DARUNAVIR
Δαρουναβίρη
**Ο Darunavir**, χορηγούμενος σε συνδυασμό με ritonavir, και με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες, ενδείκνυται για τη θεραπεία λοίμωξης HIV σε ενήλικες ασθενείς με αντιρετροϊκή θεραπεία εμπειρίας, όπως αυτοί με στελέχη HIV-1 ανθεκτικά σε περισσότερους από έναν αναστολείς …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η νταρουναβίρη είναι αναστολέας της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), ο οποίος εμποδίζει την αναπαραγωγή του ιού HIV. Όταν χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη σε συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία, η νταρουναβίρη μειώνει σημαντικά το ιικό φορτίο και αυξάνει τα επίπεδα των CD4 κυττάρων, μειώνοντας τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα της λοίμωξης από HIV.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η πρωτεάση του ιού HIV-1 είναι απαραίτητη για την επεξεργασία των ιογενών πρωτεϊνών προδρόμων και την ωρίμανση του ιού εν όψει μόλυνσης, και αποτελεί επομένως στόχο για την αντιρετροϊκή θεραπεία του HIV. Οι αναστολείς πρωτεάσης χρησιμοποιούνται ως μέρος της υψηλά ενεργού αντιρετροϊκής θεραπείας (HAART) σε ασθενείς με διάγνωση λοίμωξης από HIV. Έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει αποτελεσματικά τον ιό, οδηγώντας σε σημαντικά μειωμένα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η νταρουναβίρη, ένας αναστολέας της πρωτεάσης του HIV, εμποδίζει την αναπαραγωγή του HIV μέσω σύνδεσης με το ένζυμο, σταματώντας τον διμερισμό και την καταλυτική δράση της πρωτεάσης του HIV-1. Συγκεκριμένα, αναστέλλει τη διάσπαση των γονιδίων Gag-Pol του HIV που κωδικοποιούνται στα μολυσμένα κύτταρα, σταματώντας τον σχηματισμό ώριμων ιογενών σωματιδίων, τα οποία διασπείρουν τη μόλυνση. Η στενή επαφή που αναπτύσσει η νταρουναβίρη με τις κύριες αλυσίδες των αμινοξέων του ενεργού κέντρου (Asp-29 και Asp-30) στην πρωτεάση πιθανώς συμβάλλει στην ισχύ και την αποτελεσματικότητά της έναντι ανθεκτικών παραλλαγών του HIV-1. Η νταρουναβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε διαφορετικές θέσεις του ενζύμου: την κοιλότητα του ενεργού κέντρου και την επιφάνεια ενός από τα εύκαμπτα πτερύγια του διμερούς της πρωτεάσης. Η νταρουναβίρη μπορεί να προσαρμοστεί στις αλλαγές στο σχήμα ενός ενζύμου πρωτεάσης λόγω της μοριακής της ευελιξίας.
Η νταρουναβίρη ως αναστολέας πρωτεάσης αναστέλλει τη διάσπαση των πολυπρωτεϊνών gag-pol του HIV που κωδικοποιούνται στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι τον σχηματισμό ώριμων και μολυσματικών νέων ιών. Επιλέχθηκε για την ισχύ της έναντι του ιού HIV-1 άγριου τύπου και στελεχών HIV ανθεκτικών στους εγκεκριμένους αναστολείς πρωτεάσης.
Η νταρουναβίρη είναι αναστολέας της πρωτεάσης του HIV-1. Αναστέλλει επιλεκτικά τη διάσπαση των πολυπρωτεϊνών Gag-Pol του HIV που κωδικοποιούνται στα μολυσμένα κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι τον σχηματισμό ώριμων ιογενών σωματιδίων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης 600 mg νταρουναβίρης μόνο της και με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα ήταν 37% και 82%, αντίστοιχα. Η έκθεση στη νταρουναβίρη σε ενισχυμένους ασθενείς βρέθηκε να είναι 11 φορές υψηλότερη από ό,τι σε μη ενισχυμένους ασθενείς. Ο χρόνος Tmax επιτυγχάνεται περίπου 2,4 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος. Όταν η νταρουναβίρη λαμβάνεται με τροφή, η Cmax και η AUC της νταρουναβίρης που χορηγείται με ριτοναβίρη αυξάνονται κατά 30% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.
Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg 14C-νταρουναβίρης, χορηγούμενης με 100 mg ριτοναβίρης, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης ραδιοσημασμένης νταρουναβίρης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου αντιστοιχούσε στο 8,0% της δόσης νταρουναβίρης σε εθελοντές που δεν έλαβαν ενίσχυση. Στη χορήγηση ενισχυμένης νταρουναβίρης, η αμετάβλητη νταρουναβίρη αποτελούσε το 48,8% της απεκκρινόμενης δόσης σε ενισχυμένα άτομα λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της νταρουναβίρης από τη ριτοναβίρη. Το αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα αντιστοιχούσε στο 1,2% της χορηγηθείσας δόσης σε εθελοντές που δεν έλαβαν ενίσχυση, και 7,7% σε ενισχυμένους εθελοντές.
Ο όγκος κατανομής της νταρουναβίρης σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη ήταν 206,5 L (με εύρος 161,0–264,9) σε υγιείς νεαρούς ενήλικες εθελοντές. Μια άλλη φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε όγκο κατανομής 220 L.
Η νταρουναβίρη έχει χαμηλή νεφρική κάθαρση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της νταρουναβίρης που χορηγήθηκε μόνη της και με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, ήταν 32,8 L/h και 5,9 L/h, αντίστοιχα.
Η νταρουναβίρη συνδέεται περίπου στο 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η νταρουναβίρη συνδέεται κυρίως με την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AAG) του πλάσματος.
Η νταρουναβίρη, χορηγούμενη σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα, απορροφήθηκε μετά από χορήγηση από του στόματος με Tmax περίπου 2,5-4 ώρες. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης 600 mg νταρουναβίρης μόνο της και μετά από χορήγηση σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα ήταν 37% και 82%, αντίστοιχα.
Η νταρουναβίρη κατανέμεται στο γάλα σε αρουραίους· δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο κατανέμεται στο ανθρώπινο γάλα.
Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg (14C)νταρουναβίρης, χορηγούμενης σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης (14C)νταρουναβίρης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη νταρουναβίρη αντιστοιχούσε περίπου στο 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής της νταρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της νταρουναβίρης, χορηγηθείσας μόνης της και σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, ήταν 32,8 L/hr και 5,9 L/hr, αντίστοιχα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη νταρουναβίρη (8 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η νταρουναβίρη συνδέεται περίπου στο 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η νταρουναβίρη συνδέεται κυρίως με την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AAG) του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η νταρουναβίρη οξειδώνεται και μεταβολίζεται εκτενώς από ηπατικά κυτοχρωμικά ένζυμα, κυρίως CYP3A. Η νταρουναβίρη μεταβολίζεται εκτενώς σε άτομα που δεν λαμβάνουν ενίσχυση, κυρίως μέσω υδρόλυσης καρβαμιδίου, αλυσίδας υδροξυλίωσης ισοβουτυλίου και αρωματικής υδροξυλίωσης ανιλίνης, καθώς και υδροξυλίωσης βενζυλίου και γλυκουρονιδίωσης.
Πειράματα in vitro με μικροσώματα ήπατος ανθρώπου (HLMs) υποδεικνύουν ότι η νταρουναβίρη υφίσταται κυρίως οξειδωτικό μεταβολισμό. Η νταρουναβίρη μεταβολίζεται εκτενώς από ένζυμα CYP, κυρίως από το CYP3A. Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg 14C-νταρουναβίρης, σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης, η πλειονότητα της ραδιενέργειας στο πλάσμα οφειλόταν στη νταρουναβίρη. Τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της νταρουναβίρης έχουν αναγνωριστεί σε ανθρώπους· όλοι έδειξαν δραστηριότητα τουλάχιστον 90% χαμηλότερη από τη δραστηριότητα της νταρουναβίρης έναντι του ιού HIV άγριου τύπου.
Η απορρόφηση, ο μεταβολισμός και η απέκκριση της νταρουναβίρης, ενός αναστολέα της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, μελετήθηκαν σε οκτώ υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg ((14C))νταρουναβίρης που χορηγήθηκε μόνη της (μη ενισχυμένοι εθελοντές) ή με ριτοναβίρη (100 mg b.i.d. 2 ημέρες πριν και 7 ημέρες μετά τη χορήγηση νταρουναβίρης (ενισχυμένοι εθελοντές))… Η νταρουναβίρη μεταβολίστηκε εκτενώς σε μη ενισχυμένους εθελοντές, κυρίως μέσω υδρόλυσης καρβαμιδίου, αλυσίδας υδροξυλίωσης ισοβουτυλίου και αρωματικής υδροξυλίωσης ανιλίνης και σε μικρότερο βαθμό μέσω υδροξυλίωσης βενζυλίου και γλυκουρονιδίωσης. Η συνολική απέκκριση αμετάβλητης νταρουναβίρης αντιστοιχούσε στο 8,0% της δόσης σε μη ενισχυμένους εθελοντές. Η ενίσχυση με ριτοναβίρη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αναστολή της υδρόλυσης καρβαμιδίου, της αλυσίδας υδροξυλίωσης ισοβουτυλίου και της αρωματικής υδροξυλίωσης ανιλίνης, αλλά δεν είχε επίδραση στην αρωματική υδροξυλίωση στην βενζυλική θέση, ενώ η απέκκριση γλυκουρονιδωτών μεταβολιτών αυξήθηκε σημαντικά, αλλά εξακολουθούσε να αντιπροσωπεύει μια δευτερεύουσα οδό. Η συνολική απέκκριση αμετάβλητης νταρουναβίρης αντιστοιχούσε στο 48,8% της χορηγηθείσας δόσης σε ενισχυμένους εθελοντές ως αποτέλεσμα της αναστολής του μεταβολισμού της νταρουναβίρης από τη ριτοναβίρη. Η αμετάβλητη νταρουναβίρη στα ούρα αντιστοιχούσε στο 1,2% της χορηγηθείσας δόσης σε μη ενισχυμένους εθελοντές και 7,7% σε ενισχυμένους εθελοντές, υποδεικνύοντας χαμηλή νεφρική κάθαρση.
Η νταρουναβίρη μεταβολίζεται μέσω μηχανισμών βιομετατροπής Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Ένας μεγάλος αριθμός μεταβολιτών ανιχνεύθηκε in vitro χρησιμοποιώντας ηπατοκύτταρα και μικροσωμιακά παρασκευάσματα ζώων και ανθρώπων. Η μεταβολική οδός ήταν ποιοτικά παρόμοια σε αρουραίους, σκύλους και ανθρώπους. Η πιο συχνή οδός ήταν η βιομετατροπή Φάσης Ι, συμπεριλαμβανομένης της υδρόλυσης καρβαμιδίου, της αλυσίδας υδροξυλίωσης στο ισοβουτυλική ομάδα και της αρωματικής υδροξυλίωσης στην ανιλινική ομάδα. Οι σκύλοι ήταν οι πιο αντιπροσωπευτικοί του ανθρώπου με επικρατούσα την υδρόλυση καρβαμιδίου και στα δύο είδη. Η νταρουναβίρη μεταβολίστηκε κυρίως από το CYP3A. Σε ποντίκια και αρουραίους, η θεραπεία με νταρουναβίρη επάγει το ηπατικό μικροσωμιακό CYP3A4. Η δραστηριότητα UDP-GT επάχθηκε επιπρόσθετα σε αρουραίους. Σε σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν φαινόμενα επαγωγής. Η νταρουναβίρη παρουσιάζεται ως μεμονωμένο εναντιομερές, αλλά δεν συμβαίνει χιραλική αντιστροφή in vivo.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής της νταρουναβίρης είναι περίπου 15 ώρες όταν συνδυάζεται με ριτοναβίρη.
Μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg (14C)νταρουναβίρης, σε συνδυασμό με 100 mg ριτοναβίρης… Ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής της νταρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.
Η φαρμακοκινητική της νταρουναβίρης αξιολογήθηκε in vitro και σε διάφορα είδη (ποντίκια, αρουραίοι, σκύλοι και κουνέλια), τα οποία χρησιμοποιήθηκαν επίσης στις μη κλινικές μελέτες φαρμακολογίας και τοξικολογίας… Μετά από χορήγηση από του στόματος, … ο χρόνος ημιζωής αποβολής ήταν … ταχύς με χρόνους ημιζωής γενικά μικρότερους από 5 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς της HIV PROTEASE, ένα ένζυμο απαραίτητο για την παραγωγή πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη συναρμολόγηση του ιού.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
YO603Y8113
DARUNAVIR
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς HIV Protease
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αναστολέας Protease
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Η νταρουναβίρη είναι Αναστολέας Protease. Ο μηχανισμός δράσης της νταρουναβίρης είναι ως Αναστολέας HIV Protease, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6.
DARUNAVIR
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]· Αναστολέας Protease [EPC]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]· Αναστολείς HIV Protease [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς της HIV PROTEASE, ένα ένζυμο απαραίτητο για την παραγωγή πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη συναρμολόγηση του ιού.