουν προπυλενογλυκόλη (E1520).

Τα DAVARINO 75 mg δισκία περιέχουν 10,42 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) σε κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

Τα DAVARINO 150 mg δισκία περιέχουν 20,84 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) σε κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

Τα DAVARINO 300 mg δισκία περιέχουν 41,66 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) σε κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

Τα DAVARINO 600 mg δισκία περιέχουν 83,33 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) σε κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να επηρεαστούν από δαρουναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη είναι αναστολείς των CYP3A, CYP2D6 και P-gp. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A και/ή το CYP2D6 ή μεταφέρονται από την P-gp μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση ή την παράταση της θεραπευτικής τους δράσης και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους.

Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν ενεργό(ύς)

μεταβολίτη(ες) που σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις αυτού(ών) του(ων) ενεργού(ών) μεταβολίτη(ων) στο πλάσμα που πιθανώς να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής τους δράσης (βλ. τον Πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω).

Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συνδέεται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης) (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συνολική φαρμακοκινητική ενισχυτική δράση από τη ριτοναβίρη ήταν μία περίπου 14πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα. Για το λόγο αυτό, η δαρουναβίρη πρέπει να δίνεται μόνο σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Μία κλινική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε ένα κοκτέιλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 έδειξε μια αύξηση στην δραστικότητα των CYP2C9 και CYP2C19 και αναστολή της δραστικότητας του CYP2D6, παρουσία της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, που μπορεί να οφείλονται στην παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης.

Η συγχορήγηση της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 (όπως η φλεκαϊνίδη, η προπαφενόνη, η μετοπρολόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη) και το CYP2C19 (όπως η μεθαδόνη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική τους δράση.

Παρόλο που η δράση του CYP2C8 έχει μελετηθεί μόνο in vitro, η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8 (όπως η πακλιταξέλη, η ροσιγκλιταζόνη, η ρεπαγκλινίδη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, το οποίο μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική τους δράση.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τους μεταφορείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, OATP1B1 και OATP1B3, και η συγχορήγηση με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, στατίνες και βοσεντάνη, βλέπε «Πίνακα αλληλεπιδράσεων» παρακάτω).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν την ενεργότητα του CYP3A αναμένεται να αυξήσουν την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ριφαμπικίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο, λοπιναβίρη). Συγχορήγηση της δαρουναβίρης και

ριτοναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να μειώσει την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ινδιναβίρη, αζολικά αντιμυκητησιακά όπως κλοτριμαζόλη). Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και των αντιρετροϊκών και μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα . Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο 90% του διαστήματος εμπιστοσύνης του γεωμετρικού μέσου όρου το οποίο βρίσκεται εντός (↔), κάτω (↓) ή άνω (↑) του εύρους 80-125% (η μη προσδιοριζόμενη αναγράφεται ως “ND” [not determined]).

Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων (που εμφανίζονται με # στον πίνακα παρακάτω) έχουν διεξαχθεί σε χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις της δαρουναβίρης ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 “Δοσολογία”). Έτσι, οι δράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να είναι υποεκτιμημένες και μπορεί να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας.

Ο παρακάτω κατάλογος παραδειγμάτων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων δεν είναι πλήρης και ως εκ τούτου θα πρέπει να συμβουλευτείτε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με το DAVARINO για πληροφορίες σχετικά με την οδό του μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και συγκεκριμένα μέτρα που πρέπει να ληφθούν όσον αφορά στη συγχορήγηση.

ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Φεσοτεροδίνη Δεν έχει μελετηθεί. Χρήση με προσοχή.

Σολιφενασίνη Παρακολουθήστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες της φεσοτεροδίνης ή σολιφενασίνης, μπορεί να είναι απαραίτητη μείωση της δόσης φεσοτεροδίνης ή της σολιφενασίνης.

#Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις δαρουναβίρης ή με ένα διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία).

† Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της χρήσης της δαρουναβίρης με 100 mg ριτοναβίρης και οποιουδήποτε άλλου HIV PI (π.χ. (φως)αμπρεναβίρη, και τιπραναβίρη) δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με HIV. Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές, γενικά δεν συνιστάται η διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης.

‡ Διεξάχθηκε μελέτη με φουμαρική τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 300 mg μία φορά την ημέρα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Ως γενικός κανόνας, όταν λαμβάνεται η απόφαση να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη θεραπεία λοίμωξης από τον ιό HIV σε έγκυες γυναίκες και κατά συνέπεια για να μειωθεί ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογνό, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για την έκβαση της κύησης με δαρουναβίρη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το DAVARINO συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η δαρουναβίρη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η δαρουναβίρη εκκρίνεται στο γάλα και σε υψηλά επίπεδα (1.000 mg/kg/ημέρα) οδήγησε σε τοξικότητα στους απογόνους.

Εξαιτίας της πιθανότητας μετάδοσης του HIV και της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, οι μητέρες πρέπει να λάβουν οδηγίες να μην θηλάσουν κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες, εάν λαμβάνουν δαρουναβίρη.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για τη δράση της δαρουναβίρης στη γονιμότητα.

Δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα σε αρουραίους με θεραπεία δαρουναβίρης (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ζάλη σε μερικούς ασθενείς

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αγωγές που περιείχαν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν εκτιμάται η ικανότητα του ασθενούς για οδήγηση και χειρισμό μηχανών (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=2.613 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία οι οποίοι άρχισαν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα), 51,3% των ατόμων εμφάνισαν μία τουλάχιστον ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συνολική μέση διάρκεια θεραπείας για τους ασθενείς ήταν 95,3 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και ως αυθόρμητες αναφορές είναι διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, κεφαλαλγία και έμετος. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, θρομβοπενία, οστεονέκρωση, διάρροια, ηπατίτιδα και πυρεξία.

Στην ανάλυση των 96 εβδομάδων, το προφίλ ασφαλείας της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία ήταν παρόμοιο με το προφίλ που διαπιστώθηκε με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, εκτός από τη ναυτία που παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία. Αυτό χαρακτηριζόταν από ναυτία ήπιας έντασης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ευρήματα ασφαλείας στην ανάλυση των 192 εβδομάδων σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία, στους οποίους η μέση διάρκεια θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα ήταν 162,5 εβδομάδες.

Συγκεντρωτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

§ ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (Αναθεώρηση 2, Σεπτέμβριος 2009), η συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά προσδιορίστηκε με τη χρήση του «Κανόνα των 3».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξάνθημα Σε κλινικές μελέτες, το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο έως μέτριο, συχνά εμφανιζόταν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας και αποκαθίστατο με τη συνέχιση της χορήγησης. Σε περιπτώσεις σοβαρής δερματικής αντίδρασης βλέπε την προειδοποίηση στην παράγραφο 4.4.

Κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, εξάνθημα, ασχέτως υπαιτιότητας, παρατηρήθηκε πιο συχνά με σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με εκείνα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Το εξάνθημα που θεωρήθηκε από τον ερευνητή ότι ήταν φαρμακοεξαρτώμενο παρουσιάστηκε σε παρόμοια ποσοστά. Τα ποσοστά του εξανθήματος (όλων των αιτιολογιών) που προσαρμόστηκαν στην έκθεση ήταν 10,9, 4,2 και 3,8 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα, και για το φαρμακοεξαρτώμενο εξάνθημα ήταν 2,4, 1,1 και 2,3 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα. Τα εξανθήματα που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μυοσκελετικές διαταραχές Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs).

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμορραγία σε αιμοφιλικούς ασθενείς Υπάρχουν αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στην 48 εβδομάδων ανάλυση των δεδομένων ασφαλείας από τρεις δοκιμές Φάσης ΙΙ. Αξιολογήθηκαν οι ακόλουθοι πληθυσμοί ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1):

• 80 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας από 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg που έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες.

• 21 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg (16 συμμετέχοντες από 15 kg έως < 20 kg) που έλαβαν πόσιμο εναιώρημα δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες.

• 12 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας από 12 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg οι οποίοι

έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνολικά, το προφίλ ασφαλείας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C Ανάμεσα σε 1.968 ασθενείς που είχαν προηγούμενη εμπειρία με θεραπεία και ελάμβαναν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα, 236 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί μεμονωμένες δόσεις έως και 3.200 mg δαρουναβίρης ως πόσιμο διάλυμα μόνη της και έως και 1.600 mg δαρουναβίρης σε μορφή δισκίων σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές χωρίς δυσμενείς συμπτωματικές επιδράσεις.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με δαρουναβίρη. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με δαρουναβίρη αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Επειδή η δαρουναβίρη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι ωφέλιμη στη σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE10.

Μηχανισμός δράσης Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (K 4,5 x 10-12 M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag- D Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού.

Αντιιική δράση in vitro Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικών απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές

Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/mL). Η δαρουναβίρη εμφανίζει αντιιική δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC να κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM.

Αυτές οι τιμές EC είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 μM έως > 100 μM.

Ανθεκτικότητα Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV-1 ήταν παρατεταμένη (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί ήταν ανίκανοι να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Επιλεγμένοι ιοί σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23-50 φορές) παρουσίασαν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης.

Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών από ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη TITAN και συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών POWER 1, 2 και 3 και των μελετών DUET 1 και 2) έδειξαν ότι η ιολογική ανταπόκριση στη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μειώθηκε όταν 3 ή περισσότερες Μεταλλάξεις Σχετιζόμενες με Ανθεκτικότητα (RAMs) της δαρουναβίρης (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V)

ήταν παρούσες κατά την έναρξη ή όταν αυτές αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η αυξανόμενη πολλαπλάσια μεταβολή της αρχικής τιμής της δαρουναβίρης στην EC (Fold Change, FC) σχετίστηκε με μειούμενη ιολογική ανταπόκριση. Αναγνωρίστηκαν μια κατώτερη και ανώτερη κλινική διακοπή των 10 και 40. Τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC ≤ 10 κατά την έναρξη είναι ευαίσθητα, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 10 έως 40 έχουν μειωμένη ευαισθησία, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 40 είναι ανθεκτικά (βλ. Κλινικά αποτελέσματα).

Οι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που έπαιρναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέσω υποτροπής, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη στην έναρξη, παρέμειναν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη μετά τη θεραπεία, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων.

Οι χαμηλότεροι ρυθμοί εμφάνισης ανθεκτικού ιού HIV παρατηρούνται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά δαρουναβίρη σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων HIV-1 πρωτεάσης και την απώλεια της ευαισθησίας στους αναστολείς της πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στα τελικά σημεία των μελετών ARTEMIS, ODIN και TITAN.

α Αλγόριθμος TLOVR χωρίς ιολογική αποτυχία βασισμένος σε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL, εκτός από την μελέτη TITAN (HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/mL)

β Κατάλογοι IAS-USA Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα Η τιμή FC της δαρουναβίρης ήταν μικρότερη του 10 για το 90% των 3.309 κλινικά απομονωθέντων στελεχών που ήταν ανθεκτικά στην αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή την τιπραναβίρη, καταδεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν ανθεκτικότητα στους περισσότερους PIs παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη.

Στις ιολογικές αποτυχίες της μελέτης ARTEMIS δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη ανθεκτικότητα με άλλους αναστολείς της πρωτεάσης (PIs).

Κλινικά αποτελέσματα Ενήλικες ασθενείς Για τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία DAVARINO 400 mg και 800 mg.

Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 600 mg δύο φορές την ημέρα συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της δαρουναβίρης συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία βασίζονται στην ανάλυση των 96 εβδομάδων της μελέτης Φάσης ΙΙΙ TITAN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη, στην ανάλυση των 48 εβδομάδων της μελέτης Φάσης ΙΙΙ ODIN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν είχαν DRV-RAMs και στις αναλύσεις των δεδομένων των 96 εβδομάδων από τις μελέτες Φάσης ΙΙb POWER 1 και 2 σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και υψηλό επίπεδο ανθεκτικότητας σε PI.

Η TITAN είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙΙ που συγκρίνει την δαρουναβίρη σε συγχορήγηση με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που έχουν προσβληθεί από HIV-1 και δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη. Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε Βέλτιστη Αγωγή Υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBR) που αποτελείτο από τουλάχιστον 2 αντιρετροϊκά (NRTIs με ή χωρίς

NNRTIs).

Ο παρακάτω πίνακας εμφανίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ανάλυση των 48 εβδομάδων στη μελέτη TITAN.

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση γ NC=F Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία των 48 εβδομάδων με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα < 400 και < 50 αντίγραφα/mL, αποδείχτηκε (σύμφωνα με το προκαθορισμένο όριο 12% της μη κατωτερότητας) τόσο για τον πληθυσμό ITT όσο και για τον πληθυσμό OP. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από τα δεδομένα των αναλύσεων των 96 εβδομάδων θεραπείας στη μελέτη TITAN, με το 60,4% των ασθενών της ομάδας δαρουναβίρης/ριτοναβίρης να έχουν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το 55,2% της ομάδας της λοπιναβίρης/ριτοναβίρης [διαφορά: 5,2%, 95% CI (-2,8, 13,1)].

Η ODIN είναι μία ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, η οποία συγκρίνει την δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με την δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 οι οποίοι έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για τους γονότυπους που εμφανίζουν ανθεκτικότητα στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/mL στον έλεγχο πριν την ένταξη στη μελέτη. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στις 48 εβδομάδες θεραπείας (βλ. παρακάτω πίνακα). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (OBR) με ≥ 2 NRTIs.

ODIN Αποτελέσματα Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη Θεραπευτική 800/100 mg μία φορά 600/100 mg δύο φορές διαφορά την ημέρα + OBR την ημέρα + OBR (95% CI της N=294 N=296 διαφοράς)

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση γ Κλάδοι A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, και CRF06_CPX δ Διαφορά των μέσων ε Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL, με θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (σύμφωνα με το προκαθορισμένο όριο 12% της μη κατωτερότητας) σε σύγκριση με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα για τους πληθυσμούς ITT και OP.

Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με ανθεκτικότητα στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/mL ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B.

Οι POWER 1 και POWER 2 είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές οι οποίες σύγκριναν την δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με μία ομάδα ελέγχου που λάμβανε ένα σχήμα με PI που είχε επιλέξει ο ερευνητής σε ασθενείς μολυσμένους με τον ιό HIV-1 οι οποίοι είχαν προηγούμενα αποτύχει σε περισσότερα από 1 σχήματα που περιείχαν PI. Και στις δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκε μία OBR αποτελούμενη από τουλάχιστον 2 NRTIs με ή χωρίς ενφουβιρτίδη (ENF).

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων και των 96 εβδομάδων από τα συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών POWER 1 και POWER 2.

Συγκεντρωτικά δεδομένα της POWER 1 και POWER 2 Εβδομάδα 48 Εβδομάδα 96

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward γ 95% διαστήματα εμπιστοσύνης Η ανάλυση των δεδομένων των 96 εβδομάδων θεραπείας στις δοκιμές POWER απέδειξαν παρατεταμένη αντιρετροϊκή αποτελεσματικότητα και ανοσολογικό πλεονέκτημα.

Από τους 59 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν με πλήρη ιική καταστολή (< 50 αντίγραφα/mL) κατά την εβδομάδα 48, 47 ασθενείς (80% αυτών που ανταποκρίθηκαν κατά την εβδομάδα 48) εξακολούθησαν να παρουσιάζουν ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 96.

Αρχικός γονότυπος ή φαινότυπος και ιολογική έκβαση Ο αρχικός γονότυπος και η FC της δαρουναβίρης (αλλαγή στην ευαισθησία σχετιζόμενη με το πρότυπο) αποδείχθηκε ότι είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της ιολογικής έκβασης.

Ποσοστό (%) των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 24) στη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) ανάλογα με το γονότυπο κατά την έναρξηα, την FC της δαρουναβίρης κατά την έναρξη και με χρήση ενφουβιρτίδης (ENF): Ως ανάλυση θεραπευμένων των μελετών POWER και DUET.

ξανά ENFδ α Αριθμός μεταλλάξεων από τη λίστα των μεταλλάξεων που σχετίζονται με μειωμένη ανταπόκριση στη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V ή L89V)

β Πολλαπλάσια μεταβολή στην EC (fold change)

γ “Ασθενείς που δεν λαμβάνουν/που έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που δεν είχαν λάβει ENF ή που έλαβαν ENF αλλά όχι για πρώτη φορά δ “Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που έλαβαν ENF για πρώτη φορά Παιδιατρικοί ασθενείς Για τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας 12 έως 17 ετών ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία DAVARINO 400 mg και 800 mg.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 6 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg Η DELPHI είναι μια ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙ στην οποία αξιολογούνται οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σε 80 παιδιατρικούς ασθενείς, με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg.

Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.2 για συστάσεις δόσεων με βάση το σωματικό βάρος).

Η ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως μια μείωση του HIV-1 RNA ιικού φορτίου στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log έναντι της έναρξης της θεραπείας.

Στη μελέτη, στους ασθενείς που υπήρχε ο κίνδυνος να διακόψουν τη θεραπεία λόγω δυσανεξίας στο πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης (π.χ. αποστροφή γεύσης) τους επετράπει να στραφούν στο σκεύασμα καψακίου. Από τους 44 ασθενείς που ελάμβαναν πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης, οι 27 άλλαξαν στο σκεύασμα καψακίου των 100 mg και υπερέβησαν τη δόση ριτοναβίρης που βασιζόταν στο βάρος χωρίς μεταβολές στην παρατηρούμενη ασφάλεια.

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία θεωρούνται αποτυχία καταλογισμού: οι ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα αποδόθηκαν με αλλαγή ίση με 0 Σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR για τη μη-ιολογική αποτυχία, 24 (30,0%) ασθενείς παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, από τους οποίους οι 17 (21,3%) ασθενείς υποτροπίασαν και οι 7 (8,8%) ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 3 έως < 6 ετών Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε 21 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙ, την ARIEL. Οι ασθενείς έλαβαν ένα δοσολογικό σχήμα βασιζόμενο στο σωματικό βάρος δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς που ζύγιζαν 10 kg έως < 15 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 25/3 mg/kg δύο φορές την ημέρα και οι ασθενείς που ζύγιζαν 15 kg έως < 20 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 375/50 mg δύο φορές την ημέρα. Την εβδομάδα 48, η ιολογική ανταπόκριση, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο στο πλάσμα < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/mL, αξιολογήθηκε σε 16 παιδιατρικούς ασθενείς 15 kg έως < 20 kg και 5

παιδιατρικούς ασθενείς 10 kg έως < 15 kg που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.2 για συστάσεις δόσεων με βάση το σωματικό βάρος).

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β NC=F Περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας διατίθενται για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 15 kg και δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία.

Η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα ή 800/100 mg μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με αγωγή υποβάθρου αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή 36 εγκύων γυναικών (18 σε κάθε σκέλος) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε σε όλη την περίοδο της μελέτης και στα δύο σκέλη. Καμία μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί δεν εμφανίστηκε στα βρέφη που γεννήθηκαν από τα 31 άτομα που έμειναν σε αντιρετροϊκή θεραπεία μέχρι τη γέννηση. Δεν υπήρξαν νέα κλινικά σημαντικά ευρήματα για την ασφάλεια συγκριτικά με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης σε ενήλικες οι οποίοι έχουν μολυνθεί από HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV-1 συγκριτικά με τους υγιείς. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1 σε σύγκριση με τους υγιείς μπορεί να εξηγηθεί από τις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις α -όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η ριτοναβίρη αναστέλλει το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα.

Απορρόφηση Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα, παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, επιτυγχάνεται εντός 2,5-4,0 ωρών.

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης μόνο δαρουναβίρης 600 mg ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε σε περίπου 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Η συνολική φαρμακοκινητική ενισχυτική δράση από τη ριτοναβίρη ήταν μία σχεδόν 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).

Όταν χορηγήθηκε χωρίς φαγητό, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι 30% μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με φαγητό. Ως εκ τούτου, τα δισκία DAVARINO πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ριτοναβίρη και φαγητό. Το είδος του φαγητού δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη.

Κατανομή Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μόνη της, ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα.

Βιομετασχηματισμός In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) καταδεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος CYP και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV.

Αποβολή Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης ανευρίσκεται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα.

Αμετάβλητη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη.

Η ενδοφλέβια κάθαρση δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη μόνη της και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης ήταν 32,8 L/h και 5,9 L/h, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρίαστη θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg, έδειξαν ότι οι χορηγούμενες δόσεις δαρουναβίρης/ριτοναβίρης που βασίζονταν στο βάρος είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη συγκρίσιμη με αυτήν των ενηλίκων που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 14 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg έως < 20 kg, έδειξαν ότι οι δόσεις που βασίζονταν στο βάρος είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν, ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, έδειξαν ότι η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα οδηγεί σε έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα. Ως εκ τούτου, η ίδια δόση μία φορά την ημέρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους με εμπειρία στη θεραπεία ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι

οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/mL στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 10 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 14 kg έως < 20 kg, έδειξαν ότι οι δόσεις που βασίζονταν στο βάρος είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα (βλ.

παράγραφο 4.2). Επιπρόσθετα, το φαρμακοκινητικό μοντέλο και η προσομοίωση της έκθεσης σε δαρουναβίρη στους παιδιατρικούς ασθενείς του εύρους των ηλικιών 3 έως < 18 ετών επιβεβαίωσαν την έκθεση σε δαρουναβίρη όπως παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες και επέτρεψε την ταυτοποίηση των υπολογιζόμενων με βάση το βάρος δοσολογικών σχημάτων δαρουναβίρης/ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και είτε δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν είτε έχουν εμπειρία στη θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/mL στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4 + ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV (n=12, ηλικία ≥ 65 ετών)

(βλ. παράγραφο 4.4). Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.

Φύλο Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) στις γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV σε σύγκριση με τους άντρες. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σχετιζόμενη.

Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητη.

Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30-60 mL/min, n=20) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαρουναβίρης σε άτομα με ήπια (Child-Pugh κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β, n=8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών εθελοντών. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου 55% (Child-Pugh κατηγορία A) και 100% (Child-Pugh κατηγορία Β)

υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη και κατά συνέπεια, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει ακόμα μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Η έκθεση στη συνολική δαρουναβίρη και ριτοναβίρη μετά την πρόσληψη δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά χαμηλότερη κάτα τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Ωστόσο, για τη μη δεσμευμένη (δηλαδή την ενεργή) δαρουναβίρη, οι

φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν λιγότερο μειωμένες κάτα τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, εξαιτίας μιας αύξησης στο μη δεσμευμένο κλάσμα της δαρουναβίρης κάτα τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

α n=11 για AUC 12h

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές μεταξύ των ατόμων C , AUC και C της max 12h min συνολικής δαρουναβίρης ήταν 28%, 26% και 26% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές C , AUC και C της max 12h min συνολικής δαρουναβίρης ήταν 18%, 16% χαμηλότερες και 2% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές C , AUC και C μεταξύ των ατόμων της max 24h min συνολικής δαρουναβίρης ήταν 33%, 31% και 30% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές C , AUC και C της max 24h min συνολικής δαρουναβίρης ήταν 29%, 32% και 50% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογικές μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί με εκθέσεις έως και τα επίπεδα κλινικής έκθεσης με δαρουναβίρη χορηγούμενη μόνη της σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους και σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε αρουραίους και σκύλους.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους, υπήρξαν μόνο περιορισμένες επιδράσεις της θεραπείας με δαρουναβίρη. Στα τρωκτικά, τα όργανα- στόχοι που ταυτοποιήθηκαν ήταν το αιμοποιητικό σύστημα, το σύστημα πήξης του αίματος, το ήπαρ και ο θυρεοειδής αδένας. Παρατηρήθηκε μία ποικίλη, αλλά περιορισμένη μείωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα μαζί με αυξήσεις του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης.

Αλλαγές παρατηρήθηκαν στο ήπαρ (υπερτροφία ηπατοκυττάρων, σχηματισμός κενοτοπίων, αυξημένα ηπατικά ένζυμα) και το θυρεοειδή αδένα (θηλακιώδης υπερτροφία). Στον αρουραίο, ο συνδυασμός δαρουναβίρης με ριτοναβίρη οδήγησε σε μικρή αύξηση στην επίδραση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων, στο ήπαρ και το θυρεοειδή αδένα και σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ίνωσης των νησιδίων του παγκρέατος (μόνο σε αρσενικούς αρουραίους) σε σύγκριση με τη θεραπεία δαρουναβίρης χορηγούμενης μόνη της. Στους σκύλους, δεν ταυτοποιήθηκαν σημαντικά τοξικολογικά ευρήματα ή όργανα στόχοι έως και σε εκθέσεις ισοδύναμες με την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση.

Σε μία μελέτη η οποία διεξήχθη σε αρουραίους, ο αριθμός των ωχρινικών σωματίων και οι εμφυτεύσεις μειώθηκαν παρουσία μητρικής τοξικότητας. Διαφορετικά, δεν υπήρξαν επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα με χορήγηση δαρουναβίρης έως και 1.000 mg/kg/ημέρα και επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα (AUC - 0,5 φορές) από αυτά των ανθρώπων στην κλινικά συνιστώμενη δόση.

Μέχρι τα ίδια δοσολογικά επίπεδα, δεν εμφανίστηκε τερατογένεση με τη δαρουναβίρη σε αρουραίους και κουνέλια όταν ήταν σε θεραπεία μόνο με δαρουναβίρη ούτε σε ποντίκια όταν ήταν σε θεραπεία με συγχορήγηση με ριτοναβίρη. Τα επίπεδα έκθεσης ήταν χαμηλότερα από αυτά της συνιστώμενης κλινικής δόσης στους ανθρώπους. Στην εκτίμηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η δαρουναβίρη με ή χωρίς ριτοναβίρη, προκάλεσε μια παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους πριν από τον απογαλακτισμό και υπήρξε μια μικρή καθυστέρηση στο άνοιγμα των οφθαλμών και ωτών. Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη προκάλεσε μείωση του αριθμού των νεογνών που παρουσίαζαν αντανακλαστική ανταπόκριση κατά την ημέρα 15 της γαλουχίας και μειωμένη επιβίωση του νεογνού κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να ήταν δευτερεύουσες της έκθεσης του νεογνού στη δραστική ουσία μέσω του μητρικού γάλακτος και/ή της τοξικότητας στη μητέρα. Δεν επηρεάστηκαν οι λειτουργίες μετά τον απογαλακτισμό με τη χορήγηση δαρουναβίρης μόνης της ή σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Σε νεαρούς αρουραίους που ελάμβαναν δαρουναβίρη μέχρι τις ημέρες 23-26, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα, με σπασμούς σε ορισμένα ζώα. Η έκθεση στο πλάσμα, το ήπαρ και τον εγκέφαλο ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με ενήλικες αρουραίους μετά από συγκρίσιμες δόσεις σε mg/kg μεταξύ των ημερών 5 και 11 της ζωής τους. Μετά την ημέρα 23 της ζωής τους, η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενήλικων αρουραίων. Η αυξημένη έκθεση ήταν πιθανή τουλάχιστον εν μέρει εξαιτίας της ανωριμότητας των ενζύμων που μεταβολίζουν το φαρμακευτικό προϊόν σε νεαρά ζώα.

Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα που να σχετίζεται με τη θεραπεία σε νεαρούς αρουραίους που τους δόθηκε δόση 1.000 mg/kg δαρουναβίρης (εφάπαξ δόση) την ημέρα 26 της ζωής τους ή που τους δόθηκαν 500 mg/kg (επαναλαμβανόμενη δόση) από την ημέρα 23 έως 50 της ζωής τους, και οι εκθέσεις και το τοξικολογικό προφίλ ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες αρουραίους.

Λόγω αβεβαιότητας σχετικά με το ρυθμό ανάπτυξης του ανθρώπινου αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των ηπατικών ενζύμων, η δαρουναβίρη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών.

H δαρουναβίρη αξιολογήθηκε για ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση με από στόματος χορήγηση μέσω καθετήρα σε ποντίκια και αρουραίους για έως και 104 εβδομάδες. Ημερήσιες δόσεις των 150, 450 και 1.000 mg/kg χορηγήθηκαν σε ποντίκια και δόσεις των 50, 150 και 500 mg/kg χορηγήθηκαν σε αρουραίους. Σε αρσενικά και θηλυκά και των δύο ειδών παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων. Σημειώθηκαν αδενώματα θυλακοειδών κυττάρων θυρεοειδούς σε αρσενικούς αρουραίους. Η χορήγηση δαρουναβίρης σε ποντίκια ή αρουραίους δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης οποιουδήποτε άλλου καλοήθους ή κακοήθους νεοπλάσματος. Οι ηπατοκυτταρικοί και θυρεοειδικοί όγκοι που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά θεωρείται ότι έχουν περιορισμένη συσχέτιση με τον άνθρωπο. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση δαρουναβίρης σε αρουραίους προκάλεσε επαγωγή ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων και αύξησε την απομάκρυνση της θυρεοειδικής ορμόνης, που προδιαθέτουν τους αρουραίους, αλλά όχι τους ανθρώπους, για νεοπλάσματα θυρεοειδούς. Στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, οι συστηματικές εκθέσεις (βάσει της AUC) στη δαρουναβίρη ήταν, αναλογικά με εκείνες που παρατηρούνται στους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις πολλαπλάσιες, ανάμεσα σε 0,4 έως 0,7 φορές (ποντίκια) και

σε 0,7 έως 1 φορά (αρουραίοι).

Ύστερα από 2 χρόνια χορήγησης δαρουναβίρης με εκθέσεις ίδιες ή χαμηλότερες εκείνων του ανθρώπου, παρατηρήθηκαν ηπατικές μεταβολές σε ποντίκια (νέφρωση) και αρουραίους (χρόνια εξελισσόμενη νεφροπάθεια).

Η δαρουναβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή γονοτοξική σε μία πληθώρα δοκιμασιών in vitro και in vivo, που περιελάμβαναν ανάστροφη μετάλλαξη βακτηριδίων (AMES), χρωμοσωμική εκτροπή σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε ποντίκια.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Εσωτερική Φάση Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη Κ30 Κροσποβιδόνη Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Εξωτερική Φάση Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου DAVARINO 75 mg, 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Επικάλυψη (λευκή) που αποτελείται από:

Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης DAVARINO 300 mg, 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Επικάλυψη (πορτοκαλί-1) που αποτελείται από:

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τάλκης Λάκα αλουμινίου Sunset Yellow FCF (E110)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί που περιέχει μία λευκή, αδιαφανή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) και δίσκο επισφράγισης και φύλλο οδηγιών χρήσης.

Μεγέθη συσκευασίας:

DAVARINO 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μία φιάλη των 480 δισκίων.

DAVARINO 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μία φιάλη των 240 δισκίων.

DAVARINO 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μία φιάλη των 120 δισκίων.

DAVARINO 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μία ή τρεις φιάλες των 60 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ Δερβενακίων 6 153 51, Παλλήνη Αττικής Τηλ.: 210 6604300 Fax: 210 6666749 Email: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DAVARINO 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 73521/16/11-5-2018 DAVARINO 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 73520/16/11-05-2018 DAVARINO 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 73519/16/11-5-2018 DAVARINO 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 73517/16/11-5-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

11-05-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ